6-h-菲啶类化合物的一锅法制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到6-^菲啶类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 菲啶是一类重要的稠杂环化合物，其结构单元广泛存在于天然产物、药物活性分 子和有机功能材料中，因此针对这类化合物的合成受到越来越多的关注。传统的方法是通 过Pictet-Spengler反应来合成，近年来也发展了其它的新方法，如光催化的自由基反应、 微波辐射的环化反应、5, 6-二氢菲啶化合物的氧化反应等等。但是对于6-f菲啶类化合物 的合成报道较少，尤其是使用简单易得的原料通过"一锅煮"的方法来合成这类化合物还未 见报道。本发明以易得的乂保护的芳胺和商业易得的邻溴溴苄类化合物为原料，采用"一 锅煮"的方法，可以简便、高效的合成6-^菲啶类化合物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种以乂保护的芳胺和邻溴溴苄类化合物制备6-f菲啶 类化合物的方法。
[0004] 本发明所涉及的6-f菲啶类化合物化学结构通式为：
其中，取代基R1和R2为烷基、烷氧基、酰基、硝基、氰基、卤素中的任意一种。
[0005] 其反应过程如下：
上述所述的催化剂为零价钯[如四（三苯基膦）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯等]和 二价钯催化剂[醋酸钯、三氟乙酸钯、特戊酸钯、氯化钯等]。
[0006] 上述反应中，配体为膦配体[三苯基膦、三正丁基膦，1，3-双（二苯基膦）丙烷、 4, 5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，2, 2'-双-(二苯膦基）-1，1'-联萘，1，1'-双（二苯 基膦）二茂铁等]和氮配体[吡啶、1，10-菲啰啉等]。
[0007] 上述反应中，碱为无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸 铯、特戊酸钠等。
[0008] 上述反应中，溶剂可选用对反应底物和目标产物具有较好溶解性的溶剂，以利于 反应的顺利进行，例如W A二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，1，4-二氧六环，乙腈等。
[0009] 上述反应中，惰性气体为氩气或者氮气。
[0010] 上述反应的温度为120~160 °C。
[0011] 上述反应的时间为20-28小时。
[0012] 所制得的6-f菲啶类化合物可以采用色谱、结晶、层析、萃取等方法分离，优选用 柱色谱方法进行分离。
[0013] 本发明以乂保护的芳胺和邻溴溴苄类化合物为原料合成6-f菲啶类化合物，具 有以下优点： 1. 合成的路线短(一步可得到目标化合物)，收率较高； 2. 原料易得，反应易于操作； 3. 通过亲核取代/C-H活化/芳构化串联反应得到目标化合物。
【附图说明】
[0014] 图1为本发明实施例制备的6-^菲啶类化合物代表性图谱1。
[0015] 图2为本发明实施例制备的6-^菲啶类化合物代表性图谱2。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合附图和具体实施例对本发明的实施方式作进一步说明，但是本发明并不 限于下述实施方式，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可能对其作出种种变 化。
[0017] -种"一锅法"制备6-f菲啶类化合物的方法，其反应过程如下：
其中，PG (Protected Group)为保护基，包括-Ms (甲磺酰基)、_Ts (对甲基苯磺酰 基)、-Ns (对硝基苯磺酰基）和-Ac (乙酰基）；取代基R1和R 2为烷基、烷氧基、酰基、硝基、 氰基、卤素中的任意一种。
[0018] 合成代表性化合物1的操作步骤：
将乂保护的芳胺、邻溴溴苄类化合物，金属钯催化剂，配体和碱加入到有机溶剂中，在 加热及惰性气体保护条件下反应，反应完成经后处理得到本发明化合物纯品。
[0019] 所述的A保护的芳胺化合物的结构式如下：
PG (Protected Group)为保护基，包括-Ms (甲磺酰基)、Ts (对甲基苯磺 酰基)、Ns (对硝基苯磺酰基)、Ac (乙酰基）等。
[0020] 所述的邻溴溴苄类化合物的结构式如下： 所述的6-f菲啶类化合物的结构式如卜：
本发明制备6-f菲啶化合物的制备方法中，采用柱色谱纯化的方法，使用的溶剂是： 乙酸乙酯和石油醚（V:V= 1 :5)。
[0021] 称取f甲磺酰基苯胺（51. 4mg,0? 3mmol)和邻溴溴节（75. 0mg,0? 3mmol) 于干燥的反应瓶中，并加入碳酸铯（391.0mg,1.2mmol),三氟乙酸钯（5.0mg,0.015 mmol),三苯基膦（15.7mg, 0.06mmol)和2mL无水二甲基甲酰胺，氮气保护下， 160 °C反应24小时。反应完毕后将反应液倒入10mL饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取（5 x10mL)，合并有机相，无水Na2S04干燥，过滤，浓缩得粗产物。经柱色谱分离得到目标化合 物 1 (43. 0mg,80%)。
[0022] 在本实施例中，使用与制备化合物1相同的反应条件，还可得到化合物2-19:
化合物1-19的数据为： 化合物l:Whitesolid,mp106.8-108.2 °C; 4NMR(400MHz,CDC13)J9.27 (s, 1H), 8.60-8.53 (m, 2H), 8.20 (d, / = 8.0Hz, 1H), 8.01 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H) ;13CNMR(100 MHz,CDC13)J153.6，144.5，132.6，131.1， 130.2，128.8，128.7，127.5，127.1， 126.4, 124.2, 122.3, 121.9; HRMS(ESI-TOF)Calcd. forC13H10N[M+H] + : 180.0808; found: 180.0803. 化合物 2:Lightyellowsolid,mp93.1-94.6 °C;虫NMR(400MHz,CDC13)J9.30 (s, 1H), 8.56 (d,/ = 8.0Hz, 1H), 8.41 (d, / =8.0Hz, 1H), 8.02 (d,J =8.0Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 2.99 (s, 3H) ;13CNMR(100MHz,CDC13)J152. 2，143. 3，137.8，132.9，131.0，129.6， 128.7, 127.3, 126.7, 126.2, 124.0, 122.1, 120.2, 18.8; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C14H12N [M+H] + : 194.0964; found: 194.0958. 