戊二酸单酰基7-氨基头孢烷酸衍生物及其制备方法

专利名称：戊二酸单酰基7-氨基头孢烷酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新型头孢菌素中间体，特别是涉及用于制备具有治疗作用的重要头孢菌素类抗生素的新型7-β-戊二酸单酰氨基头孢菌素及其制备方法。
众所周知，大部分半合成的头孢菌素是通过7位上氨基的酰化反应和3位上乙酰氧基的亲核取代由7-氨基头孢烷酸(7-ACA)得到的。在工业上7-ACA仍然是通过头孢菌素C的化学水解由一复杂方法生产的，该方法使用的试剂和溶剂毒性和污染性很大，而且工作条件苛刻。
近来业已发展了使用戊二酸单酰基7-ACA的酶促或化学-酶促方法，以克服这些缺点。上述方法分两步，在第一步中通过酶法用D-氨基酸氧化酶的氧化脱氨作用〔BE-A-736934(Glaxo)；JP-A-40588(Asahi)；EP-A-0496993(Antibioticos)〕或通过化学方法经氧化氨基转移作用〔US 4079180(Asahi)〕将头孢菌素C在含水介质中转化为戊二酸单酰基7-ACA。然后用戊二酸单酰基7-ACA酰基转移酶使戊二酸单酰基7-ACA脱酰基〔JP-A-186599〕(Asahi)；EP-A-0496993(Antibioticos)〕。
7-ACA本身并不能用于合成最新的头孢菌素，例如3-链烯基头孢菌素(头孢罗齐，Cefdinir)和3′-季铵甲基头孢菌素(头孢吡肟)，它首先必须经过氨基的保护反应(例如通过酰化作用或将其转化成席夫碱)和羧基的保护反应(例如通过酯化作用)。此外，使用7-ACA制备特殊的头孢菌素如3-头孢烯-3-卤代头孢菌素(例如头孢克洛或未取代的头孢菌素(降头孢菌素，例如头孢唑肟和Ceftibuten)较为昂贵，而且迄今所知的其工业制法使用含有青霉素核的化合物如青霉素G或V作原料，并通过羧基的保护、磺化氧化、青霉素环的开环和重排成头孢菌素环等一系列复杂的化学反应而得最终的预期产物。对于这一点可参见US 4052387，US 4075203，US 4081440，US 415372，US 4031084和US4346218。
显然，戊二酸单酰基7-ACA不仅比7-ACA便宜，而且从化学合成上看，它相对于7-ACA和头孢菌素C本身具有很多优点，后者有时用来生产头孢菌素抗生素。然而因戊二酸单酰基7-ACA的水溶性高，其分离从技术上来说是困难且昂贵的。
其他7-ACA衍生物如已知的卤甲基衍生物，例如3-氯甲基或3-溴甲基衍生物，是通过一系列复杂的氨基和羧基保护反应由7-ACA得到的，或是通过复杂技术(青霉素环的开环，电化学氯化，重排成头孢菌素环)由青霉素G的酯-亚砜得到。
7-ACA的3-外亚甲基衍生物也具有获得重要的头孢菌素抗生素的主要结构。已经知道有几种将头孢烯衍生物转变戊3-外亚甲基头孢烷衍生物的方法。
这些方法要求使用有害和有毒的Cr(II)化合物(J.Chem.Soc.Chem.Comm.800，1972)或使用分别从3-乙酰氧基甲基或3-卤代甲基头孢烯开始的化学还原法，昂贵而且技术复杂(Torii等Bull.Chem.Soc.Jpn.59，3975，1986)。
还存在其他使用Zn作还原剂的方法，然而其原料是更昂贵的3-硫代官能化衍生物。
本发明涉及具有如下通式(I)的化合物 其中R为-氢原子；-直链或支化C1-C4烷基，其未被取代或被至少一个苯基或至少一个卤原子取代；-被至少一直链或支化C1-C4烷基或烷氧基或硝基取代的苄基；-被至少一个直链或支化、取代或未取代的C1-C4烷基取代的甲硅烷基；n为0或1Y为下式的示残其. 其中A为H，OH，Cl，CH2，CH2X，而X为F、Cl、Br、I、OH或OR1，R1为COCH3或直链或支化、取代或未取代的C1-C4烷基， 代表一个单链或一个双键，条件是n＝0和R为H时，R1不是甲基。
上述式(I)的化合物是用于制备头孢菌素抗生素的新型头孢菌素中间体。
优选上述式(I)的化合物中R为氢原子，甲基，乙基，丙基，叔丁基，2，2，2-三氯乙基，二苯甲基，4-硝基苄基，4-甲氧苄基，3，4-二甲氧苄基，三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。
戊二酸侧链是很适合7-ACA氨基的保护基团；实际上，在所述链上没有能妨碍后续反应的基团，如头孢菌素C的氨基己二酸链上的氨基。戊二酸侧链本身可稳定头孢菌素核并且允许在3位上很好地进行官能化。然而，对于7-ACA，通常必须保护氨基，以进行3位的官能化。
此外，在戊二酸链上不存在干扰基团大大帮助了该链在生产某一抗生素的方法的最后阶段中化学断裂，而且取决于该抗生素的类型，可预计地以更简便的方法酶促除去该链。
本发明的另一主题是制备上述式(I)化合物的方法，其中R和Y如上所定义，该方法包括戊二酸单酰基7-ACA或相应的亚砜在水溶液中的酶促水解，如以其通过头孢菌素C的氧化脱氨作用酶促反应得到的状态水解，从而得到相应的脱乙酰基戊二酸单酰基7-氨基头孢烷酸，随后抽提酯化，然后任选地将所得双酯氧化，从而得到相应的上式(I)3-头孢稀双酯基双酯—亚砜(其中A＝CH2X，而O为OH)，或直接酯化戊二酸单酰基7-ACA或相应的亚砜，从而得到相应的上式(I)的3-头孢烯或双酯—亚砜(其中A＝CH2X，而X为OR1，R1为COCH3)；如果需要，将3-羟甲基头孢烯衍生物通过在无水环境中进行卤化转化其中A＝-CH2X，而X为F、Cl、Br或I的式(I)化合物；或通过醚化转化为其中A=-CH2X，而X＝-OR1，R1为C1-C4烷基的式(I)化合物；若需要，所得卤甲基-和乙酰氧甲基衍生物可分别通过还原脱卤和脱，酰转化成相应的3-外亚甲基头孢烷衍生物，若需要，可将这样得到的式(I)化合物通过臭氧分解转化为其中A＝OH，n＝0或1的相应的式(I)的3-羟基-3-头孢烯衍生物。
下面的反应方案说明了制备通式(I)的化合物的方法的某些优选实例(DMP＝二苯甲基)。 戊二酸单酰基7-ACA的所述双酯还可按作为优选实施方案的下列反应方案任选地直接还原成3-外亚甲基头孢烷
酶促水解反应是在乙酰酯酶存在下，在pH为7-8、室温下在化合物A的水溶液中进行；完成该反应所需的时间为80分钟-2小时。
