缩合哒嗪系化合物的制作方法

专利名称：缩合哒嗪系化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的缩合哒嗪系化合物。更详细地是涉及作为医药有用的新的缩合哒嗪系化合物。
近年来对具有环GMP磷酸二酯酶(以下称为c GMP-PDE)阻碍作用的化合物组的研究正在发展，目前正在研究将其应用于高血压症、心绞痛、心肌梗塞等循环系统功能不全的预防及治疗。可以用于循环系统功能不全的化合物组例如有在特开昭50-29 582号中记载的喹唑啉化合物、WO 88/09790号中的4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮及特开昭48-86 894号中的1H-2，3，4，5-四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮及1，2，3，4，5，6-六氢吡啶并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮、WO 93/071 24中的含氮杂环化合物、EP 579496号中的4-氨基喹唑啉衍生物等。
但这些化合物组中已经上市的还几乎没有，还存在溶解性、体内药效动力学及毒性等作为医药品使用时必须解决的问题。
鉴于以上状况，本发明人等研究开发了具有优良的c GMP-PDE阻碍作用的、水溶性高、在体内的吸收性良好、毒性低的化合物。
结果发现了以下通式(I)所示的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐能够达到所期望的目的，完成了本发明。 {环C为可以带有杂原子的5-6员环，n为0或1-4的整数，R1为卤原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的低级烷氧基、可以带有取代基的环烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基或可以带有取代基的杂芳烷基，R2及R3也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)表示的基团、以式-O-R9(式中R9表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团、以式-S-R10(式中R10表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)所示的基团、以式 (式中R11表示氢原子、低级烷基、氨基，m为0或1-2的整数)所示的基团、可以被保护的羧基。但当n为2-4时，各R1分别独立地为选自上述取代基中的一个。
A为氢原子、卤原子、以式-NR4R5(式中R4、R5相同或不同表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基、或R4及R5也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)所示的基团、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基。
X为以式-NR6-(式中R6表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团或以式-N＝表示的基团。
Y为以式-CO-所示的基团或以式-CB＝〔式中B表示氢原子、卤原子、式-NR7R8(式中R7及R8相同或不同表示氢原子、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基，或R7及R8也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)所示的基团、式-O-R12(式中R12表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团、式-S-R13(式中R13表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基)表示的基团、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基〕表示的基团， 表示双键或单键。
但环c为苯环的情况下n不能为0}上述通式(I)所示的定义中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及E13中所说的可以带有取代基的低级烷基是指碳原子数1-6的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、正己基等。此处的取代基是指羟基、硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基等酰基、甲氧基、乙氧基等低级烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子、也可以被保护的羧基等。这些取代基可以在低级烷基的1个或2个以上的碳原子上结合1个或2个以上。
在R1的定义中所说的可以带有取代基的低级烷氧基中的低级烷氧基是指由上述低级烷基诱导得到的基团。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。此处的取代基是指羟基、硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基等酰基、甲氧基、乙氧基等低级烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子、可以被保护的羧基等。这些取代基可以在低级烷基的1个或2个以上的碳原子上结合1个或2个以上。
在R1的定义中所说的可以带有取代基的环烷基中，环烷基是指碳原子数3-8的环烷基。此处的取代基是指羟基、硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基等酰基、甲氧基、乙氧基等低级烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子、可以被保护的羧基等。这些取代基可以在环烷基的1个或2个以上的碳原子上结合1个或2个以上。
在R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R12及R13中的酰基是指由脂肪族、芳香族或杂环衍生的酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等低级烷基酰基(alkanoyl)、苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基等芳酰基、呋喃甲酰基、烟酰基、异菸酰基等杂芳酰基等。总之包含由各种羧酸衍生的基团。其中优选甲酰基、乙酰基或苯甲酰基等。
在A、B的定义中的可以带有取代基的芳基是指苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等由苯环衍生的基团。此处的取代基是指羟基、硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基等酰基、甲氧基、乙氧基等低级烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子、可以被保护的羧基等。
A及B的定义中的可以带有取代基的杂芳烷基是指含有1个或2个以上氮原子、硫原子、氧原子等的单环或杂环，如吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、pyradazyl、噻嗯基、吡喃基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基、苯并噻嗯基、呋喃基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基等。此处的取代基是指羟基、硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基等酰基、甲氧基、乙氧基等低级烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子、可以被保护的羧基等。
“R7及R8也可与结合的氮原子一起形成环”是指R7及R8与结合的氮原子一起例如可以形成哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基等。此处的取代基是指羟基、可以被取代的氨基、烷胺基、硝基、硝基烷基、低级烷氧基、低级烷氧烷基、羟烷基、可以被保护的羧基、可以被保护的羧烷基等。此处最优选的取代基为羟基、羟甲基、羟乙基、羧甲基、羧乙基等。
在R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13及Y的定义中的可以带有取代基的芳烷基中的芳烷基是指苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等由苯环衍生的基团。此处的烷基是指由上述低级烷基衍生的基团。此处的取代基是指羟基、硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基等酰基、甲氧基、乙氧基等低级烷氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子、可以被保护的羧基等。
在R1、R12、R13及R14中的卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明中的药理学上允许的盐例如可以是盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等无机酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等有机酸盐。
与本发明有关的化合物组中也有形成水和物的化合物，这些化合物当然也属于本发明的范围内。
在本发明所属的化合物组中优选的化合物为以下述通式(II)表示的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐。 {式中R1表示氢原子、卤原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的低级烷氧基、可以带有取代基的环烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3相同或不同表示氢原子，可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基或可以带有取代基的杂芳烷基，或R2与R3也可与结合的氮原子一起形成环。该环也可以带有取代基。)所示的基团，式-O-R9(式中R9表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团、以式-S-R10(式中R10表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)所示的基团、以式
(式中R11表示氢原子、低级烷基、氨基，m为0或1-2的整数)所示的基团、可以被保护的羧基。但当n为-4时，各R1分别独立地为选自上述取代基中的一个。
A为氢原子、卤原子、以式-NR4R5(式中R4、R5表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基、或R4及R5也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)所示的基团、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基。
X为以式-NR6-(式中R6表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团或以式-N＝表示的基团。
Y为以式-CO-所示的基团或以式-CB＝〔式中B表示氢原子、卤原子、式-NR7R8(式中R7及R8表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基，或R7及R8也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)所示的基团、式-O-R12(式中R12表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团、式-S-R13(式中R13表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基。)表示的基团、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基〕表示的基团。 表示双键或单键。
