专利名称：具有协同作用的美洛西林和舒巴坦的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，为美洛西林和舒巴坦及其它们的药用盐(两者法定药用盐仅为其钠盐)组方的药物组合物。
本发明所指的美洛西林(Mezlocillin，硫苯咪唑青霉素，分子式C21H25N5O8S2)为德国拜耳药厂1975年发现，1982年上市的酰脲型广谱青霉素，除具有抗革兰氏阳性细菌，阴性菌的一般广谱青霉素的作用外，其特点是对绿脓杆菌具有强大的杀菌作用，较羧苄西林强，可与第三代头孢菌素媲美，与头孢三嗪(菌必治)，头孢哌酮(先锋必)，头孢噻肟(凯福隆)相当。对厌氧菌也有较好的抗菌作用。其主要特点为抗菌谱广，抗菌作用强(杀菌性)，对绿脓杆菌有效，毒性低，有较好的膜穿透作用，体内分布广，价格大大低于第三代头孢菌素。但对β-内酰胺酶不稳定，对耐药菌株感染的疗效较差。(李家泰酰脲类青霉素抗绿脓杆菌的作用特点及其研究进展，中华内科杂志，1989，28(6)332～335)舒巴坦(Sulbactam，青霉烷砜酸，分子式C8H11NO5S)为80年代初上市的半合成β-内酰胺酶不可逆抑制剂，继棒酸之后，在临床上广泛的与各种青霉素和头孢菌素配伍应用。对革兰氏阳性菌及阴性菌所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用。本品仅有微弱的抑菌作用，故不能单独作为抗菌药使用，主要与β-内酰胺类抗菌素配伍用于各类严重感染和耐药菌株感染。本品毒性低，体内半衰期约为1小时，75％药物原形由尿排出。(程永宝等、青霉烷砜酸的抗菌活性及抑酶作用，中国药科大学学报1987，18(2)147)在国外，已广泛报道了单剂美洛西林钠与舒巴坦钠在临床上联合给药用以治疗产生β-内酰胺酶的大肠杆菌，金萄菌、克雷白氏菌，绿脓杆菌感染的患者，表现出显著的协同作用。其疗效，不仅明显优于单用美洛西林，氨苄青霉素而且明显优于氨苄青霉素与舒巴坦钠的联合用药。对55例严重感染患者有效率为91％，治愈率71％，比较研究指出(71例呼吸道感染患者)，美洛西林与舒巴坦钠的联合用药与对酶稳定的第四代头孢——头孢匹姆(Cefepime)等效(A.Bauernfeind et al.Inter.J.of antimicrobial agents.1996，6515～521)目前国内外未查见将美洛西林和舒巴坦组方并制成药用粉针剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂等的报告，亦未见该组方药品的生产或上市。
本发明的目的正是为了克服现有技术中的不足之处而提供一种美洛西林和舒巴坦组方的药物组合物，其具有抗菌增效协同作用，对产β-内酰胺酶致病菌株和耐药菌株有效，毒性低，可用于治疗细菌感染性疾病。
本发明组方中美洛西林或其药用盐与舒巴坦或其药用盐之重量比为1∶1～0.1。由所述组方可分别制成粉针剂、胶囊剂、片剂及颗粒剂，组成成分中其它辅料及其制备方法符合《中华人民共和国药典》(一九九五年版)的有关规定。
本发明分别作了药效学、毒理和药理及药用质量标准研究，其研究结果分述如下一、本发明的药效学研究1.体外抗菌作用研究试验方法采用平皿二倍稀释法用美洛西林钠、舒巴坦钠、美洛西林钠/舒巴坦组合物、氨苄青霉素/舒巴坦组合物(即优力新，复方对照)，头孢他定(三代头孢对照)为试样对临床分离的558株革兰氏阳性、阴性及产酶菌株，分别测定其最小抑菌深度(MIC)，比较其作用，试验结果见表I美洛西林钠单用对敏感革兰氏阳性、阴性菌有效，MIC50在0.25～32mg/L之间，但对产酶菌株及耐药菌株活性很低。
舒巴坦钠单用对绝大多数试验菌无或仅有微弱的抗菌活性MIC50＞128mg/L。
美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)，较美洛西林钠单用增效2～128倍，对产酶耐药菌株增效32～128倍。MIC50在0.5～8mg/L之间。与优力新基本一致(对敏感菌)，对革兰氏阳性细菌较头孢他定强，但对绿脓杆菌的活性不如头孢他定。
美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)对革兰氏阴性细菌和产酶耐药病原菌，如大肠杆菌、绿脓杆菌的协同增效作用显著地强于优力新(见表II)