抽提酯化反应直接在来自前一步骤的脱乙酰戊二酸单酰基7-ACA酸(B)的水溶液中进行，条件是使用溶于与水不混溶或混溶性差的有机溶剂中的二苯基重氮甲烷，保持混合物pH为2.5-5，温度为-10-25℃。
除了二苯基重氮甲烷(例如由二苯酮腙的氧化得到)，还可使用4-硝基苄基氯、4-甲氧基苄基氯、4-硝基苄基溴、4-甲氧基苄基溴等作酯化剂。
可使用的有机溶剂是乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二氯甲烷、甲基异丁基酮、甲乙酮和碳酸二甲酯。完成该反应所需时间为4-12小时。
脱乙酰戊二酸单酰基双酯(C)的卤化在卤化剂存在下，在低温下于无水溶剂中进行。合适的卤化剂可以是卤化磷如三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷，及亚硫酰氯。合适的溶剂可以是碳酸二甲酯、二氯甲烷和氯仿。
温度范围为-40-0℃，优选-30℃。完成该反应所需时间为30分钟到2小时。
卤甲基戊二酸单酰基双酯(D)和乙酰氧甲基戊二酸单酰基双酯(G和H)各自的还原脱卤和脱酰一般在质子源和游离碱配位剂存在下-5-0℃的温度范围内于惰性溶剂中用使用已活化的锌进行。
作为还原金属，优选通过用酸如3％盐酸处理、然后用水或有机溶剂、优选用用于还原的溶剂清洗而活化的锌粉。
所用的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺，二甲亚砜。
无机酸铵盐如氯化铵和溴化铵用作质子源。
反应混合物中氨的存在使3-外亚甲基头孢烷异构化为3-甲基头孢烯；因此将游离碱配位剂加到反应混合物中有利。主要使用的配位剂为氯化锌、溴化锌、三氯化铁。
优选温度范围为-50℃至-30℃。完成该反应所需时间为3-6小时。
臭氧分解反应通过在-80℃至0℃的温度下将臭氧通入戊二酸单酰基3-外亚甲基头孢烷双酯(E)或相应的双酯亚砜(N)于惰性溶剂的溶液中而进行。
合适的溶剂是戊二酸单酰基外亚甲基头孢烷双酯能溶于其中的那些。
所用的溶剂是甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿及其混合物。
优选的温度范围为-80℃至-50℃。外亚甲基衍生物的双键迅速与臭氧反应，就地形成臭氧化物中间体。臭氧化物的形成完全后，将氮气流或氧气流通入反应混合物中除去过量的臭氧。使用对臭氧基具有选择性的还原剂如亚硫酸氢钠、二氧化硫、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯分解臭氧化物，得到戊二酸单酰基3-羟基-3-头孢烯双酯(F)和相应的双酯亚砜(L)。将过量使用的还原剂加到温度为-80℃至0℃的反应混合物中。搅拌悬浮液直至碘化钾-可溶性淀粉测试呈阴性。
应注意的是，戊二酸单酸基7-ACA以由头孢菌素C的氧化脱氨作用的酶促反应得到的水溶液直接用于制备本发明的主题物—戊二酸单酰基头孢菌素。
事实上，为了得到本发明的目标化合物，不必分离戊二酸单酰基7-ACA，因为必须对该分子实施的起始变化在水相环境中进行。
此外，通过抽提酯化得到的戊二酸单酰基双酯的有机溶液本身可用于后续反应，或可以蒸发之，从而得到可用于其他反应和不同溶剂中的晶体戊二酸单酰基双酯。
进一步还发现，与戊二酸单酰基7-ACA和脱乙酰戊二酸单酰基7-ACA不同。通式(I)的戊二酸单酰基双酯可溶于在合成头孢菌素抗生素中常用的有机溶剂中，如二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮等。
从合成上来看，这一特征是极其重要的，特别是必须在无水环境中进行反应时。
由本发明方法得到的式(I)的卤代衍生物特别可用于合成各种头孢菌素抗生素，如由维悌希反应得到的最新几代头孢菌素抗生素，例如3-链烯基头孢菌素；用杂环碱季铵化得到的3′-铵甲基头孢菌素或3-外亚甲基头孢烷衍生物(用作头孢克洛、3-降头孢菌素等的中间体，其中A＝CH2的式(I)化合物通过还原脱卤而得到。
由式(I)的外亚甲基衍生物臭氧分解得到的3-羟基衍生物也通过随后的氯化而转化为头孢克洛核，或在消去羟基后转化为3-降头孢菌素(Ceftibuten，头孢唑肟等)核。
本发明的另一主题是一种用于制备上述式(I)的3-头孢烯衍生物(其A＝Cl)的方法，它包括A＝OH的上式(I)的戊二酸单酰基3-羟基头孢烯双酯在非质子极性溶剂存在下氯化，所得戊二酸单酰基3-氯-3-头孢烯酯在路易斯酸存在下、在室温至50℃的温度下水解和这样得到的戊二酸单酰基3-氯-3-头孢烯-4-甲酸脱酰化。
所述戊二酸单酰基3-氯-3-头孢烯-4-甲酸的脱酰作用可用化学方法和酶促方法二者进行，从而得到相应的7-β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-甲酸，然后可适当官能化得到头孢克洛。
下列方案说明上述本发明方法的一个优选实施方案。
戊二酸单酰基3-羟基-3-头孢烯双酯(F)的氯化在氯化剂存在下、在室温下于N，N-二甲基甲酰胺中进行。作为氯化剂可以是三氯化磷和五氯化磷，亚硫酰氯，草酰氯和光气。
优选使用共溶剂如二甲亚砜、四氢块喃、二噁烷、二氯甲烷、二甲基乙酰胺。该反应在2-4小时内完成。
通常，A＝OH的上式(I)的戊二酸单酰基3-羟基-3-头孢烯双酯的氯化也可在亚磷酸三芳基酯—氯配合物和碱存在下于无水非质子溶剂中进行。合适的溶剂是氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃。
优选氯化剂为亚磷酸三芳基酯—氯配合物。吡啶、喹啉和N，N-二甲基苯胺作为碱使用。反应在-30℃至+30℃的温度范围内进行，优选在-15℃下进行。
戊二酸单酰基3-氯-3-头孢烯双酯(III)的两个羧基的解保护在路易斯酸存在下、在30-50℃加热下于茴香醚中进行。合适的路易斯酸有三氯化铝、三氟化硼和三氟乙酸。作为溶剂也可使用苯酚。
双酯的水解也可在加热至40-50℃的甲酸中进行。完成该反应所需的时间为1-3小时。
戊二酸单酰基3-氯-3-头孢烯-4-甲酸(IV)的脱酰作用可用化学方法和酶促方法二者进行。化学脱酰(经偕氯代亚胺—亚氨醚)使用无水惰性溶剂、烷基氯硅烷、碱(产生的氯化氢的清除剂)、卤化磷和醇，温度为-50℃至-15℃。