但环c为苯环的情况下n不能为0}其中更优选的物质是以下述通式(III)表示的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐。 〔式中，R1a为卤原子，可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的低级烷氧基、可以带有取代基的环烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基或可以带有取代基的杂芳烷基，或R2及R3也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)表示的基团。
R1为卤原子，可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的低级烷氧基、可以带有取代基的环烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基或可以带有取代基的杂芳烷基，R2及R3也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)表示的基团、以式-O-R9(式中R9表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团、以式-S-R10(式中R10表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)所示的基团、以式 (式中R11表示氢原子、低级烷基、氨基，m为0或1-2的整数)所示的基团、可以被保护的羧基。但当n为-4时，各R1分别独立地为选自上述取代基中的一个。
A为氢原子、卤原子、以式-NR4R5(式中R4、R5表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基、或R4及R5也可与结合的氯原子一起形成环，该环也可以带有取代基)所示的基团、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基。
B表示氢原子、卤原子、式-NR7R8(式中R7及R8表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基，或R7及R8也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)所示的基团、式-O-R12(式中R12表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团、式-S-R13(式中R13表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基。)表示的基团、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基。〕其中特别优选的化合物为以下述通式(V)表示的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐。 (式中，R1a为卤原子，可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的低级烷氧基、可以带有取代基的环烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基或可以带有取代基的杂芳烷基，R2及R3也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)表示的基团。
B表示氢原子、卤原子、式-NR7R8(R7及R8表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基，或R7及R8也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)所示的基团、式-O-R12(式中R12表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基、表示的基团、式-S-R13(式中R13表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基可以带有取代基的杂芳烷基。)表示的基团、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基。
R12、R13及R14表示相同或不同的氢原子、卤原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的低级烷氧基。另外，在R12、R13及R14中相邻的碳原子上结合的2个取代基可以一起形成甲二氧基或乙二氧撑。)因此其中最优选的化合物为以下通式(V′)表示的化合物组。 (式中，R1a为卤原子、硝基或氰基，其中特别优选氰基。B优选为以式-NR7R8(R7及R8表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基，可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基。R7及R8也可与结合的氮原子一起形成环。该环也可以带有取代基。)表示的基团，更优选R7及R8与结合的氮原子一起形成环，更优选环上带有羟基、羧基、羟烷基、羧烷基等取代基。最优选取代基在4位上，该取代基最优选为羟基、羟烷基。
本发明的化合物组可以容易地通过已知的方法或已知方法的组合方法制得。以下所示为主要的制造方法，本发明的化合物组当然不只限于用以下方法制造。
制造方法1通式(I)所示的化合物组中，当A及B均为卤原子时可以由以下方法制得。
(式中A′及B′表示相同或不同的卤原子。R1及n与上述意义相同。)即，利用常法将1，4-酞嗪二酮衍生物进行卤化反应。反应可依常法进行，作为氯化试剂例如可以使用五氯化磷、氯氧化磷，或同时使用。可以在无溶剂条件下或使用所有与反应无关的溶剂。使用二异丙基乙胺等叔胺或N，N-二甲基甲酰胺可以得到更理想的结果。反应温度优选为从室温至约150℃。
制造方法2当环C为苯环、A及B表示相同或不同的氢原子、R1为氰基、n为1时，可由以下方法制得。 (式中A′及B′与上述意义相同)(工序1)利用常法将4-氨基邻苯二甲酰亚胺的氨基转变为氰基的反应。反应可利用常法进行，但优选利用桑德米耶(Sandmeyer)反应将氨基变换为氰基。即将4-氨基邻苯二甲酰亚胺利用常法生成重氮鎓盐后利用铜盐等亲核试剂进行取代基的变换。向氰基转变时可以使用市售的氰化铜，但如果在要使用时现调制使用氰化钾及氯化亚铜可以得到更理想的结果。
(工序2)使用由工序1得到的邻苯二甲酰亚胺衍生物得到1，4-酞嗪二酮的反应。该反应可按Castle的HETEROCYCLICCOMPOUNDS VOLUME 27中记载的方法进行。
(工序3)按照制造方法1得到由工序2得到的1，4-酞嗪二酮的工序。
制造方法3当环C为苯环、A及B为相同或不同的卤原子、R1为氰基、n为1时，可由以下方法制得。 (式中A′及B′与上述意义相同)
(工序1)即将偏苯三酰氯与氨反应，再进行脱水，合成4-氨基甲酰邻苯二甲酰亚胺的反应。无溶剂的条件下或将溶于溶剂的偏苯三酰氯在-150至室温温度下在氨水中反应。溶剂优选丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，可以使用所有对反应没有影响的有机溶剂。通过酸处理可以得到2，4-二氨基甲酰苯甲酸及2，5-二氨基甲酰苯甲酸的混合物。将得到的产物在无溶剂条件下或在溶剂中反应0.5-24小时，可以得到目的化合物。反应温度约为室温至200℃，可以使用所有对反应没有影响的溶剂，但优选N-甲基-2-pyrrolidinone。
(工序2)将由工序1得到的邻苯二甲酰亚胺衍生物按常法制得酞嗪二酮的工序。
反应可利用常法进行，例如有邻苯二甲酰衍生物与水合肼等反应的方法等。反应温度优选0℃至室温。
(工序3)是由工序2得到的6-氨基甲酰-2，3-二氢-1，4-酞嗪二酮利用脱水反应及氯化反应得到6-氰基-1，4-二氯酞嗪的反应。作为反应试剂可以单独或组合使用氯氧化磷、氯化亚硫酰、五氯化磷。反应温度约为室温至试剂的沸点。反应时间约为0.5～36小时。通过添加N，N-二甲基甲酰胺或异丙基乙胺等叔胺可以得到更理想的结果。
制造方法4当A为以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基或可以带有取代基的杂芳烷基，另外，R2及R3也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基。)表示的基团、B为卤原子时，可由以下方法制得。 (式中A′为卤原子。R1、R2、R3、X及Y与上述含义相同。)为利用常法的取代反应。反应溶剂优选使用异丙醇等醇类溶剂、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-pyrrolidinone等，可以使用所有与反应无关的有机溶剂。
反应温度优选室温至溶剂的回流温度。
如果添加碳酸钾、碳酸钠、碳酸钡等盐类或二异丙基乙胺、DBU等叔胺可以得到更理想的结果。特别是如果添加二异丙基乙胺或DBU等叔胺可以得到最理想的结果。
反应结束后利用常法进行后处理，进行重结晶、柱处理，可以得到与异构体分离精制的目的物。
制造方法5通式(I)表示的化合物可由以下方法制得。 (式中R1、A、B、A′、B′、X及n与上述意义相同。)将由制造方法4等得到的卤化酞嗪衍生物利用常法进行取代反应得到目的化合物的反应。反应溶剂优选N-甲基-α-pyrrolidinone等，但可以使用所有与反应无关的溶剂。化合物B-H相对于作为原料的卤化酞嗪衍生物使用过剩量。根据情况可通过添加二异丙基乙胺等有机碱、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等盐、或对甲苯磺酸等酸而得到理想的结果。若想得到更理想的结果可以不使用上述添加物，优选采用使用化合物B-H的盐酸盐进行反应的方法。
反应温度约为室温至溶剂的沸点，优选100℃以上。
制造方法6当Y为以式-CO-表示的基团时，可利用以下方法制得。 (式中R1、A、B′、X及n与上述含义相同。)即将卤化酞嗪衍生物利用常法进行水解得到目的化合物的方法。通过在酸性或碱性溶液中将卤化酞嗪衍生物加热可以得到目的化合物。根据情况可以在N-甲基-α-pyrrolidinone等有机溶剂中使用醋酸，在100℃至200℃下加热搅拌约0.5-12小时，可以得到理想的结果。
以下用药理实验说明本发明的效果。
药理实验例实验例1使用由猪肺得到的c GMP-PDE进行酶阻碍作用的测定1.实验方法按照Thompson等的方法测定由猪肺制备的c GMP-PDE的酶活性。在1mM EGTA的存在下，以1mM cGMP作为基质测定。将本发明化合物用DMSO溶解后加入到反应液中，观察到阻碍活性。反应溶液中的DMSO的最终浓度为5％以下。
cGMP-PDE的调制如下进行。
将猪肺切碎，加入5倍容量的缓冲液A(20mM Tris/HCl，2mMMg acetate，10mM 2-Mercaptoethanol，0.1mM EGTA，0.2mMPMSF PH7.4)，均浆，在1000×g条件下离心5分钟，在得到的上清液中加入硫酸铵，在20000xg条件下离心分离45分钟，得到硫酸铵饱和度为30-40％的馏分(fraction)。将得到的馏分用缓冲液A透析，之后用DEAE-Toyopearl 650S(Tosoh，Tokyo，Japan)柱处理。用缓冲液A将柱洗涤后，用缓冲液A的0.05-0.2M NaCl溶液梯度洗脱，得到cGMP-PDE馏分。
将得到的馏分用Blue-Sepharose Cl-6B(Pharmacia，Uppsala，Sweden)处理，用含有10mM cAMP及0.5M NaCl的缓冲液A洗涤后，用含有10mM cGMP及0.5M NaCl的缓冲液A洗脱。将得到的部分透析，浓缩后保存。
2.实验结果表1所示为按上述方法进行的本发明化合物组对cGMP-PEE的阻碍作用。
表1
实验例2对麻醉开胸术的静脉内给药引起的肺动脉压降低作用将体重10kg左右的雌雄杂犬用以N2O∶O2作为载气的安氟醚进行麻醉后施行手术。在左第四肋间开胸，在肺动脉内插入压力传感器(MPC-500，Miller)，测定肺动脉压(PAP)。使供给的氧压降低至通常的约40％，使平均PAP(mPAP)上升约10mmHg，进行实验。将本发明化合物按浓度为1mg/ml的量溶于聚乙二醇400(和光纯药工业)，根据需要用聚乙二醇400稀释，通过放置在大腿静脉内的聚乙烯导管向静脉内给药。
2.实验结果表1所示为按上述方法进行的使用本发明化合物引起的对肺动脉压的降低作用，用与1-〔氯-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基-喹唑啉-2-基〕哌啶-4-羧酸钠盐的相对比表示。