2.体外抗菌协同增效作用的研究试验方法美洛西林钠与舒巴坦钠分别以1∶1、2∶1和4∶1的比例制成组合物，用临床分离的致病菌金萄菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌等为试验菌，测定其MIC，计算其FIC指数(Fractional inhibitory concintration index)，用FIC指数比较其协同增效作用
FIC指数＜1 协同作用(S)≥1相加作用(A)2无关作用(I) ＞2拮抗作用(AG)试验结果见表III。
试验表明美洛西林钠与舒巴坦钠分别以1∶1、2∶1、4∶1联合用药对所试菌株均显示出明显地协同抗菌作用FIC均≤1。其中，上述三种比例组合物的联合增效作用，在统计学上无显著性差异(P＞0.05)。
3.动物体内抗病原菌感染保护作用研究试验方法用小白鼠为试验动物，临床分离的病原菌金萄菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等为试验菌，于小鼠腹腔注射致死量的试验菌液感染后，即刻从尾静脉注射受试药物(美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)，连续14天，观察并记录小鼠死亡数，计算半数有效剂量(ED50)。
试验结果见表IV试验结果表明舒巴坦钠单用，体内无抗菌活性。(ED50＞200mg/kg)但与美洛西林钠联合用药，可提高美洛西林钠体内抗菌活性的1-3倍，对试验病源菌ED50在0.23-3.57mg/kg之间。二、本发明的毒理和药理研究1.动物急性毒性试验(半数致死量LD50的测定)试验方法实验动物NIH小白鼠；试验药物美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)；给药途径尾静脉给药(iv)和腹腔给药(ip)，按常规要求及方法测定LD50。
试验结果见表V
表V 三种药物的LD50比较
试验结果表明美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)的急性毒性与美洛西林单用相当，小于舒巴坦钠单用的毒性。二者合用，毒性有所降低。
2.溶血性试验试验方法试验动物雄性家兔；试验药物美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)，按常规溶血性试验要求和方法进行。
试验结果见表VI表VI注射用美洛西林钠/舒巴坦溶血性试验结果
注结果中“+”表示溶血；“-”表示不溶血。
由表可见，浓度为187.5mg/ml的注射用美洛西林钠/舒巴坦钠溶液，在0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml管，37℃保温1小时，均未出现溶血和凝集反应，上层液无色澄明，红细胞全部下沉，表明注射用美洛西林钠/舒巴坦钠无溶血作用，符合静脉注射用安全性检查要求。
3.局部刺激试验试验方法试验动物家兔；试验药物美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)给药部位耳缘静脉滴注，股四头肌注射。按常规局部刺激试验的要求和方法进行试验结果静脉滴注样品溶液(7.5mg/ml)100ml，股四头肌注射样品溶液(187.5mg/ml)2ml，24小时后注射部位无充血、水肿，组织切片未见有明显改变。说明本品局部刺激反应符合注射剂要求。
全身致过敏试验试验方法试验动物豚鼠；试验药物美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)，鸡蛋清(阳性对照)，给药途径腹腔注射，按常规全身致过敏试验的要求和方法进行。
试验结果给药组的两组豚鼠进行攻击后，均无明显反应，蛋清组豚鼠攻击后三只均发生咳嗽、竖毛。表明该样品过敏试验合格。
5.一般药理研究按卫生部颁发《新药临床前研究指导原则》中一般药理研究的要求进行。结果见表VII、VIII。
(1)对神经系统的影响实验方法实验动物昆明种小白鼠，药物美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)，盐酸氯丙嗪(自主活动阳性对照)，戊巴比妥钠(阈下催眠剂量的阳性对照)。按有关药理实验方法进行。