作为溶剂使用的是二氯甲烷、氯仿和甲氯化碳。所使用的烷基氯硅烷为二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷和三乙基氯硅烷。作为碱使用的是二甲胺、三乙胺、吡啶和N，N-二甲基苯胺。合适的卤化物是三氯化磷和五氯化磷。
作为醇使用的是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丁醇。完成该反应所需的时间为2-4小时。酶促脱酰是在酰化酶如戊二酸单酰基7-ACA酰化酶存在下、在pH为7.5-9.0和室温条件下于化合物IV的水溶液中进行。完成该反应所需的时间为30分钟至2小时。
本发明的另一主题是一种制备A＝Cl的上式(I)的3-头孢烯衍生物的方法，它包括亚砜的还原和A＝OH、n＝1的上式(I)的3-头孢烯衍生物在非质子溶剂中以单一步骤进行的氯化，从而得到相应的3-氯代衍生物。如此得到的化合物可用于由已知方法生产重要的抗生素(US 3925372)，特别是随后在7位和4位上解保护，从而分别得到相应的7-β-氨基-3-氯-头孢烯酯氢卤酸盐和7-β-氨基-3-氯-3-头孢稀-4-甲酸。
下列反应方案说明上述方法的一个优选实施方案。
若需要，也可按如下方式进行解保护同时在3位卤化和在7位解保护，从而行到相应的7-β-氨基-3-氯-3-头孢烯酯氢卤酸盐，然后在4位解保护，得到相应的7-β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-甲酸。
下列反应方案说明上述方法的某些优选实施方案。
n＝1的式(I)的3-羟基-3-头孢烯衍生物的氯化/还原在氯化/还原剂存在下、在室温下于N，N-二甲基甲酰胺中进行。
优选的氯化/还原剂为三氯化磷。
可以使用共溶剂如二甲亚砜、甲氢块喃、二噁烷、二氯甲烷和二甲基乙酰胺。完成该反应所需时间为2-4小时。
n＝1的式(I)的3-羟基-3-头孢烯的氯化/还原也可在亚磷酸三芳基酯—氯配合物和碱存在下于非质子无水溶剂中进行。合适的溶剂是氯仿、二氯甲烷和四氢块喃。优选氯化剂为亚磷酸三苯酯—氯配合物。作为碱使用的是吡啶、喹啉和N，N-二甲基苯胺。反应在-30℃至+30℃的温度范围内进行，优选在-15℃下进行。反应在0.5-2小时内完成。
本发明的又一主题是一种制备A＝OH和n＝0的上式(I)的3-羟基-3-头孢烷的方法，它包括上述式(F)戊二酸单酰基3-羟基-3-头孢烯双酯的还原，和若需要，使所得3-羟基-3-头孢烷衍生物脱水，从而得到A＝H和n＝0的上式(I)的相应3-头孢烯。
下列反应方案说明上述方法的一个优选实例。
下列实施例仅用于说明本发明，而决不限制本发明。1H-NMR谱用300MHz的Brucker分光计记录。
1H-NMR谱的说明中所用的缩写指s＝单峰；d＝二重峰；dd＝两二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；brs＝宽单峰。化学位移以ppm为单位。
MS谱用VARIAN MAT311A分光计记录。臭氧发生器Fisher OZ0N502。所有合成步骤均使用装有Brownlee RP18柱、Shimadzu SPD-6A检测器和Shimadzu C-R4A积分仪的Shimadzu HPLC LC-10AD进行动态HPLC色谱分析。
实施例17-β-〔(4-二苯甲氧基羰基)丁酰氨基〕-3-氯-3-头孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(III)的制备；将6.73g三氯化磷(0.048mol)缓慢加入13.25g化合物(F)(0.02mol)于110mlN，N-二甲基甲酰胺中的冷溶液(水/冰浴)中，温度保持在低于5℃。
用HPLC跟踪产品(F)的转变。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倾入75ml5％氯化氢水溶液中，温度保持在低于10℃。
用乙酸乙酯(2×100ml)革取悬浮液，用5％氯化氢水溶液(50ml)洗涤收集的有机萃取物，然后用pH为6.5的缓冲液(100ml)洗涤。干燥有机相(用Na2SO4)并在减压下蒸干溶剂。
用甲醇结晶从油状残余物回收到的标题产物为浅黄色晶体粉末(8.60g，0.12mol)，HPLC纯度为95％。基于HPLC计算出回收产品的摩尔产率为60％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.97(m，2H，-CH2-)；2.24(t，2H，-CH2-)；2.48(t，2H，-CH2)；3.41-3.71(ABq，2H，J＝17.0Hz，C2)；4，98(d，1H，J＝5.0Hz，C6)；5.81(dd，1H，J＝5.0-9.0Hz，C7)；6.45(d，1H，J＝9.0Hz，NH)；6.89-6.99(s，2H，二苯甲基-CH)；7.23-7.45(brs，20H，芳族)。
产品(III)C38H33N2O6ClS的元素分析计算值(％)C，67.00；H，4.88；N，4.11；Cl，5.20；S，4.70实测值(％)C，66.66；H，5.07；N，4.08；Cl，4，80；S，4.66质谱(“场解吸”技术)表明分子峰为680，这与C38H33N2O6ClS的计算分子量一致。
实施例27-β-(4-羧基丁酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-甲酸(IV)的制备将14.34产物(III)(0.2mol，HPLC纯度为95％)在200ml茴香醚中的溶液加到6.49g无水三氯化铝(0.047mol)在80ml茴香醚中的溶液中，保持温度低于30-35℃2小时。用HPLC技术跟踪产物(III)的转化。冷却到-10℃后将反应混合物倾入100ml2％HCl冷溶液中，保持温度低于15℃。含水酸相用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。收集的有机萃取物通过蒸发溶剂而浓缩，直至得到产物IV的结晶。标题产物为浅黄色微晶固体(5.50g，0.015mol)HPLC纯度高于95％。基于HPLC计算出回收产物的摩尔产率为75％。
1H-NMR(DMSO，300MHz)