实施例3体外血小板凝集抑制作用1.实验方法从1周内未服用药物的健康正常男子志愿者(年龄30-40岁、体重60-75kg)的前腕静脉取血100ml。为防止凝固，加入十分之一血液容量的3.8％的柠檬酸钠溶液(チトラ-ル、山之内制药)。将该血液在室温22-25℃)、700rpm条件下离心10分钟，分离上清液作为血小板血浆(DRP)。相对于该PRP按最终浓度15v/v％添加血液抗凝固保存液(Terumo制)，在室温、3000rpm条件下离心10分钟，得到血小板pellet。使该血小板pellet浮游在0.1％EDTA/生理食盐水中，再次离心，使得到的血小板pellet悬浮在Ca2+-free Tyrode溶液中，浓度为40×107/ml。
血小板凝集的测定是根据Born等的比浊法用血小板凝集计(PAM-8C、メバニクス)进行的。将本发明化合物溶于DMSO中，最终浓度为50mM，用Ca2+-free Tyrode溶液依次稀释。使用Ca2+-free Tyrode溶液作为对照。
将25ml各种浓度的本发明化合物及洗涤过的血小板200ml培养(incubation)，然后加入血小板凝集引发剂25ml，观察凝集反应。使用3mg/ml的胶原(Hormon-Chemie)、0.3mM的U46619(Cayman Chemical)或0.04U/ml的凝血酶(Sigma)作为凝集引发剂。
抑制效果以相对于对照的凝集强度(凝集计的浊度图的面积)的抑制率表示。
2.实验结果表2所示为利用上述方法进行的本发明化合物的血小板凝集抑制作用，用50％的凝集抵制浓度(mM)表示。
表2
由上述药理实验结果可知本发明化合物组具有c GMP-PDE抑制作用、血小板凝集抑制作用及肺动脉压降低作用。因此本发明化合物可作为具有c GMP-PDE阻碍作用、血小板凝集抑制作用及肺动脉压降低作用的有效的疾病预防、治疗药。具体的疾病例如有心绞痛、心肌梗塞、慢性及急性心功能不全等缺血性心脏疾病、并发或不并发肺性心脏病(Pulmonary heart)的肺高血压症、血管壁外伤、动脉硬化、血管炎等引起的血栓症、动脉硬化症、由其他所有因素诱发的高血压症、末梢循环功能不全、脑梗塞等脑循环功能不全、脑机能不全、支气管哮喘、特异反应性皮肤炎或过敏性皮炎等过敏性疾病等。
本发明的化合物组与具有相似作用及构造的现有的化合物相比，因其易溶于水等溶剂，经口给药后在体内的吸收明显提高，这是本发明化合物组的特征之一。
另外，本发明化合物组因为毒性低且安全性好，所以作为医药品非常有效。
将本发明化合物组用作上述疾病的预防药或治疗药使用时，可以经口或非经口给药。给药量根据患者症状程度、年龄、性别、对药物的敏感性差异、给药方式、给药时间、给药间隔、药物制剂的性质、药物制剂的种类及有效成分的种类而不同，没有特别限定，但通常优选成人每天约给药0.1～1000mg，分为1次至数次给药。
将本发明化合物制成制剂时，使用通常的制剂用载体，按常法进行。
即，在调制经口服用固体制剂时，加入主药的赋形剂及根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、抗氧化剂等之后，按常法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
上述赋形剂例如可以使用乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等。
作为粘合剂例如可以使用聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精、果胶等，润滑剂例如可以使用硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。
着色剂可以使用医药中允许使用的物质，作为矫味剂可以使用椰子末、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、冰片、桂皮末等。抗氧化剂可以使用抗坏血酸、α-生育酚等医药中允许添加的物质。这些片剂及颗粒剂可以包上糖衣、明胶衣，当然也可以根据需要进行其他适当的包衣。
一方面，在调制注射剂时可根据需要在主药中添加PH调节剂、缓冲剂、悬浊化剂、助溶剂、稳定剂、等张化剂、抗氧化剂、保存剂等，调制成适用于静脉、皮下、肌肉内注射的注射剂。另外，此时也可根据需要制成冷冻干燥物。
上述悬浊化剂例如有甲基纤维素、聚山梨酸酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶末、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷山梨糖醇酐单月桂酸酯等。
作为助溶剂例如可以使用聚环氧乙烷硬化蓖麻油、聚山梨酸酯80、烟酰胺、聚环氧乙烷山梨糖醇酐单月桂酸酯等。
作为稳定剂例如有亚硫酸钠、偏亚硫酸钠、乙醚等，作为保存剂例如可以使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。下面通过实施例说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。另外，在列举本发明化合物的实施例之前，首先列举制造原料化合物的制造例。但本发明化合物的制造例并不受这些制造例的限定。
制造例14-氰基邻苯二甲酰亚胺 将40.0g4-氨基邻苯二甲酰亚胺在300ml水中悬浮，加入57ml浓盐酸后在冰浴下搅拌。将亚硝酸钠20.6g溶解在69ml水中，保持内温为5℃下滴加至该悬浮液中。
加入冷却至-20C的甲苯300ml后，在激烈的搅拌下，用碳酸氢钠调节PH为7，成为重氮鎓盐。
将105.7g氰化钾溶解在206ml水中，将氯化亚铜63.4g悬浮在250ml水中，冰浴下一边激烈搅拌一边滴加在氰化钾水溶液中。再在冰浴下搅拌一小时。在该悬浮液中加入500ml乙酸乙酯，将上述制备的重氮鎓盐分数次添加。冰浴下搅拌一小时。
用硅藻土过滤不溶物，将硅藻土用乙酸乙酯-四氢呋喃的混合溶液洗涤。将滤液分液后，将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到红褐色的标题化合物41g。
熔点 237.0-238.0℃MASS 173(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；8.00(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，8.36(1H，dd，J＝1.5，1.0Hz)，11.73(1H，s)制造例26-氰基-2，3-二氢-1，4-酞嗪二酮 将4-氰基邻苯二甲酰亚胺80g悬浮于1000ml乙醇中，加入肼一水合物25ml，在室温下搅拌5小时。
减压下将溶剂浓缩至一半，加入1000ml水。用稀盐酸调成酸性，将析出的结晶过滤，得到茶褐色粉末状标题化合物71g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；8.19(1H，br s)，8.27(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，8.48(1H，br s)，11.39(2H，brs)
制造例36-氰基-1，4-二氯酞嗪 将6-氰基-2，3-二氢-1，4-酞嗪二酮69g在400ml三氯氧化磷中悬浮，加入二异丙基乙胺，加热回流40分钟。
减压下蒸馏除去过剩的三氯氧化磷后，将残渣溶解在二氯甲烷中，注入到冰水中。用硅藻土过滤不溶物，将硅藻土用二氯甲烷洗涤。滤液用二氯甲烷萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将该溶液用硅胶过滤，在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体的标题化合物66g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；8.24(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.5，1.0Hz)，8.68(1H，dd，J＝1.5，1.0Hz)制造例44-氨基甲酰邻苯二甲酰亚胺
在冰浴下不断搅拌的29％的氨水溶液200ml中，滴加偏苯三酰氯21.1g(0.10摩尔)的丙酮(25ml)溶液，搅拌1小时。将反应液在减压下脱气后，冰浴下用浓盐酸调成酸性，将析出的结晶过滤，水洗后用暖风干燥，得到2，4-二氨基甲酰苯甲酸与2，5-二氨基甲酰苯甲酸的混合物的白色晶体18.5g(收率89％)。
将该混合物(16.0g，0.077摩尔)在N-甲基-2-pyrrolidinone(80ml)中悬浮，在150℃下加热搅拌3小时。冷却后，在反应液中加入水(200ml)，将析出的结晶过滤，水洗后暖风干燥，得到淡褐色结晶(13.3g，收率91％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；7.70(1H，br s)，7.90(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.28-8.31(2H，m)，8.32(1H，br s)，11.48(1H，br s).制造例56-氨基甲酰-2，3-二氢-1，4-酞嗪二酮
将4-氨基甲酰邻苯二甲酰亚胺(2.00g，0.011摩尔)在N-甲基-2-pyrrolidinone(12ml)中悬浮，滴加水合肼(0.8ml)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入3N的盐酸(5.5ml)、水(50ml)，将析出的结晶过滤，水洗后暖风干燥，得到淡褐色结晶的(2.0g，收率94％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；7.68(1H，br s)，8.12(1H，br d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.39(1H，br s)，8.59(1H，br s)，11.69(2H， br s).
制造例66-氰基-1，4-二氯酞嗪 将6-氨基甲酰-2，3-二氢-1，4-酞嗪二酮(1.00g，0.0049摩尔)在三氯氧化磷(20ml)-氯化亚硫酰(20ml)中悬浮，加热回流一昼夜。减压下蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣在二氯甲烷中溶解，水洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，用硅胶柱色谱法精制，得到淡褐色结晶(0.76g，收率70％)的标题化合物。
制造例7
1，4，6-三氯酞嗪 使用6-氰基-2，3-二氢-1，4-酞嗪二酮，按制造例3的方法，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；8.01(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz)，8.31(1H，d，J＝2.0Hz)制造例81，4-二氯-6-硝基酞嗪
使用2，3-二氢-6-硝基-1，4-酞嗪二酮，按制造例3的方法，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；8.02(1H，dd，J＝9.0，0.5Hz)，8.83(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，9.20(1H，dd，J＝2.0，0.5 Hz).
制造例95-氯-3-(吡啶并-3-基)甲撑酞酮 将4-氯苯二酸酐5.0g、3-吡啶基乙酸盐酸盐5.5g、无水乙酸钠0.5g在无溶剂下，于200℃下搅拌10分钟。
加入乙醇100ml，冰浴下将析出的结晶过滤，得到橙黄色结晶的标题化合物2.68g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；7.24(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.0，5.5Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.0，0.5Hz)，8.35(1H，dd，J＝2.0，1.5Hz)，8.56(1H，ddd，J＝8.0，2.0，0.54Hz)，8.74(1H，dd，J＝5.5，1.5)，9.00(1H，d，J＝2.0)
制造例106-氯-4-(3-吡啶基甲基)-1(2H)-酞嗪酮 将5-氯-3-(吡啶并-3-基)甲撑酞酮2.68g溶解在100ml乙醇中，加入2.0ml肼一水合物，加热回流4小时。在反应液中加入200ml水，用稀盐酸中和。将析出的结晶过滤，得到黄色粉末的标题化合物1.87g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；4.37(2H，s)，7.33(1H，ddd，J＝8.5，4.5，1.0Hz)，7.67-7.70(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz)，8.44(1H，dd，J＝4.5，1.5)，8.58-8.59(1H，m)，12.68(1H，s).