化合物 3:Lightyellowoil; 4NMR(400MHz,CDC13)J9.31 (s, 1H), 8.57 (d, /= 8.0Hz, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.02 (d, / = 8.0Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.68-7.64 (m,1H), 7.63-7.59(m,2H), 3.40(q, / =7.6Hz, 2H), 1.45 (td, /= 1.2Hz, 7.6Hz, 3H) ;13CNMR(100MHz,CDC13)8152.2, 143.7, 142.7, 133.0, 130.8, 128.7, 127.9, 127.3, 126.9, 126.2, 124.1, 122.1, 120.1, 25.3, 15.6; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C15H14N [M+H] + : 208.1121; found: 208.1120. 化合物4:Whitesolid,mp73.4-74.8 °C; 4NMR(400MHz,DMSO-4 +CDC13)J9.12 (s, 1H), 8.39 (d, /=8.4Hz, 1H), 7.95 (d, / = 8.4Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.51 (d, / = 7. 2 Hz, 1H), 7.40 (t, / = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 4.16 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 1.44 (td, / = 0.8 Hz, 7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-4 + CDC13) J 154.9，151. 7，135. 1，132.0， 130.6, 128.3, 127.3, 127.0, 126.0, 124.9, 122.0, 113.5, 109.0, 64.0, 14.5; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C15H14N0 [M+H] + : 224.1070; found: 224.1070. 化合物 5:Lightyellowsolid,mp101.1-102.4 °C; 4NMR(400MHz,CDC13)89.37 (s, 1H), 8.56 (d, / = 8.4Hz, 1H), 8.46 (d, / = 8.4Hz, 1H), 8.06 (d, /=8.0Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.73 (td, / = 0.8, 7.6Hz, 1H), 7.57 (td, / = 1.6，8.0Hz, 1H) ;13CNMR(100MHz,CDC13)8154. 2, 140.8, 134.4, 132.4, 131.6, 129.2, 129.1, 128.3, 127.1, 126.4, 126.0, 122.2, 121.3; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C13H9C1N [M+H] + : 214.0418; found: 214.0419. 化合物 6:Light yellow solid, 45.2 mg, 78% yield, mp 90.1-91.3 ° C; 4 NMR (400 MHz, CDC13) J 9. 22 (s, 1H)，8. 58 (d, / = 8. 4 Hz, 1H)，8. 34 (s, 1H)， 8.08 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (td, / = 1. 2, 7.6 Hz, 1H), 7.69 (td, /= 1.2，7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, /= 1.2，8.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDC13)8152.7, 142.8, 137.1, 132.4, 130.9, 130.5, 129.9, 128.8, 127.4, 126.6, 124.0, 121.9, 22.1. HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C14H12N [M+H] + : 194.0964; found: 194.0962. 化合物 7:White solid, 39.5 mg, 63% yield, mp 103.7-105.1 ° C; 4 NMR (400 MHz, CDC13) J 9.09 (s, 1H), 8.42 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, /= 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, /= 8. 0 Hz, 1H), 7.79 (d, / = 2. 8 Hz, 1H), 7.75 (d, / = 7,6 Hz, 1H), 7.62 (d, /= 7,6 Hz, 1H), 7.32 (dd, / = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13)8158.4, 151.0, 139.7, 132.0, 131.4, 130.5, 128.6, 127.5, 126.5, 125.1, 121.8, 118.5, 103.0, 55.6; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C14H12N0
[M+H] + : 210.0913; found: 210.0912. 化合物 8:Light yellow solid, mp 130.8-132.5 ° C; 4 NMR (400 MHz, CDC13) 89.23 (s, 1H), 8.48 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 8.05 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) J 161.5 (d, /= 245.8 Hz, 1C), 152.9 (d, /= 2.7 Hz, 1C), 141.4， 132.4 (d, /=9. 2 Hz, 1C), 132.1 (d, /=4. 3 Hz, 1C), 131.2, 128.6 (d, / = 66. 1 Hz, 1C), 126.5, 125.6 (d, / = 9.2 Hz, 1C), 122.2, 117.7 (d, /=24. 1Hz), 107.3 (d, J= 23.0 Hz). HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C13H9FN [M+H] + : 198.0714; found: 198. 0713. 化合物 9:White solid, mp 155.8-157.2 ° C; 4 NMR (400 MHz, CDC13) J 9.20 (s, 1H), 8.43-8.42 (m, 2H), 8.07 (d, /=8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7