1.72(m，2H，-CH2-)；2.22(m，4H，-CH2-)；3.69-3.98(ABq，2H，J＝18.0Hz，C2)；5.18(d，1H，J＝4.6Hz，C6)；5.67(dd，1H，J＝4.6-8.0Hz，C7)；8.95(d，1H，J＝8.0Hz，NH)。
元素分析C12H13ClN2O6S计算值C，41.33；H，3，76；Cl，10.16；N，8.03实测值C，41，80；H，3.89；Cl，9.80；N，7.79质谱(FAB质谱)表明质子化分子离子峰为m/z349，这与C12H13ClN2O6S的计算分子量一致。
实施例37-β-(4-羧基丁酰氨基)-3-头孢烯-4-甲酸(IV)的制备将14.34g产物(III)(0.02mol，HPLC纯度为95％)在70ml99％甲酸中的溶液在45℃下加热30分钟。在相同温度下蒸发除去过量的酸。然后通过用乙酸乙酯结晶从残余中回收产物(IV)。
产物为浅黄色微晶固体(5.58g，0.016mol)，HPLC纯度高于95％。基于HPLC计算出的回收产物的摩尔产率为80％。
1H-NMR(DMSO，300MHz)1.72(m，2H，-CH2-)；2.22(m，4H，-CH2-)；3.69-3.98(ABq，2H，J＝18.0Hz，C2)；5.18(d，1H，J＝4.6Hz，C6)；5.67(dd，1H，J＝4.6-8.0Hz，C7)；8.95(d，1H，J＝8.0Hz，NH)。
实施例47-β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-甲酸(V)的制备(化学方法)往7.34g产物(IV)(0.02mol，HPLC纯度为95％)于60ml无水二氯甲烷中的悬浮液(冷却至0℃)中加入9.10g N，N-二甲基苯胺和5.43g三甲基氯硅烷，保持温度低于30℃。将5.20g五氯化磷(0.025mol)加入冷却到-5℃的上述溶液中。在保持反应混合物于-40℃下搅拌2小时后，缓慢加入16ml异丁醇，保持温度不低于-20℃。在保持温度低于0℃1小时并用氨水将pH调为7后加入30ml水。除去有机相，通过使用浓HCl来降低pH，在等电点(pH3，9-4.0)处沉淀而从水相回收产物。过滤沉淀的固体，用甲醇洗涤并干燥。
该微晶固体鉴定为标题产物。基于HPLC计算出的回收产物的摩尔产率为85％。所行产物的NMR谱数据与文献中已知的相一致。
实施例57-β-氨基-3-氯-3-头孢稀-4-甲酸(V)的制备〔酶促方法〕用2％NH4OH将1升含15.0g产物(IV)(0.043mol)的25mM KH2PO4水溶液的pH调至8。恒温该溶液。
该溶液在25℃下恒温，加入10g固定于树脂上的戊二酸单酰基7-ACA酰化酶。将该混合物搅拌1小时，通过加入2％NH4OH维持pH值为8。过滤该酶。通过使用浓HCl降低pH，在等电点(pH3.9-4.0)处沉淀而从水相回收产物。过滤沉淀的固体，用甲醇洗涤并干燥。
该微晶固体鉴定为标题产物。基于HPLC计算出的回收产物的摩尔产率为90％所得产物的NMR谱数据与文献中已知的一致。
实施例67-β-〔(4-二苯基甲氧羰基)丁酰氨基〕-3-羟基-3-头孢烷-4-甲酸二苯甲基酯(IX)的制备将13.6g产物(F)(0.02mol)、8.2ml冰乙酸、50ml甲醇和150ml甲苯的溶液在-55℃下冷却，加入1.85g硼氢化钠(0.048mol)，加入完成后不久温度升至-30℃。将冷的反应混合物倾入145ml NaHCO3饱和溶液中，保持温度低于15℃。蒸发溶剂浓缩有机相，直到得到产物(IX)的结晶。
标题产物为白色微晶固体(8.86g，0.012mol)，HPLC纯度高于90％。基于HPLC计算出的回收产物的摩尔产率为60％。
1H-NMR(DMSO，300MHz)1.96(m，2H，-CH2-)；2.23(t，2H，-CH2-)；2.48(t，2H，-CH2-)；2.61-2.98(ABX的AB，2H，JAB＝13.8Hz，JBX＝10.0Hz，JAX＝3.5Hz，C2)；3.32(d，1H，J＝7.8Hz，OH)；4.08(m，1H，J＝10.0-7.8-6.0Hz，C3)；4.84(d，1H，J＝6.0Hz，C2)；5.07(d，1H，J＝4.0Hz，C6)；5.53(dd，1H，J＝9.0-4.0Hz，C7)；6.51(d，1H，J＝9.0Hz，NH)；6.87-6.92(S，2H，二苯甲基-CH)；7.23-7.40(brs，20H，芳族)。
实施例77-β-〔(4-二苯基甲氧羰基)丁酰氨基〕-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(G)的制备下述方法包括抽提酯化7-β-〔羧基丁酰氧基〕-3-乙酰氧甲基-3-头孢稀-4-甲酸和分离相应的标题二苯甲基酯。将29.0g二苯基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液加到含有23g7-β-(4-羧基丁酰氧基)-3-乙酰氧甲基-3-头孢稀-4-甲酸(0，58mol)的1升25mMKH2PO4水溶液中。搅拌两相混合物，恒温于10℃。缓慢滴加18％HCl，直到pH＝3.5，维持该pH1.5小时，然后降至pH＝2.5，搅拌30分钟。合成终止时分离各相，有机相用500mlH2O处理，并且Na2CO调至pH＝7.5。
通过用500ml饱和NaCl溶液洗涤有机相两次而分离各相。有机相用Na2SO4干燥，并于30℃下真空(40乇)除去溶剂。用300ml异丙醇收集油状粗产物，并在室温下搅拌1小时。过滤回收产物，并用250ml1，1-二乙氧基甲烷进行进一步纯化处理，于25℃下搅拌30分钟。
得到26.2g标题产物的白色固体，其HPLC纯度为94％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)2.02ppm(s，3H，CH3CO)；1.90-2.10ppm(m，2H，-CH2-)；2.26ppm(t，2H，-CH2-)；2.52ppm(t，2H，-CH2-)3.33-3.55ppm(ABq，2H，J＝18.6Hz，C-2)；4.79-5.04ppm(ABq，2H，J＝13.6Hz，CH2-OCOCH3)；4.79ppm(d，1H，J＝5Hz，C-6)；5.85ppm(dd，1H，J＝5.0-8.8Hz，C-7)；6.09ppm(d，1H，K＝8.8Hz，-NH)；6.90ppm(s，1H，二苯甲基-CH)；6.96ppm(s，1H，二苯甲基-CH)；7.31-7.46ppm(m，20H，芳族)。