制造例111，6-二氯-4-(3-吡啶基甲基)酞嗪 将6-氯-4-(3-吡啶基甲基)-1(2H)-酞嗪酮0.86g在10ml的氯氧化磷中悬浮，加热回流2小时。减压蒸馏除去三氯氧化磷，将残渣溶解在四氢呋喃中，用三乙胺中和。加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制，得到淡黄色结晶的标题化合物0.49g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.68(2H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.0，4.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝8.0，2.0，1.5Hz)7.90(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝8.5Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz).
制造例124，6-二氯-1-(3-吡啶基甲基)酞嗪
将4-氯苯二酸酐5.0g、3-吡啶基乙酸盐酸盐5.5g、无水乙酸钠0.5g在无溶剂下，200℃下搅拌10分钟。
加入10ml乙醇，冰浴，将析出的结晶过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法除去原点馏分(original-point fraction)。减压浓缩后，溶解在50ml的乙醇中，加入肼一水合物2.0g，加热回流6小时。
减压蒸馏除去溶剂后，加入稀盐酸成为溶液。用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿-甲醇混合溶剂萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到淡褐色固体的7-氯-4-(3-吡啶基甲基)-1(2H)-酞嗪酮与6-氯-4-(3-吡啶基甲基)-1(2H)-酞嗪酮的混合物2.27g。
将该混合物2.24g(8.25mmol)在20ml的三氯氧化磷中悬浮，加热回流2小时。反应液减压干燥为固体后，溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸钠水溶液中和。然后，用二氯甲烷萃取2次，收集有机层用水以及饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗生成物1.22g用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)分离，得到白色结晶的标题化合物609mg(2.10mmol)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.71(2H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，7.60(1H，ddd，J＝8.0，2.0，1.5Hz)7.86(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.47(1H，dd，J＝5.0，1.5Hz)，8.65(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例11-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪 将制造例3中合成的6-氰基-1，4-二氯酞嗪66.2g、3-氯-4-甲氧基苄胺92g，在1200ml四氢呋喃中悬浮，加入三乙胺250ml，加热回流6小时。
将析出的结晶过滤后，减压浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂为甲苯∶四氢呋喃＝10∶1)精制，得到极性较低的淡黄色结晶的标题化合物59g。
熔点213.0-214.5℃MASS 359(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.87(3H，s)，4.78(2H，d，J＝5.0Hz)，5.75(1H，t，J＝5.0Hz)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.24(1H，dd，J＝1.5，1.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.5，0.5Hz)
实施例24-氯-1-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪 与实施例1相同，得到极性较高的白色结晶的标题化合物27g。熔点 122.0-.123.5℃MASS 359(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.91(3H，s)，4.80(2H，d，J＝5.5Hz)，5.43(1H，t，J＝5.5Hz)，6.92(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.5，0.5Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.55(1H，dd，J＝1.5，0.5Hz)实施例3
4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-羟基哌啶基)酞嗪 将实施例1中得到的1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪10.0g溶解在50mlN-甲基-2-pyrrolidinone中，加入43.43g4-羟基吡啶、10ml二异丙基乙胺，在170℃下加热8小时。
加入乙酸乙酯，用水洗3次，用饱和食盐水洗1次。用无水硫镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制，得到黄色结晶的标题化合物10.1g。
熔点 172.0-173.5℃MASS 424(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.70(1H，br s)，1.80-1.90(2H，m)，
2.07-2.15(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，3.87(3H，s)，3.90-4.00(1H，m)，4.74(2H，d，J＝5.0Hz)，5.41(1H，t，J＝5.0Hz)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.12(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)实施例44-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-羟基哌啶基)酞嗪.盐酸盐 将实施例1中得到的1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪10.0g溶解在50mlN-甲基-2-哌啶酮中，加入4-羟基吡啶43.32g、二异丙基乙胺10ml，在170℃下加热8小时。
加入乙酸乙酯，用水洗3次，用饱和食盐水洗1次。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制，得到黄色结晶的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-羟基哌啶基)酞嗪10.1g。将该化合物10.8g在乙醇60ml-水30ml中悬浮，加入1当量的盐酸水30ml。加热溶解后，冷却至室温。
将析出的结晶过滤，在80℃下暖风干燥一夜，得到黄色结晶的标题化合物9.37g。
熔点 217-227(分解)℃MASS 424(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.61-1.70(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.97-3.04(2H，m)，3.37-3.48(2H，m)，3.70-3.79(1H，m)，3.84(3H，s)，4.70(2H，d，J＝5.5Hz)，7.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，8.45(1H，d，J＝8.5Hz)，9.33(1H，s)，10.10(1H，br s)，14.00(1H，br s)实施例54-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-〔4-氧代-1，4-二氢吡啶并-1-基〕酞嗪 与实施例3相同，得到标题化合物。熔点 218-219℃MASS 418(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.83(3H，s)，4.67(2H，d，J＝5.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝1.6Hz，4.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，8.18-8.24(2H，m)，8.31(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，8.56(2H，dd，J＝1.6Hz，4.4Hz)，9.02(1H，d，J＝1.2Hz)实施例64-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-〔4-(羟甲基)哌啶基〕酞嗪.盐酸盐 与实施例4相同，得到标题化合物。MASS 438(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.40-1.50(2H，m)，1.61(1H，bs)，1.78-1.84(2H，m)，2.82-2.91(2H，m)，3.33(2H，d，J＝6.1Hz)，3.52-3.62(2H，m)，3.83(3H，s)，4.71(2H，d，J＝5.0Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.46(1H，d，J＝8.8Hz)，9.42(1H，s)实施例74-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(3-羟丙基)氨基酞嗪 与实施例3相同，得到标题化合物。熔点 132-135℃MASS 398(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.91-1.98(2H，m)，3.40(1H，br s)，3.71-3.76(1H，m)，3.80(2H，t，J＝5.6Hz)，3.81(2H，t，J＝5.6Hz)3.91(3H，s)，4.68(2H，d，J＝6.4Hz)，5.30-5.34(1H，t，J＝6.4Hz)6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，8.10(1H，d，J＝1.6Hz)实施例84-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-〔4-(2-羟乙基)哌啶基〕酞嗪.盐酸盐 与实施例4相同，得到标题化合物。熔点 230(分解)℃MASS 452(MH+)1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ；1.39-1.53(4H，m)，1.65(1H，m)，1.82(2H，m)，2.87(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，3.56(2H，m)，3.85(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，d，J＝8.6Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，9.53(1H，br s)实施例94-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-羟基-4-甲基哌啶基)酞嗪.盐酸盐 与实施例4相同，得到标题化合物。熔点 230-240℃(分解)MASS 438(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.22(3H，s)，1.61-1.71(2H，m)，1.73-1.84(2H，m)，3.18-3.33(4H，m)，3.85(3H，s)，4.76(2H，d，J＝5.1Hz)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝8.4，1.0Hz)，9.63(1H，s)实施例104-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(3-羟基哌啶基)酞嗪.盐酸盐 与实施例4相同，得到标题化合物。熔点 189-199℃MASS 424(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.45(1H，m)，1.71(1H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.86(1H，m)，2.98(1H，m)，3.32(1H，m)，3.42(1H，m)，3.83(1H，m)，3.85(3H，s)，4.76(2H，d，J＝5.7Hz)7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，8.31(1H，d，J＝8.4Hz)，8.49(1H，dd，J＝8.4，1.3Hz)，9.611H，s)实施例114-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(2-吡啶基甲基)氨基酞嗪.二盐酸盐 与实施例4相同，得到标题化合物。熔点 188-190℃MASS 431(MH+)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；3.83(3H，s)，4.62(2H，s)，5.05(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.98(1H，ddd，J＝8.0，6.0，1.5Hz)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，8.48(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.57(1H，ddd，J＝8.0，8.0，1.5Hz)，8.62(1H，d，J＝8.5Hz)，8.76-8.78(1H，m)，9.06(1H，d，J＝1.5Hz).
实施例124-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-哌啶基甲基)氨基酞嗪.二盐酸盐 与实施例4相同，得到标题化合物。熔点 212-214℃MASS 431(MH+)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；3.88(3H，s)，4.61(2H，s)，4.97(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，8.18-8.14(2H，m)，8.48(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.61(1H，d，J＝8.5Hz)，8.77-8.79(2H，m)，9.04(1H，d，J＝1.5Hz).
实施例134-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(3-哌啶基甲基)氨基酞嗪.二盐酸盐 与实施例4相同，得到标题化合物。熔点195.0-196.5℃MASS 431(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.84(3H，s)，4.59-4.63(2H，m)，4.78-4.82(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.0，5.5Hz)，8.46-8.52(1H，m)，8.58(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.77(1H，d，J＝5.5Hz)，8.82-8.92(1H，m)，8.93(1H，d，J＝1.5Hz)，9.36-9.42(1H，m).
