6-h-菲啶类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到6-^菲啶类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 菲啶是一类重要的杂环化合物，广泛存在于许多天然产物中，如Trispheridine， Nornitidine，Norfagaronine，Avicine，Nitidine，Fagaronine 等等。同时，菲啶类化合物 具有广泛的生物活性，如抗癌、抗病毒、抗结核等药物活性。除此之外，菲啶类化合物还被广 泛地应用于功能材料中。因此，针对这类化合物的合成受到越来越多的关注。传统的方法 是通过Pictet-Spengler反应来合成，近年来也发展了其它的新方法，如光催化的自由基 反应、微波福射的环化反应、5, 6-二氢菲啶化合物的氧化反应等等。但是对于6-^菲啶类 化合物的合成报道较少，尤其是使用简单易得的原料来合成这类化合物还未见报道。本发 明以易得的A保护的芳胺和商业易得的邻溴溴苄类化合物为原料，通过三步化学反应，可 以简便、高效的合成6-^菲啶类化合物。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种以乂保护的芳胺和邻溴溴苄类化合物制备6-f菲啶 类化合物的方法。
[0004] 本发明所涉及的6-f菲啶类化合物化学结构通式为：
其中，取代基R1和R2为烷基、烷氧基、酰基、硝基、氰基、卤素中的任意一种。
[0005] 上述反应过程如下：
上述反应中，碱为无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、特 戊酸钠等。
[0006] 上述反应中，溶剂可选用对反应底物和目标产物具有较好溶解性的溶剂，以利于 反应的顺利进行，例如W A二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，1，4-二氧六环，乙腈等。
[0007] 上述所述，催化剂为零价钯[如四（三苯基膦）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯等] 和二价钯催化剂[醋酸钯、三氟乙酸钯、特戊酸钯、氯化钯等]。
[0008] 上述反应中，配体为膦配体[三苯基膦、三正丁基膦，1，3-双（二苯基膦）丙烷、 4, 5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，2, 2'-双-(二苯膦基）-1，1'-联萘，1，1'-双（二苯 基膦）二茂铁等]和氮配体[吡啶、1，10-菲啰啉等]。
[0009] 上述反应中，惰性气体为氩气或者氮气。
[0010] 所述反应温度为70~160 °C。
[0011] 所述反应的时间为3-28小时。
[0012] 所述反应所得物可以采用色谱、结晶、层析、萃取等方法分离。优选用柱色谱方法 进行。
[0013] 本发明以乂保护的芳胺和邻溴溴苄类化合物为原料合成6-f菲啶类化合物，具 有以下优点：原料易得，反应易于操作，收率较高。
【附图说明】
[0014]图1为本发明实施例中化合物1的图谱1。
[0015]图2为本发明实施例中化合物1的图谱2。
[0016]图3为本发明实施例中化合物2的图谱1。
[0017] 图4为本发明实施例中化合物2的图谱2。
[0018] 图5为本发明实施例中化合物3的图谱1。
[0019] 图6为本发明实施例中化合物3的图谱2。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合附图及实施例进一步介绍本发明，但本发明不仅限于下述实施例，可以 预见本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化。
[0021] -种以乂保护的芳胺和邻溴溴苄类化合物制备6-f菲啶类化合物的方法，其反 应过程如下：
制备方法： (1)将A保护的芳胺、邻溴溴苄类化合物和碱加入到有机溶剂中，在加热条件下进行 化学反应，反应完成经后处理得到，（2-溴苄基）保护的芳胺； (2) 将上一步反应得到的A (2-溴苄基）保护的芳胺和金属钯催化剂，配体和碱 加入到有机溶剂中，在加热及惰性气体保护条件下进行化学反应，反应完成经后处理得到 ，保护的5, 6-二氢菲啶类化合物； (3) 将上一步反应得到的A保护的5, 6-二氢菲啶类化合物和碱加入到有机溶剂中，在 加热条件下进行化学反应，反应完成经后处理得到本发明6-f菲啶类化合物。
[0022] 所述的A保护的芳胺化合物的结构式如下：
，PG (Protected Group)为保护基，包括-Ms (甲磺酰基)、Ts (对甲基苯磺酰基)、Ns (对硝基苯磺酰基)、Ac (乙酰基）等。
[0023] 所述的邻溴溴苄类化合物的结构式如下：
[0024] 所述的6-f菲啶类化合物的结构式如下：
[0025] 优选用柱色谱方法进行分离。
[0026] 本发明制备6-^菲啶化合物的制备方法中，柱色谱纯化的方法中使用的溶剂是： 乙酸乙酯和石油醚（V:V = 1 :5)。
[0027] 合成代表性化合物3的操作步骤： (1)
称取f甲磺酰基苯胺（51.4 mg, 0.3 mmol)，邻溴溴节（75.0 mg, 0.3 mmol)和碳酸 铯（117. 3 mg，0.36 mmol)于反应瓶中，并加入2 mL 1，4_二氧六环，70° C反应3小时。 反应完毕后经浓缩得粗产物。经柱色谱分离得到化合物1 (88. 8 mg，87%)。