实施例87-β-〔(4-二苯基甲氧羰基)丁酰氨基〕-3-乙酰氧甲基-3-头孢稀-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物(H)的制备将25g(0.031mol)产物(G)溶于300ml无水CH2Cl2中，保持温度为18-20℃。在5分钟内将7.1ml 32％过乙酸溶液滴入烧瓶中，并搅拌溶液。15分钟后在HPLC中观察到化合物(G)消失。真空(80乇)除去溶剂，粗残余物用300ml乙酸乙酯收集。
用300ml8％NaHCO3溶液洗涤所得溶液两次。分离各相。用200mlAcOEt对水相进行反革取。分离各相。合并有机相并用400mlNaCl饱和溶液洗涤两次。将有机相浓缩至250ml，并放置在0℃下。8小时后过滤产物，并在30℃下真空干燥4小时。
回收到21.1gHPLC纯度为96％的标题产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)2.03ppm(s，3H，CH3CO)；1.97-2.08ppm(m，2H，-CH2-)；2.31ppm(t，2H，-CH2-)；2.52ppm(t，2H，-CH2-)；3.20-3.80ppm(ABq，2H，J＝19.0Hz，C-2)；4.46ppm(d，1H，J＝4.8Hz，C-6)；4.74-5.32ppm(AB，2H，.J＝14.5Hz，-CH2-OCOCH3)；6.11ppm(dd，1H，J＝4.8Hz，9.9Hz，C-7)；6.66ppm(d，1H，J＝9.9Hz，NH)；6.89ppm(s，1H，二苯甲基-CH)；6.96ppm(s，1H，二苯甲基-CH)；7.26-7.50ppm(m，20H，芳族)。
实施例97-β-〔(4-二苯基甲氧羰基)丁酰氨基)-3-亚甲基头孢烷-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物(N)的制备将10g化合物(H)(0.014mol)溶于100ml无水DMF中。在2分钟内将该浓液滴加入含有一种18g活化锌粉、30gNH4Cl、20gZnCl2于100ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液(在0℃下冷却)的烧瓶中。在0℃下剧烈搅拌6小时。过滤该悬浮液，用200ml乙酸酯在滤器上洗涤固体残余物。将用于洗涤的乙酸乙酯与滤液混合，得到无机残余物沉淀。过滤无机残余物，将450mlH2O加入所得溶液中，搅拌30分钟。过滤两相混合物后分离各相，有机相用250ml18％NaCl溶液洗涤两次。用NaSO4干燥，除去溶剂，用200ml甲醇结晶油状粗产物，在室温下搅拌4小时，再在5℃下搅拌3小时。
过滤出的产物在烘箱中于30℃真空干燥。回收到6g鉴定为标题产物的白色固体。HPLC纯度98.1％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)1.92-2.04ppm(m，2H，-CH2-)；2.25ppm(t，2H，-CH2-)；2.48ppm(t，2H，-CH2-)；3.36-3.62ppm(ABq，2H，C-2)；4.80ppm(d，1H，J＝4.8Hz，C-6)；5.32ppm(s，1H，C＝CH2)；5.42ppm(s，1H，C＝CH2)；5.77ppm(s，1H，C-4)；5.92ppm(dd，1H，J＝4.8Hz-10.1Hz，C-7)；6.85ppm(d，1H，J＝10.1Hz，NH)；6.83ppm(s，1H，二苯甲基-CH)；6.87ppm(s，1H，二苯甲基-CH)；7.22-7.39ppm(m，20H，芳族)。
实施例107-β-〔(4-二苯基甲氧羰基)丁酰氨基〕-3-羟基-3-头孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物(L)的制备用臭氧对13.54g产物N(0.02mol)在150ml乙酸乙酯中的溶液吹气25分钟(约1.3mmol O3/分钟)。
通过吹氧5分钟和吹氮15分钟除去过量臭氧。然后加入7ml亚磷酸三乙酯(0.04mol)，保持温度低于-50℃。加入结束后该溶液对过氧化物试验(KI—可溶性淀粉)呈阴性。
升温至-25℃后，将反应混合物倾入50ml5％HCl水溶液中，并在15-20℃下剧烈搅拌30分钟。有机相用5％氯化钠水溶液(2×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并在蒸除溶剂后用正戊烷处理来固化残余油。
所得无定形固体鉴定为标题产物。基于HPLC计算出的回收产物的摩尔产率为90％。
1H-NMR(CDCl3.300MHz)
2.02(t，2H，-CH2-)；2.32(t，2H，-CH2-)；2.52(t，2H，-CH2-)；3.41-3.72(ABq，2H，J＝19.0-1.0Hz，C2)；4.52(dd，1H，J＝4.0-1.0Hz，C6)；6.03(dd，1H，J＝4.0-10.0Hz，C7)；6.66(d，1H，J＝10.0Hz，NH)；6.89-6.92(s，2H，二苯甲基-CH)；7.20-7.40(brs，20H，芳族)；11.70(s，1H，OH)。
实施例117-β-〔(二苯基甲氧羰基)丁酰氨基〕-3-亚甲基-头孢烷-4-甲酸二苯甲基酯(E)的制备将10g产物(G)(0.012mol)在100ml无水二甲基甲酰胺中的溶液加到15g活化锌粉、12gNH4Cl和15gZnCl2于100ml冷却至0℃的无水二甲基甲酰胺中的悬浮液中。于0℃下剧烈搅拌4小时后，过滤悬浮液并用200ml乙酸乙酯洗涤固体，洗涤液加入滤液中。再次过滤除去沉淀的无机固体，并将400ml水加入所得溶液中于室温下搅拌30分钟。
过滤该两相溶液，分离后有机相用200ml 18％NaCl溶液洗涤两次并用Na2SO4干燥。蒸除溶剂，用正戊烷使所得油粉化。得到6.2g被鉴定为标题产物的浅黄色固体。HPLC纯度＝90％。