实施例144-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-〔N-(3-羟丙基)-N-甲胺基〕酞嗪 与实施例3相同，得到标题化合物。熔点amorphasMASS 412(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.72-1.79(1H，m)，2.83(3H，s)，3.14-3.22(2H，m)，3.41-3.48(2H，m)3.83(3H，s)，4.45(1H，t，J＝4.8Hz)，4.64(2H，d，J＝5.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.46(1H，d，J＝2Hz)，7.85(1H，t，J＝5.6Hz)，8.13-8.22(2H，m)，8.88(1H，d，J＝1.2Hz)实施例154-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕酞嗪.二盐酸盐 与实施例4相同，得到标题化合物。熔点205-215(分解)℃MASS 486(MH+)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；3.59(4H，m)，3.90(3H，s)，4.01(4H，m)4.74(2H，s)，4.07(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，m)，8.11(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.49(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)，9.09(1H，dd，J＝1.6，0.8Hz).
实施例164-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕酞嗪.二盐酸盐 与实施例4相同，得到标题化合物。熔点205-209(分解)℃MASS 487(MH+)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；3.52(4H，m)，3.90(3H，s)，4.17(4H，m)，4.73(2H，s)，6.94(1H，t，J＝4.8Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.43(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，8.49(1H，dd，J＝8.4，0.6Hz)，8.57(2H，d，J＝4.8Hz)，9.08(1H，dd，J＝1.6，0.6Hz).
实施例171-(4-氨基甲酰哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪 与实施例3相同，得到标题化合物。熔点228-230(分解)MASS 451(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.80-1.95(4H，m)，2.30(1H，m)，2.82(2H，m)，3.44(2H，m)，3.82(3H，s)，4.64(2H，d，J＝5.8Hz)，6.80(1H，br s)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，br s)，7.35(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(1H，t，J＝5.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，8.89(1H，d，J＝1.2Hz).
实施例184-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕酞嗪.二盐酸盐
与实施例3相同，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕酞嗪。将该化合物12.0g(26.5mmol)在600ml丙酮中悬浮，加入60ml1N盐酸，在室温下搅拌30分钟。将析出的结晶过滤，在90℃下干燥6小时，得到13.06g淡黄色粉末的标题化合物。
熔点185-189℃MASS 453(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.25-3.31(2H，m)，3.37-3.52(5H，m)3.60-3.70(4H，m)，3.85(3H，s)，3.86(2H，br t，J＝5.7Hz)，4.82(2H，d，J＝5.7Hz)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，d，J＝8.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝8.4，1.1Hz)，9.67(1H，s)，11.14(br，1H)实施例194-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-氧代哌啶基)酞嗪·盐酸盐
与实施例3相同，将得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4，4-乙二氧撑哌啶基)酞嗪565mg(1.21mmol)溶解在5ml三氟乙酸中，在室温下搅拌18小时。将反应液减压干燥成固体后，溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。再用二氯甲烷萃取二次，合并有机层，用水以及饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将粗生成物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)分离精制，得到565mg淡黄色固体，再用50％的乙醇水溶液重结晶，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-氧代哌啶基)酞嗪423mg(1.00mmol)。将其按与实施例4的形成盐酸盐的相同方法，得到标题化合物。
熔点206℃(分解)MASS 422(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.62-2.68(4H，m)，3.55-3.61(4H，m)，3.85(3H，s)，4.77(2H，d，J＝5.5Hz)，7.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.40(1H，d，J＝8.5Hz)，8.50(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，9.55(1H，d，J＝1.5Hz).
实施例201-(4-羧基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪.盐酸盐 将实施例1中得到的1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪2g与异哌啶酸叔丁酯2g溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮20ml中，在170℃下加热5小时。冷却后加入水，用乙酸乙酯萃取。用水洗有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法，以甲苯-四氢呋喃(10∶1)洗脱，得到1.6g1-(4-叔丁氧羰基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪。
将1.2g1-(4-叔丁氧羰基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪在20ml甲酸中室温下搅拌20小时。减压浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱法，以二氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脱，得到1.05g标题化合物。
熔点＞270℃MASS 452(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.88-1.93(2H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.50-2.59(1H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，3.85(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.2Hz)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，dd.J＝8.4，1.2Hz)，9.49(1H，d，J＝1.2Hz)实施例214-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1(2H)-酞嗪酮 将实施例1中得到的1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪1.0g溶解在10mlN-甲基-2-哌啶酮中，加入乙酸0.26ml、二异丙基乙胺2.1ml，在170℃下搅拌7小时后，加入水100ml，滤取析出的结晶。
用乙醇-水进行重结晶，得到0.6g黄色结晶的标题化合物。
熔点 292.5-294℃MASS 341(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.81(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.30(1H，t，J＝5.5Hz)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，8.32(1H，d，J＝8.0Hz)，8.73(1H，d，J＝1.0Hz)，11.86(1H，s)实施例222-叔丁氧羰基甲基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1(2H)-酞嗪酮 将实施例21中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1(2H)-酞嗪酮0.20g溶解在5ml的N-甲基-2-pyrrolidinone中，加入溴乙酸叔丁酯0.14g、碳酸钾0.24g。在80℃下搅拌4小时后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗2次，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到0.41g的黄色结晶的标题化合物。
熔点 173.5-175℃MASS 454(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.49(9H，s)，3.90(3H，s)，4.37(2H，d，J＝5.0Hz)，4.91(2H，d，J＝5.0Hz)，6.90(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.00(1H，d，J＝1.5Hz)，8.53(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例232-羧甲基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1(2H)-酞嗪酮 在实施例22中得到的叔丁基酯0.41g中加入三氟乙酸5ml，在室温下搅拌1小时。减压下蒸馏除去三氟乙酸，残渣用乙醇-水进行重结晶，得到黄色结晶的标题化合物0.06g。
熔点173-175℃MASS 399(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.81(3H，s)，4.34(2H，d，J＝5.5Hz)，4.62(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.43(1H，t，J＝5.5Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.0Hz，1.0Hz)，8.34(1H，d，J＝8.0Hz)，8.74(1H，d，J＝1.0Hz)，12.95(1H，br s).
实施例244-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-2-〔3-(四氢吡喃-2-基氧代)丙基〕-1(2H)-酞嗪酮 将实施例21中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1(2H)-酞嗪酮0.20g溶解在5mlN-甲基-2-pyrrolidinone中，加入3-溴丙基-2-四氢吡喃基醚0.24g、碳酸钾0.24g。在50℃下搅拌4小时后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗2次、用饱和食盐水洗。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷-乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到0.20g黄色结晶的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.44-1.83(6H，m)，2.08-2.17(2H，m)，3.45-3.51(2H，m)，3.81-3.87(2H，m)，3.89(3H，s)，4.17-4.30(2H，m)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，4.57-4.59(1H，m)，5.02(1H，t，J＝5.5Hz)，6.90(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.5，1.0Hz)，8.55(1H，dd，J＝8.0，0.5Hz)实施例254-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-2-(3-羟丙基)-1-(2H)-酞嗪酮 在实施例24中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-2-〔3-(四氢吡喃-2-基氧代)丙基〕1(2H)-酞嗪酮0.20g中加入甲醇20ml、1当量的盐酸2ml，在室温下搅拌3小时。
减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用乙醇-水进行重结晶，得到0.14g的黄色结晶的标题化合物。熔点 191.5-193.0℃MASS 399(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.79(2H，quint，J＝6.0Hz)，3.40(2H，q，J＝6.0Hz)，3.81(3H，s)，3.99(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，d，J＝5.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.45(1H，t，J＝5.0Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.34(1H，d，J＝8.0Hz)，8.71(1H，d，J＝1.5Hz)实施例266-氰基-1-(4-羟基哌啶基)-4-(3，4，-甲二氧基苄基)氨基酞嗪.盐酸盐 用与实施例1同样得到的1-氯-6-氰基-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基酞嗪，按与实施例4相同的方法，得到标题化合物。MASS 404(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.52-1.70(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.94-3.02(2H，m)，3.38-3.46(2H，m)，3.69-3.75(1H，m)，4.73(2H，d，J＝5.0Hz)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.04(1H，dd，J＝8，1.6Hz)7.16(1H，d，J＝1.6Hz)，8.19(1H，d，J＝8.4Hz)，8.44(1H，d，J＝8.4Hz)，9.69(1H，s)实施例274-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1，6-二氯酞嗪 用制造例7中得到的1，4，6-三氯酞嗪，按实施例1，得到标题化合物。
熔点 197-198.5℃MASS 368(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.89(3H，s)，4.78(2H，d，J＝5.5Hz)，5.32(1H，t，J＝5.5Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz).