[0028] (2) 称取化合物1 (102.1 mg, 0.3 mmol)，碳酸铯（146.6 mg, 0.45 mmol)，三氟乙酸钯 (5.0 mg, 0.015 mmol)，三苯基膦（15. 7 mg, 0.06 mmol)于干燥的反应瓶中，并加入2 mL 无水％，二甲基甲酰胺，氮气保护下，160° C反应10小时。反应完毕后将反应液倒入10 mL饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取（5 x 10 mL)，合并有机相，无水Na2S04干燥，过滤，浓缩 得粗产物。经柱色谱分离得到化合物2 (56. Omg，72%)。 (3)
[0029] 称取化合物 2 (77. 8 mg, 0? 3 mmol)和碳酸铯（117. 3 mg, 0? 36 mmol)于反应瓶 中，并加入2 mL % A二甲基甲酰胺，160° C反应12小时。反应完毕后将反应液倒入10 mL饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取（5 x 10 mL)，合并有机相，无水Na2S04干燥，过滤，浓缩 得粗产物。经柱色谱分离得到目标化合物3 (49.5 mg，92%)。
[0030] 在本实施例中，使用与制备化合物3相同的反应条件，还可得到化合物4-21:
[0031] 化合物1-21的数据： 化合物 l:White solid, mp 112.3-113.8 ° C; 4 NMR (400 MHz, CDC13) J 7.57 (d，/ = 7. 6 Hz, 1H)，7. 48 (d，/ = 7. 6 Hz, 1H)，7. 40-7. 34 (m，4H)，7. 30-7. 26 (m, 2H), 7.10 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.02 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) J 139. 1，135. 3，132. 7，130. 3， 129.4，129. 2，128. 3，128. 1，127.6， 123.3, 54.3, 37.9; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C14H 14BrNNa02S [M+Na] + : 361.9821; found: 361. 9821. 化合物2:White solid, mp 73.2-74.8 ° C;虫 NMR (400 MHz, CDC13) J 7.85-7.80 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 5H), 4.83 (s, 2H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 8 135.9, 132.2, 131.3, 129.9, 129.0, 128.9, 128.7, 128.0, 127.7, 126.2, 124.2, 123.8, 49.6, 37.8; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C14H13NNa02S [M+Na] + : 282.0559; found: 282.0554. 化合物 3:White solid, mp 106.8-108.2 ° C; 4 NMR (400 MHz, CDC13) J 9.27 (s, 1H), 8.60-8.53 (m, 2H), 8.20 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) J 153.6，144.5，132.6，131.1， 130.2，128.8，128.7，127.5，127.1， 126.4, 124.2, 122.3, 121.9; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C13H10N [M+H] + : 180.0808; found: 180.0803. 化合物 4:Light yellow solid, mp 93.1-94.6 ° C;虫 NMR (400 MHz, CDC13) J 9.30 (s, 1H), 8.56 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 2.99 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) J 152. 2，143. 3，137.8，132.9，131.0，129.6， 128.7, 127.3, 126.7, 126.2, 124.0, 122.1, 120.2, 18.8; HRMS (ESI-TOF) Calcd. for C14H12N [M+H] + : 194.0964; found: 194.0958. 化合物 5:Light yellow oil; 4 NMR (400 MHz, CDC13) J 9.31 (s, 1H), 8.57 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.02 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H