实施例127-β-〔(二苯基甲氧羰基)丁酰氨基〕-3-氯-3-头孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(III)的制备将9.81g三氯化磷(0.070mol)缓慢加入13.54g化合物L(0.02mol)于110mlN，N-二甲基甲酰胺中的冷却溶液(水/冰浴)中，保持温度低于-55℃。反应混合物在-55℃下搅拌1小时，在室温下搅拌4小时；然后倾入75ml5％HCl水溶液中，保持温度低于10℃。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取悬浮液，并用5％HCl水溶液(50ml)洗涤收集的有机革取物。然后用pH6.5的缓冲液(100ml)洗涤。干燥有机相(用Na2SO4)，减压蒸发溶剂至干。
用甲醇结晶从油状残余物回收到的标题产物浅黄色结晶固体(6.81g，0.012mol)，HPLC纯度为95％。基于HPLC计算出的回收产物的摩尔产率为50％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.97(m，2H，-CH2-)；2.24(t，2H，-CH2-)；2.48(t，2H，-CH2)；3.41-3.71(Abq，2H，.J＝17.0Hz，C2)；4.98(d，1H，J＝5.0Hz，C6)；5.81(dd，1H，J＝3.0-9.0Hz，C7)；6.45(d，1H，J＝9.0Hz，NH)；6.89-6.99(s，2H，二苯甲基-CH)；7.23-7.45(bis，20H，芳族)。
实施例137-β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-甲酸二苯甲基酯盐酸盐(VIII)的制备将2.4ml吡啶和6.0g五氯化磷加到13.62g产物III(0.020mol)于90ml二氯甲烷中的溶液(冷却至-15℃)中。反应混合物在-15℃下搅拌后冷却至-30℃，并加入19ml异丁醇。
从回升到-15℃的反应混合物中沉淀标题产物，并保持搅拌。过滤沉淀的固体，用二氯甲烷洗涤并干燥。所得产物为白色微晶固体(6.12g，0.014mol)；NMR数据与文献报道的真实产物一致。
基于HPLC计算出的回收产物的摩尔产率为70％。
实施例147-β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-甲酸(V)的制备将8.75g产物VIII(0.02mol)在20ml99％甲酸中的溶液在54℃下加热30分钟。过量酸通过在相同温度下蒸发而除去，将残余油分散于30ml水中，用30ml乙酸乙酯(2×15ml)洗涤水相。
通过使用浓氯水升高pH，在等电点(pH3.9-4.0)处沉淀而回收产物。过滤沉淀的固体，用甲醇洗涤并干燥。产物为浅黄色微晶固体(3.94g，0.0168mol)；NMR数据与文献中报道的真实产物一致。
实施例157-β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-甲酸二苯甲基酯盐酸盐(VIII)的制备在13.10ml亚磷酸酯三苯酯(0.0685mol)于90ml二氯甲烷中的溶液(在-15℃下冷却)中吹入氯气，直至得到持久黄的溶液。
然后加入0.4ml亚磷酸三苯酯(0.0015mol)除去过量的氯。将13.58g产物L(0.02mol)于15ml二氯甲烷中的溶液加入所得到的含有约0.070mol亚磷酸三苯酯—氯配合物的溶液中。然后缓慢加入5.5ml吡啶溶液。然后在反应混合物于-15℃下搅拌1小时后缓慢加入19ml异丁醇。
添加结束1小时后在混合物中吹入HCl气体，得到标题产物的沉淀。过滤沉淀的固体，用二氯甲烷洗涤并干燥。
所得产物为白色微晶固体(7.0g，0.016mol)；1H-NMR数据与文献报道的真实产物一致。基于HPLC计算出的回收产物的摩尔产率为80％。
实施例167-β-氨基-3-氯-头孢烯-4-甲酸二苯甲基酯盐酸盐(VIII)的制备将氯气吹入13.10ml亚磷酸三苯酯(0.0485mol)于90ml二氯甲烷中的溶液(在-15℃下冷却)中，直至得到持久黄的溶液。然后通过加入0.4ml亚磷酸三苯酯(0.0015mol)除去过量氯。将13.26g产物F(0.002mol)于15ml二氯甲烷中的溶液加到所得到约含0.0050mol亚磷酸三苯酯—氯配合物的溶液中。
然后缓慢加入4.0ml吡啶于16ml二氯甲烷中的溶液。反应混合物在-15℃下搅拌1小时后缓慢加入19ml异丁醇。加入结束1小时后将HCl气体吹入混合物中，得到标题产物的沉淀。过滤沉淀的固体，用二氯甲烷洗涤并干燥。
所得产物为白色微晶固体(7.4g，0.017mol)；1H-NMR数据与文献报道的真实产物一致。基于HPLC计算出的回收产物的摩尔产率为85％。
实施例177-β-(4-羧基丁酰氨基)-3-羟甲基-3-头孢烯-4-甲酸(B)的制备用KOH将1升含有25g 7-β-(4-羧基丁酰氨基)-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-甲酸(A)(0.065mol)的25mMKH2PO4水溶液调至pH＝7.5。
在20℃下恒温，加入75g载于树脂上的乙酰酯酶。
搅拌混合物45分钟，加入7％的NH4OH溶液使pH保持为7。
过滤该酶并用12％HCl将该溶液调至pH＝6.5。
得到含21.7g化合物B的溶液。
按HPLC计算出在该溶液中产率为97％。
标题产物无需分离，因为该溶液在下一步骤中使用。
实施例187-β-〔(4-二苯基甲氧羰基)丁酰氨基〕-3-羟甲基-3-头孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(C)的制备下述方法包括7-β-(4-羧基丁酰氨基)-3-羟甲基-3-头孢烯-4-甲酸(B)的抽提酯化和相应的标题二苯甲基酯的分离。将36.9g二苯基重氮甲烷于乙酸乙酯中的溶液加到含21.7g化合物(B)(0.063mol)的溶液中。
恒温于10℃下搅拌两相混合物。
缓慢滴加18％HCl，直至pH＝2-2.5，持续4小时，然后维持pH恒定。