实施例281-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-4，6-二氯酞嗪 用制造例7中得到的1，4，6-三氯酞嗪，按实施例2的操作，得到标题化合物。
熔点168-169.5℃MASS 368(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.78(2H，d，J＝5.5Hz)，5.30(1H，t，J＝5.5Hz)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例296-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-(3-羟基吡咯烷基)酞嗪 将实施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按实施例3的操作，得到标题化合物。
熔点 191-193℃MASS 419(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.01-2.08(1H，m)，2.14-2.24(1H，m)，3.56-3.64(1H，m)，3.73(1H，dt，J＝14Hz，4Hz)，3.82(1H，dd，J＝6Hz，16Hz)，3.88(3H，s)，3.94(1H，dt，J＝14Hz，16Hz)，4.58-4.62(1H，m)，4.69(2H，d，J＝6Hz)，4.83-4.90(1H，br t)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.2Hz，8.4Hz)，7.45(1H，d，J＝2.2Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.0Hz，8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)
实施例30(R)-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-〔2-(羟甲基)吡咯烷基〕酞嗪.盐酸盐 将实施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按实施例4的操作，得到标题化合物。熔点 163-165℃MASS 433(MH+)1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ；1.80-1.95(1H，m)，1.95-2.04(1H，m)，2.15-2.24(1H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.75(1H，dd，J＝16Hz，8Hz)，3.86(1H，dd，J＝6Hz，16Hz)，3.90(3H，s)，3.90-3.97(1H，m)，4.70(2H，d，J＝6Hz)，4.70-4.77(1H，m)，4.83(1H，br t，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例316-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-(咪唑-1-基)酞嗪 将实施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按实施例3的操作，得到标题化合物。
熔点 221-222.5℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.91(3H，s)，4.86(2H，d，J＝5.5Hz)，5.56(1H，t，J＝5.5Hz)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，br s)，7.36(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.41-7.42(1H，m)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.99(1H，br s)
实施例326-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-(4-羟基哌啶基)酞嗪.盐酸盐 将实施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按实施例4，得到标题化合物。
熔点 229-232(分解)℃MASS 433(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.60-1.70(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.95-3.06(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，3.69-3.78(1H，m)，3.92(3H，s)，4.68(2H，d，J＝4.6Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，s)，8.06-8.15(2H，m)，9.01(1H，s)实施例331，6-双-(4-羟基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基酞嗪 与实施例32相同，得到极性较高的标题化合物。MASS 498(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.40-1.51(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.80-1.91(4H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.03-3.11(2H，m)，3.27-3.34(2H，m)，3.56-3.66(1H，m)，3.66-3.25(1H，m)，3.76-3.82(2H，m)，3.80(3H，s)，4.60(2H，d，J＝5.3Hz)，4.68(1H，d，J＝4.1Hz)，4.22(1H，d，J＝4.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.6Hz，2.0Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.43(1H，t，J＝5.5Hz)，7.51(1H，dd，J＝9Hz，2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)
实施例346-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-吗啉代酞嗪.盐酸盐 将实施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按实施例4，得到标题化合物。
熔点 255-261(分解)℃MASS 419(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.20-3.23(4H，m)，3.82-3.96(4H，m)，3.85(3H，s)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，9.16(1H，d，J＝2.0Hz)，10.50(1H，br t)，13.97(1H，br s)实施例356-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-(3-羟丙基)氨基酞嗪 将实施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按实施例3的操作，得到标题化合物。
熔点 131-138℃MASS 407(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.83-1.94(2H，m)，3.75(2H，t，J＝5.4Hz)，3.80(2H，t，J＝5.4Hz)，3.90(3H，s)，4.59(1H，br t，J＝4.8Hz)，4.66(2H，d，J＝4.8Hz)，5.14(1H，br t)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.69(2H，s)，7.72(1H，d，J＝1.6Hz)实施例366-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-〔4-(羟甲基)哌啶基〕酞嗪 将实施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按实施例3的操作，得到标题化合物。
熔点 128-131℃MASS 447(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.48-1.63(3H，m)，1.76(1H，m)，1.92(2H，m)，3.01(2H，dt，J＝12.3，2.0Hz)，3.59-3.67(4H，m)，3.89(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.1Hz)，4.99(1H，br t，J＝5.1Hz)6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.73(1H，d，J＝1.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.6Hz)实施例376-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-〔4-(2-羟乙基)哌啶基〕酞嗪 将实施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1，6-二氯酞嗪，按实施例3的操作，得到标题化合物。
熔点 153-155℃MASS 461(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.41(1H，br s)，1.54(2H，m)，1.60-1.76(3H，m)，1.88(2H，m)，2.98(2H，dt，J＝12.5，1.8Hz)，3.59(2H，m)，3.78(2H，br t，J＝6.2Hz)，3.89(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.3Hz)，5.00(1H，br t，J＝5.3Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.73(1H，d，J＝2.2Hz)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)实施例386-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-乙氧基酞嗪
在实施例27中得到的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1，6-二氯酞嗪1.0g中，加入由60％油性氢化钠120mg与乙醇20ml得到的溶液，在封闭管中于150℃下加热一夜。冷却后，减压下浓缩。将得到的残渣在乙酸乙酯中溶解，水洗，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱色谱法，用二氯甲烷-甲醇(50∶1)洗脱，得到0.9g的标题化合物。
熔点 111-115℃MASS 387(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，3.82(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，4.59(2H，d，J＝5.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.65(1H，t，J＝5.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.45(1H，d，J＝2.0Hz)实施例396-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-(3-羟丙基氧代)酞嗪
在8ml11，3-丙二醇中，加入60％氢化钠0.12g(3.0mmol)，在室温下搅拌1小时。加入实施例27中得到的化合物1.0g(2.7mmol)，在150℃下搅拌1小时。加水后用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水将有机层洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制。用含水乙醇重结晶，得到0.58g的白色针状结晶的标题化合物。
熔点124-126℃MASS 408(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.11(2H，quintet，J＝6.0Hz)，3.22(1H，br s)，3.82(2H，br)，3.87(3H，s)，4.67(2H，d，J＝5.3Hz)，4.70(2H，t，J＝6.0Hz)，5.08(1H，t，J＝5.3Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.75(1H，d，J＝1.8Hz)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)实施例406-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-〔N-(3-羟丙基)-N-甲胺基〕酞嗪 将实施例27中得到的化合物1.0g(2.7mmol)，溶解在9mlN-甲基-2-吡咯烷酮中，加入N-甲基丙醇胺氢溴酸盐0.7g(4.1mmol)，加入无水碳酸钾1.14g(8.2mmol)，在170℃下搅拌5小时。加水后，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水将有机层洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制。用二氯甲烷-乙醚使结晶化析出37mg的白色针状结晶的标题化合物。
熔点 115-117℃MASS 421(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.95(2H，quintet，J＝6.0Hz)，2.85(1H，br s)，2.99(3H，s)，3.51(2H，t，J＝6.0Hz)，3.75(2H，t，J＝6.0Hz)，3.90(3H，s)，4.74(2H，d，J＝5.3Hz)，4.95(1H，br)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝2.2Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝9.3Hz)实施例41
6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-(4-氧代哌啶基)酞嗪.盐酸盐 利用实施例27中得到的化合物，与实施例19相同，得到标题化合物。
熔点 197(分解)℃MASS 431(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.62-2.66(4H，m)，3.57-3.61(4H，m)，3.85(3H，s)，4.73(2H，d，J＝6.0Hz)，7.16(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，9.02(1H，br s).
实施例426-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-(4-乙氧羰基哌啶基)酞嗪 将实施例27中得到的化合物，按实施例3的操作，得到标题化合物。
熔点 162-164.5℃MASS 489(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.96-2.14(4H，m)，2.50-2.58(1H，m)，2.99-3.07(2H，m)，3.57-3.63(2H，m)，3.91(3H，s)4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.75(2H，d，J＝5.0Hz)，4.92(1H，t，J＝5.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例43
1-(4-羧基哌啶基)-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基酞嗪 在实施例42中得到的化合物3.00g中，加入甲醇50ml、四氢呋喃50ml、1当量的氢氧化钠水溶液10ml，在室温下搅拌一夜。减压下蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解在100ml水中。加入1当量的盐酸10ml。将析出的结晶过滤，得到淡黄色结晶的标题化合物2.76g。
熔点 239.5-242℃(分解)MASS 489(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.78-1.90(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.83-2.90(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.82(3H，s)4.61(2H，d，J＝5.5Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，t，J＝5.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.98(1H，d，J＝9.0Hz)，8.44(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例441-〔N-(3-羧丙基)-N-甲胺基〕-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基酞嗪 利用由实施例27得到的化合物，与实施例3相同，得到6-氯-1-〔N-(3-乙氧羰基丙基)-N-甲胺基〕-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基酞嗪，利用该化合物，与实施例43相同处理，得到标题化合物。
熔点 248-250(分解)℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.76-1.86(1H，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.80(3H，s)，3.06-3.14(2H，m)，3.81(3H，s)，4.59(2H，d，J＝6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.44(1H，d，J＝2.2Hz)，7.86-7.95(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例456-氯-1-(4-乙氧羰基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基酞嗪 将由制造例7中得到的1，4，6-三氯酞嗪3.38g与胡椒胺2.21g与实施例1相同处理，得到1，6-二氯-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基酞嗪与4，6-二氯-1-(3，4-甲二氧基苄基)氨基酞嗪的混合物4.83g。将该混合物0.8g按实施例3的操作，得到极性较低的标题化合物0.22g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-2.10(4H，m)，2.46-2.55(1H，m)，2.96-3.05(2H，m)，3.53-3.60(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.70(2H，d，J＝5.0Hz)，5.21(1H，t，J＝5.0Hz)，5.91(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.91(1H，d，J＝1.5Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.78(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.5Hz).