完成合成后，分离各相，有机相用500ml水处理，用Na2CO3调节pH至6.5。分离各相，用NaCl饱和溶液洗涤有机相两次。用Na2SO4干燥有机相，于20℃下真空(40乇)除去溶剂。
通过1∶9乙酸乙酯/正戊烷混合物处理而提纯油状粗产物。
得到25.7g被鉴定为标题产物的白色固体，HPLC纯度为90％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)2.00(m，2H，-CH2-)；2.25(t，2H，-CH2-)；2.5(t，2H，-CH2-)；3.55(s，2H，C-2)；3.95-4.4(ABq，2H，J＝12.8Hz，CH2-OH)；4.9(d，1H，J＝4.8Hz，C-6)；5.9(dd，1H，J＝4.8-8.8Hz，C-7)；6.2(d，1H，J＝8.8Hz，NH)；6.9(s，1H，二苯甲基-CH)；6.94(s，1H，二苯甲基-CH)；7.2-7.4(brs，20H，芳族)。
实施例197-β-〔(4-二苯基甲氧羰基)丁酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(D)的制备将在前述实施例中得到的10g(0.015mol)化合物C溶于70ml无水CH2Cl2中，将温度降至-30℃。将3.9g(0.02mol)PCl5加到烧瓶中。30分钟后用HPLC观察到化合物C消失。滴加2.6ml(0.02mol)三乙胺，搅拌30分钟。用77ml H2O终止反应。
分离各相，用NaCl饱和溶液洗涤有机相两次。
用Na2SO4干燥后真空除去溶剂。粗产物用环己烷纯化。回收到9.2g标题产物。
基于HPLC的摩尔产率为94％。
1HNMR(CDCl3，200MHz)2.00(m，2H，-CH2-)；2.25(t，2H，-CH2-)；2.5(t，2H，-CH2-)；3.42-3.52(AB，2H，J＝18.7Hz，C-2)；4.4(s，2H，CH2Cl)；5.00(d，1H，J＝4.8Hz，C-6)；5.85(dd，1H，J＝4.8-8.9Hz，C-7)；6.2(d，1H，J＝8.9Hz，NH)；6.9(s，1H，二苯甲基-CH)；7.00(s，1H，二苯甲基-CH)；7.2-7.5(brs，20H，芳族)。
实施例207-β-〔(4-二苯基甲氧羰基)丁酰氨基〕-3-亚甲基-头孢烷-4-甲酸二苯甲基酯(E)的制备。
将6.94g在前述实施例得到的化合物D(0.01mol)于80ml无水二甲基甲酰胺中的溶液加到12.5g活化锌粉、10gNH4Cl和7gZnCl2于80ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液(在-45℃下冷却)中。
在-40℃下剧烈搅拌3小时后，过滤悬浮液，用100ml乙酸乙酯洗涤固体，洗后的乙酸乙酯加入滤液中。
将200ml18％NaCl水溶液加到所得溶液中，室温搅拌30分钟。然后用100ml18％NaCl水溶液洗涤有机相两次，用Na2SO4干燥，蒸除溶剂，使所得油在CH2Cl2/正戊烷中结晶。
得到4.6g被鉴定为标题产物的浅黄色固体。HPLC纯度＝90％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)1.98(m，2H，-CH2-)；2.23(t，2H，-CH2)；2.5(t，2H，-CH2-)；3.09-3.50(ABq，2H，J＝13.9Hz，C-2)；5.21-5.24(s，2H，C3＝CH2)；5.32(s，1H，C-4)；5.35(d，1H，J＝4.3Hz，C-6)；5.64(dd，1H，J＝4.3-9.2Hz，C-7)；6.10(d，1H，J＝9.2Hz，NH)；6.86-6.88(s，2H，二苯甲基-CH)；7.23-7.37(brs，20H，芳族)。
实施例217-β-〔(4-二苯基甲氧羰基)丁酰氨基〕-3-羟基-3-头孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(F)的制备用臭氧在6.60g前述实施例得到的化合物E(0.01mol)于160mlCH2Cl2和40ml CH3OH中的溶液(在-75℃下冷却)中吹气约20分钟(0.75mmol 0.3/分钟)。所述时间过后，反应混合物显浅蓝色。吹O25分钟和吹N215分钟去过量臭氧。
往其中加入19g偏亚硫酸氢钠，于-75℃下搅拌混合物30分钟，并在0℃下搅拌约1小时。所述时间过后，该悬浮液对过氧化物试验(KI—可溶性淀粉)呈阴性。
滗去液相并用水洗涤。
有机相经Na2SO4干燥和蒸除溶剂后，得到被鉴定为标题产物的无定形固体。纯度(HPLC)＝80％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)2.00(m，2H，-CH2-)；2.28(t，2H，-CH2)；2.52(t，2H，-CH2-)；3.27-3.48(ABq，2H，J＝-13.9Hz，C-2)；5.01(d，1H，J＝4.5Hz，C-6)；5.71(dd，1H，J＝4.5-8.5Hz，C-7)；6.26(d，1H，J＝8.5Hz，NH)；6.87-6.89(s，2H，二苯甲基-CH)；7.23-7.37(brs，20H，芳族)。
权利要求
1.一种具有如下通式(I)的化合物 其中R是-氢原子；-直链或支化C1-C4烷基，其可以未被取代或被至少一个苯基或一个卤原子取代；-被至少一个直链或支化C1-C4烷基或烷氧基或硝基取代的苄基；-被至少一个直链或支化的、未被取代或被取代的C1-C4烷基取代的甲硅烷基；n为0或1；Y为下式所示残基 其中A为H，OH，CH2，CH2X，而X为F、Cl、Br、I、OH或OR1，R1为COCH3或直链或支化的、未被取代或被取代的C1-C4烷基，表示一单键或一双键，条件是n＝0和R为H时，R1不为甲基。
2.根据权利要求1的具有通式(I)的化合物，其中R为氢原子，甲基、乙基、丙基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基，二苯甲基、4-硝基苄基、4-甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。
3.下式的化合物.