实施例466-氯-4-(4-乙氧羰基哌啶基)-1-(3，4-甲二氧基苄基)氨基酞嗪 与实施例45相同，得到极性较高的化合物0.21g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.96-2.14(4H，m)，2.48-2.57(1H，m)，3.09-3.13(2H，m)，3.54-3.61(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，4.71(2H，d，J＝5.0Hz)，5.13(1H，t，J＝5.0Hz)，5.93(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.92(1H，d，J＝1.5Hz)，7.65(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.71(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例471-(4-羧基哌啶基)-6-氯-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基酞嗪 将由实施例45得到的化合物，按实施例43的操作，得到标题化合物。
熔点 165-167℃MASS 441(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.80-1.91(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.43-2.52(1H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，4.61(2H，d，J＝5.0Hz)，5.98(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，7.00(1H，d，J＝1.0Hz)，7.95(1H，br d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，9.58(1H，br s)实施例484-(4-羧基哌啶基)-6-氯-1-(3，4-甲二氧基苄基)氨基酞嗪 将由实施例46得到的化合物，按实施例43的操作，得到标题化合物。
熔点 152-154℃MASS 441(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.80-1.90(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.41-2.50(1H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.35-3.43(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.0Hz)，5.96(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.97(1H，d，J＝1.5Hz)，7.89(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.39(1H，d，J＝9.0Hz).
实施例491-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪 将由制造例8得到的1，4-二氯-6-硝基酞嗪，与实施例1同样处理，得到标题化合物。
熔点 217.0-217.5℃MASS 379(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.83(2H，d，J＝5.5Hz)，5.73(1H，t，J＝5.5Hz)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，8.38(1H，d，J＝9.0Hz)，8.65(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例504-氯-1-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪 将由制造例8得到的1，4-二氯-6-硝基酞嗪，按实施例2的操作，得到标题化合物。
熔点 179-180.5℃MASS 379(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.82(3H，s)，4.70(2H，d，J＝5.6Hz)7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)8.63(1H，t，J＝5.6Hz)，8.65(1H，d，J＝8.8Hz)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)8.75(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz).
实施例514-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-(4-羟基哌啶基)-6-硝基酞嗪.盐酸盐 将由实施例49得到的化合物，按实施例4的操作，得到标题化合物。
熔点 245-246(分解)℃MASS 444(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.70(2H，m)，1.96(2H，m)，3.05(2H，m)，3.48(2H，m)，3.77(1H，m)，3.86(3H，s)，4.78(2H，d，J＝5.2Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34(1H，d，J＝9.2Hz)，8.78(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，9.78(1H，d，J＝2.0Hz)，10.59(1H，br s)，14.04(1H，br s).
实施例524-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-〔4-(羟甲基)哌啶基〕-6-硝基酞嗪.盐酸盐 将由实施例49得到的化合物，按实施例4的操作，得到标题化合物。
熔点 232-233(分解)℃MASS 458(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.48(2H，m)，1.64(1H，m)，1.83(2H，m)，2.90(2H，m)，3.37(2H，d，J＝6.4Hz)，3.61(2H，m)，3.85(3H，s)，4.77(2H，d，J＝6.0Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，d，J＝9.2Hz)，8.78(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，9.77(1H，d，J＝2.0Hz)，10.56(1H，br s).
实施例534-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-〔4-(2-羟乙基)哌啶基〕-6-硝基酞嗪.盐酸盐 将由实施例49得到的化合物，按实施例4的操作，得到标题化合物。
熔点 233-236(分解)℃MASS 472(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.42-1.53(4H，m)，1.66(1H，m)，1.84(2H，m)，2.89(2H，m)，3.51(2H，t，J＝6.6Hz)，3.58(2H，m)，3.85(3H，s)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，8.77(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，9.74(1H，d，J＝2.0Hz)，10.45(1H，br s).
实施例544-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-〔4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基〕-6-硝基酞嗪 将由实施例49得到的化合物，按实施例3的操作，得到标题化合物。
熔点 199-200(分解)℃MASS 473(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.69(2H，t，J＝5.4Hz)，2.80(4H，br s)，3.37(4H，br t)，3.70(2H，t，J＝5.4Hz)，3.90(3H，s)，4.79(2H，d，J＝5.2Hz)，6.87(1H，t，J＝5.2Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝9.2Hz)，8.51(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，9.13(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例551-(4-乙氧羰基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪
将由实施例49得到的化合物，按实施例3的操作，得到标题化合物。
熔点 208.5-209.5℃MASS 500(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.01-2.15(4H，m)，2.53-2.59(1H，m)，3.04-3.11(2H，m)，3.56-3.64(2H，m)，3.92(3H，s)4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.79(2H，d，J＝5.5Hz)，5.23(1H，t，J＝5.5Hz)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，8.55(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.65(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例561-(4-羧基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪.盐酸盐
将由实施例55得到的化合物，按实施例43的操作，得到1-(4-羧基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪后，进行实施例4的形成盐酸盐的操作，得到标题化合物。
熔点 137-143(分解)℃MASS 472(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.85-1.92(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.96-3.03(2H，m)，3.52-3.56(2H，m)，3.86(3H，s)4.75(2H，d，J＝4.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，m)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，8.36(1H，d，J＝9.0Hz)，8.76(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，9.70(1H，m).
实施例571-氯-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪
将由制造例8得到的1，4-二氯-6-硝基酞嗪，按实施例1的操作，得到标题化合物。
熔点 186.5-188.0℃MASS 359(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.80(2H，d，J＝5.0Hz)，5.73(1H，t，J＝5.0Hz)，5.95(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.94(1H，d，J＝2.0Hz)，8.37(1H，d，J＝9.0Hz)，8.64(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz)实施例584-氯-1-(3，4-甲二氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪
将由制造例8得到的1，4-二氯-6-硝基酞嗪，按实施例2的操作，得到标题化合物。
熔点 240-242(分解)℃MASS 359(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.78(2H，d，J＝5.0Hz)，5.52(1H，t，J＝5.0Hz)，5.96(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.93(1H，d，J＝1.5Hz)，7.98(1H，d，J＝9.0Hz)，8.59(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，9.05(1H，d，J＝2.0Hz)实施例591-(4-二甲胺基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪
将由实施例57得到的1-氯-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪，按实施例3的操作，得到标题化合物。
熔点 105.0-107.0℃MASS 451(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.79(2H，ddd，J＝13.0，13.0，4.0Hz)，2.04(2H，d，J＝13.0Hz)，2.31-2.40(1H，m)，2.38(6H，s)，3.03(2H，dt，J＝13.5，1.5Hz)，3.66(2H，d，J＝13.5Hz)，4.77(2H，d，J＝5.0Hz)，5.15(1H，t，J＝5.0Hz)，5.98(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，实施例601-(咪唑-1-基)-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪
将由实施例57得到的1-氯-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪，按实施例3的操作，得到标题化合物。
熔点 154.0-155.5℃MASS 391(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.89(2H，d，J＝5.5Hz)，5.97(2H，s)，6.05(1H，t，J＝5.5Hz)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.98(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35(1H，s)，7.44(1H，s)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，s)，8.61(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.85(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例611-(4-乙氧羰基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪
将由实施例57得到的化合物，按实施例3的操作，得到标题化合物。
熔点 220-222℃MASS 480(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.99-2.16(4H，m)，2.52-2.60(1H，m)，3.03-3.11(2H，m)，3.57-3.63(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.77(2H，d，J＝5.0Hz)，5.17(1H，t，J＝5.0Hz)，5.98(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.97(1H，d，J＝1.5Hz)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，8.54(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)实施例621-(4-羧基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基-6-硝基酞嗪.钾盐
将氢氧化钾0.5g溶解在30ml50％的甲醇水溶液中，加入由实施例61得到的化合物0.26g，在室温下搅拌4小时。
减压蒸馏除去溶剂后，加水成溶液。用稀盐酸调成中性后，滤取析出的固体。将该固体溶解在碳酸钾水溶液中，用十八烷基硅烷醇柱色谱法(溶剂∶水-甲醇)精制。将得到的固体用乙醇-乙酸乙酯结晶，得到淡黄色固体的标题化合物0.15g。
熔点 206-209℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.64-1.76(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，1.84-1.92(1H，m)，2.65-2.73(2H，m)，3.26-3.32(2H，m)，4.53(2H，d，J＝5.5Hz)，5.90(1H，t，J＝5.5Hz)，5.92(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，6.95(1H，d，J＝1.0Hz)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)
实施例636-氨基-1-(4-乙氧羰基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基酞嗪.盐酸盐 将实施例61中得到的化合物0.70g，在50ml的乙醇中悬浮，加入10％的钯-碳50ml。在1个大气压下，在氢气环境下搅拌一夜。过滤除去催化剂，将滤液减压浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯中，加入过量的4当量的氯化氢-乙酸乙酯溶液，成为盐酸盐后，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用乙醇-二异丙醚进行重结晶，得到白色粉末的标题化合物0.54g。
熔点 156.5-158.5℃MASS 450(MH+)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.95-2.03(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.57-2.65(1H，m)，2.99-3.11(2H，m)，3.60-3.68(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.62(2H，s)，5.94(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.29(1H，br s)，7.31(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz).
实施例641-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-4，6，7-三氯酞嗪 用1，4，6，7-四氯酞嗪，按实施例1，得到标题化合物。
熔点 208-209℃MASS 404(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.77(2H，d，J＝5.0Hz)，5.29(1H，t，J＝5.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，s)，8.28(1H，s).
实施例651-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6，7-二氯-4(4-羟基哌啶基)酞嗪.盐酸盐 使用由实施例64得到的化合物，按实施例4，得到标题化合物。
熔点174.0-175.5℃MASS 467(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.63-1.73(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，3.00-3.08(2H，m)，3.39-3.49(2H，m)，3.73-3.81(1H，m)，3.86(3H，s)，4.71(2H，d，J＝6.0Hz)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.16(1H，s)，9.26(1H，s).
实施例661-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6，7-二氯-4-(4-乙氧羰基-1-哌啶基)酞嗪 使用由实施例64得到的化合物，按实施例3，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.96-2.13(4H，m)2.48-2.55(1H，m)，3.98-3.05(2H，m)，3.53-3.58(2H，m)，3.86(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.71(2H，d，J＝5.0Hz)，5.31(1H，t，J＝5.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.94(1H，s)，8.08(1H，s)实施例671-(4-羧基哌啶基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6，7-二氯酞嗪 使用由实施例66得到的化合物，按实施例43，得到标题化合物。
熔点268-273(分解)℃MASS 495(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.80-1.90(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.40-2.50(1H，m)，3.84-3.91(2H，m)，3.30-3.45(2H，m)，3.82(3H，s)，4.62(2H，d，J＝5.5Hz)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，t，J＝5.5Hz)，8.05(1H，s)，8.68(1H，s)实施例686-氯-1-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-4-(3-吡啶基甲基)酞嗪.二盐酸盐 使用由制造例11得到的化合物，按实施例4，得到标题化合物。
熔点 168.5-169.5℃MASS 425(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.83(3H，s)，4.77(2H，s)，4.79(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.5，5.5Hz)，8.26(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，8.34(1H，d，J＝7.5Hz)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，8.76(1H，d，J＝5.5Hz)，8.87(1H，s)，9.12(1H，d，J＝9.0Hz)，11.01(1H，br s).
实施例696-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-1-(3-吡啶基甲基)酞嗪.二盐酸盐 使用由制造例12得到的化合物，按实施例4，得到标题化合物。
熔点 170.0-171.0℃MASS 425(MH+)1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ；3.85(3H，s)，4.78(2H，d，J＝6.0Hz)，4.81(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，8.25(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，8.40-8.46(2H，m)，8.81(1H，d，J＝6.0Hz)，8.93(1H，d，J＝1.0Hz)，9.26-9.31(1H，m)，10.91(1H，br s).
实施例704-(4-乙氧羰基哌啶基)-1-(3，4-甲二氧基苄基)氨基吡啶并〔3，4-d〕哒嗪 与实施例45相同，得到标题化合物。
熔点 135-136℃MASS 436(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.16(4H，m)，2.52-2.59(1H，m)，3.07-3.14(2H，m)，3.69-3.71(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.74(2H，d，J＝5.0Hz)，5.00(1H，t，J＝5.0Hz)，5.96(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.94(1H，d，J＝1.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝5.5，1.0Hz)，8.93(1H，d，J＝5.5Hz)，9.42(1H，d，J＝1.0Hz).
实施例711-(4-乙氧羰基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基吡啶并〔3，4-d〕哒嗪 与实施例46相同，得到标题化合物。熔点 119-120.5℃MASS 436(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.97-2.15(4H，m)，2.51-2.59(1H，m)，3.01-3.08(2H，m)，3.61-3.67(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.78(2H，d，J＝5.0Hz)，5.24(1H，t，J＝5.0Hz)，5.97(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.97(1H，d，J＝1.5Hz)，7.75(1H，dd，J＝5.5，1.0Hz)，8.93(1H，d，J＝5.5Hz)，9.21(1H，d，J＝1.0Hz).
实施例724-(4-羧基哌啶基)-1-(3，4-甲二氧基苄基)氨基吡啶并〔3，4-d〕哒嗪 用由实施例70得到的化合物，按实施例43，得到标题化合物。熔点 138-140℃MASS 408(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.82-1.93(2H，m)，1.94-2.20(2H，m)，2.45-2.52(1H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.46-3.55(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.5Hz)，5.96(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，6.97(1H，d，J＝1.0Hz)，7.88(1H，t，J＝5.5Hz)，8.17(1H，d，J＝5.5Hz)，8.96(1H，d，J＝5.5Hz)，9.29(1H，s)，12.25(1H，br s).
实施例731-(4-羧基哌啶基)-4-(3，4-甲二氧基苄基)氨基吡啶并〔3，4-d〕哒嗪
使用由实施例71得到的化合物，按实施例43，得到标题化合物。
熔点 205-206℃MASS 408(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.80-1.91(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.42-2.50(1H，m)，2.84-2.92(2H，m)，3.42-3.48(2H，m)，4.64(2H，d，J＝5.5Hz)，5.97(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，7.76(1H，d，J＝5.5Hz)，8.05(1H，t，J＝5.5Hz)，8.93(1H，d，J＝5.5Hz)9.67(1H，s).
权利要求
1.以通式1所示的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐， {环C表示可以带有杂原子的5-6员环，n为0或1-4的整数，R1为卤原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的低级烷氧基、可以带有取代基的环烷基、硝基、氰基、以式-NR2R3(式中R2、R3表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基，R2及R3也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)表示的基团、以式-O-R9(式中R9表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团、以式-S-R10(式中R10表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团、以式 (式中R11表示氢原子、低级烷基、氨基，m表示0或1-2的整数〕表示的基团、可以被保护的羧基，但当n为2-4时各R1可以独立地为上述取代基，A为氢原子、卤原子、以式-NR4R5(式中R4、R5表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基，R4及R5也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)表示的基团、可以带有取代基芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基，X为以式-NR6-(式中R6表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)或以式-N＝表示的基团，Y为以式-CO-表示的基团或以式-CB＝[式中B表示氢原子、卤原子、以式-NR7R8(式中R7及R8表示相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基，R7及R8也可与结合的氮原子一起形成环，该环也可以带有取代基)表示的基团、以式-O-R12(式中R12表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团、以式-S-R13(式中R13表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基)表示的基团、可以带有取代基的分解、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基]表示的基团， 表示双键或单键，但当环C为苯环时，n不能为0)。
2.以通式(II)表示的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐， (式中R1、A、n、X以及Y与上述的意义相同， 表示单键或双键。)
3.以通式(III)表示的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐， 〔式中，R1a为卤原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的低级烷氧基、可以带有取代基的环烷基、硝基、氰基、式-NR2R3(式中，R2、R3为相同或不同的氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基或可以带有取代基的杂芳烷基，另外，R2与R3也可与结合的氮原子一起形成环，该环可以带有取代基)所表示的基团，R1、A以及B与上述意义相同，n′表示1-3的整数。〕
4.以通式(IV)表示的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐、 (式中，R1、R6、R1a、n′、A以及B与上述意义相同。)
5.以通式(V)表示的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐， (式中，R1a以及B与上述意义相同，R12、R13以及R14表示相同或不同的氢原子、卤原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基低级烷氧基。另外，R12、R13以及R14中的相邻的碳原子上结合的两个取代基，可以一起形成甲二氧基或乙二氧撑)。
6.以通式(VI)表示的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐， (式中，R1a以及R6与上述意义相同，R12、R13以及R14表示相同或不同的氢原子、卤原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的低级烷氧基，另外，R12、R13以及R14中的相邻的碳原子上结合的两个取代基，可以一起形成甲二氧基或乙二氧撑。)。
7.以权利要求1中记载的缩合哒嗪系化合物或其药理学上允许的盐作为有效成分的具有环GMP磷酸二脂酶阻碍作用的有效的疾病预防及治疗剂。
8.以权利要求1中记载的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐作为有效成分的具有抗血小板作用的有效的疾病预防及治疗剂。
9.以权利要求1中记载的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐作为有效成分的环GMP磷酸二脂酶阻碍剂。
10.以权利要求1中记载的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐作为有效成分的抗血小板剂。
11.以权利要求1中记载的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐作为有效成分的高血压症的预防及治疗剂。
12.以权利要求1中记载的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐作为有效成分的肺高血压症的预防及治疗剂。
13.以权利要求1中记载的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐作为有效成分的心绞痛症的预防及治疗剂。
全文摘要
本发明涉及以上述通式(I)表示的具有环GMP磷酸二酯酶(以下简称cGMP-PDE)阻碍作用的缩合哒嗪系化合物及其药理学上允许的盐。本发明化合物组，可作为具有cGMP-PDE阻碍作用的，对心绞痛、心肌梗塞、慢性及急性心功能不全等缺血性心脏疾病、肺高血压症、动脉硬化、支气管哮喘等有效的预防及治疗剂。
文档编号C07D403/12GK1135210SQ9519086
公开日1996年11月6日 申请日期1995年8月8日 优先权日1994年8月9日
发明者渡边信久, 桦沢靖弘, 高濑保孝, 尾崎文博, 石桥惠治, 宫崎和城, 松仓正幸, 左右田茂, 三宅一俊, 石原浩树, 儿玉耕太郎, 足立秀之 申请人:卫材株式会社