4.下式的化合物
5.下式的化合物
6.下式的化合物
7.下式的化合物
8.下式的化合物
9.下式的化合物
10.下式的化合物
11.下式的化合物
12.下式的化合物
13.下式的化合物
14.下式的化合物
15.一种制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，它包括戊二酸单酰基7-ACA或相应的亚砜在水溶液中的酶促水解，如以其由头孢菌素C的氧化脱氨的酶促反应得到的形式水解，从而得到相应的脱乙酰基戊二酸单酰基7-氨基头孢烷酸，然后抽提酯化，从而得到其中A＝CH2X，而X为OH的式(I)的相应3-头孢烯双酯或双酯—亚砜，或直接酯化戊二酸单酰基7-ACA或相应的亚砜，从而得到其中A＝CH2X，而X为OR1和R1为COCH3的式(I)的相应3-头孢烯双酯或双酯—亚砜；若需要，通过在无水环境中卤化将3-羟甲基头孢烯衍生物转化成其中A＝-CH2X，而X为F、Cl、Br或I的式(I)化合物；或通过醚化转化成其中A＝-CH2X，而X为-OR1，R1为C1-C4烷基的权利要求1所定义的化合物；若需要，所产生的卤甲基和乙酰氧甲基衍生物可分别通过还原脱卤和脱酰转化成相应的3-外亚甲基头孢烷衍生物，如果需要可将这样得到的式(I)化合物通过臭氧分解转化成其中A＝OH，n＝0或1的式(I)的相应3-羟基-3-头孢烯衍生物。
16.一种根据权利要求15的方法，其中用二苯基重氮甲烷作酯化试剂，反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二氯甲烷、甲基异丁基酮、甲基乙基酮和碳酸二甲酯。
17.一种根据权利要求15或16的方法，其中所述卤化用选自三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷和亚硫酰氯的卤化试剂进行。
18.一种根据权利要求15—17中任一项的方法，其中所述还原通过在N，N-二甲基甲酰胺溶液中在ZnCl2和NH4Cl存在下用Zn处理而进行。
19.一种根据权利要求15-18中任一项的方法，其中所述臭氧分解在-80℃至0℃的温度下，在选自甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯及其混合物的溶剂存在下进行。
20.一种制备如权利要求1所定义的A＝Cl的式(I)的3-头孢烯衍生物的方法，它包括A＝OH的式(I)的戊二酸单酰基3-羟基头孢烯双酯在非质子极性溶剂存在下氯化，所产生的戊二酸单酰基3-氯-3-头孢烯双酯的两个羧基在路易斯酸存在下于室温至50℃的温度下水解，和所产生的戊二酸单酰基3-氯-3-头孢烯-4-甲酸脱酰基。
21.一种根据权利要求15的方法，其中所述戊二酸单酰基3-氯-3-头孢烯-4-甲酸的脱酰基用化学方法进行。
22.一种根据权利要求15的方法，其中所述戊乙酸单酰基3-氯-3-头孢烯-4-甲酸的脱酰基用酶促方法进行。
23.一种根据权利要求20-22中任一项的方法，它包括所述戊二酸单酰基3-氯-3-头孢烯-4-甲酸的脱酰基，从而得到相应的7-β-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-甲酸，和，若需要，对其官能化，从而得到头孢克洛。
24.一种制备如权利要求1所定义的、其中A＝OH和n＝0的式(I)的3-羟基-3-头孢烷的方法，它包括其中A＝OH和n＝0的式(I)的戊二酸单酰基3-羟基-3-头孢烯双酯的还原，和，若需要，使所得3-羟基-3-头孢烷衍生物脱水，得到基A＝OH和n＝0或式(I)的相应3-头孢烯。
25.一种根据权利要求20的方法，它包括如权利要求1所定义的式(I)的所述3-头孢烯衍生物的脱酰基、解保护和随后的官能化，从而得到选自Ceftibuten和头孢唑肟的头孢菌素。
26.一种根据权利要求25的用于制备如权利要求1所定义的、其中n＝0的式(I)的3-羟基-3-头孢烯衍生物的方法，它包括由头孢菌素C的氧化脱氨基的酶促反应得到的、其中A＝CH2OCOCH3的式(I)的戊二酸单酰基7-ACA-3-头孢烯双酯的双原。
27.一种制备如权利要求1所定义的、其中A＝Cl的式(I)化合物的方法，它包括在非质子溶剂存在下以单一步骤还原和氯化其中A＝OH和n＝1的式(I)的3-头孢烯衍生物，从而得到n＝0的相应的3-氯代衍生物。
28.一种根据权利要求19的方法，它包括随后在所述3-氯代衍生物的7位和4位解保护，首先得到相应的7-β-氨基-3-氯代-3-头孢烯酯氢卤酸盐，然后得到相应的7-β-氨基-3-氯代-3-头孢烯-4-甲酸。
全文摘要
公开了式I的新型化合物及其制备方法，其中R为氢原子；未取代或被取代的直链或支化C
文档编号C07D501/00GK1130908SQ95190659
公开日1996年9月11日 申请日期1995年7月17日 优先权日1994年7月22日
发明者L·索格利, D·朗格尼, G·波兹, E·希威罗, D·M·特拉桑, E·博纳斯科尼, F·萨尔托 申请人:安蒂比奥蒂科斯公司