表VIII 静脉注射用美洛西林钠/舒巴坦钠对小鼠自主活动的影响(n＝12)*剂量平均自主活动数药物p值(mg/kg)(X±SD)注射用美洛西林钠/舒巴坦钠125 263±130 ＞0.05注射用美洛西林钠/舒巴坦钠1250 204±67 ＞0.05氯丙嗪 29±8 ＜0.01生理盐水- 213±66 -*每次观察时间均为10分钟结果表明，尾静脉注射美洛西林钠/舒巴坦钠125和1250mg/kg，小鼠自主活动无明显影响。表VIII静脉注射用美洛西林钠/舒巴坦钠对小鼠阈下戊巴比妥钠催眠剂量的影响剂量动物数入睡动物数药物 p值(mg/kg)(只)(只)注射用美洛西林钠/舒巴坦钠12520 0＞0.05注射用美洛西林钠/舒巴坦钠1250 20 1＞0.05氯丙嗪2 20 20＜0.01生理盐水 - 20 1 -结果表明，尾静脉注射125和1250mg/μg注射用美洛西林钠/舒巴坦钠对小鼠阈下戊巴比妥钠催眠剂量无明显影响。
(2)对心血管系统的影响实验方法实验动物犬。试验药物美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)，仪器四道生理记录仪RM-6200型，按有关药理实验方法进行，在四道生理仪上观察对麻醉犬心率及血压的影响实验结果显示本品对麻醉犬的心率、血压均无明显影响(3)对呼吸系统的影响实验方法实验动物，药物，仪器均同(2)，按有关药理实验方法进行，在四道生理仪上，观察对麻醉犬呼吸频率反呼吸深度的影响。
实验结果实验结果显示本品对麻醉犬的呼吸频率、呼吸深度均无明显影响。三、本发明的药用质量研究按卫生部颁发的新药药学研究指导原则，和中国药典95年版(二部)附录的有关要求和方法进行。
1.美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)按《指导原则》的要求和方法进行稳定性研究，结果显示，本品对强光d(照度3.01X)、高温(80℃)高温度(RH93％)不稳定；加速试验(40℃，RH75％)三月，稳定，室温放置稳定。见表IX，X。
表IX注射用美洛西林钠/舒巴坦钠40℃、75％RH加速试验结果试验 美洛西林标示 舒巴坦标示有关物质外观重量变化时间 百分率(％) 百分率(％)总量(％)0月108.695.9 4.6类白色疏松粉末 0.01月105.794.5 7.4类白色疏松粉末 0.02月104.395.1 7.7类白色疏松粉末 0.83月101.594.2 9.6类白色疏松粉末 0.9表X 注射用美洛西林钠/舒巴坦钠室温留样观察试验结果试验美洛西林标示 舒巴坦标示有关物质批号 外观 重量变化时间 百分率(％)百分率(％) 总量(％)970901108.695.9 4.6 类白色疏松粉末 0.00月 970902107.994.9 4.6 类白色疏松粉末970903109.195.2 3.3 类白色疏松粉末970901107.496.5 5.5 类白色疏松粉末 0.03月 970902107.494.6 8.0 类白色疏松粉末970903108.695.9 3.9 类白色疏松粉末2.含量测定方法研究经方法优选，采用HPLC法测定组合物中美洛西林钠和舒巴坦钠的含量。
色谱条件色谱柱十八烷硅烷硅胶柱流动相0.005mol/L氢氧化四丁基铵溶液∶乙腈(68∶32)检测波长230nm，柱温40℃，流速1.5ml份结果见表XI和
图1
表XI三批样品含量测定结果
3.有关物质检测经方法学比较研究，采用HPLC归一化法进行本品的有关物质检测和定量。色谱条件同含量测定，实验结果见表X3月及图2。
本发明以下将结合实施例作进一步详述实施例1.注射用美洛西林钠/舒巴坦钠粉针(1∶0.5)组方美洛西林钠520.4g(含美洛西林500g)舒巴坦钠273.6g(含舒巴坦250g)分装制成1000瓶。
工艺取药用美洛西林钠和舒巴坦钠无菌粉，按测定的含量，扣除水份后，用上组方比例计算投料量。在洁净室内于无菌混合器将计算量的两组分充分混合均匀。计算平均装量，于洁净条件下(局部100级)用洁净的、干燥灭菌的模制抗菌素小瓶和丁基胶塞进行分装，上塞、压盖，贴签，质量检验合格后，经包装得药用成品。
实施例2.注射用美洛西林钠/舒巴坦钠(1∶1)组方美洛西林钠520.4g(含美洛西林粉针500g)舒巴坦钠546.9g(含舒巴坦500g)分装制成1000瓶。
工艺同实施例1。
实施例3注射用美洛西林钠/舒巴坦钠粉针(1∶0.25)组方美洛西林钠832.6g(含美洛西林800g)
舒巴坦钠218.8g(含舒巴坦200g)分装制成1000瓶。
工艺同实施例1。
实施例4注射用美洛西林钠/舒巴坦钠粉针(1∶0.11)组方美洛西林钠936.9g(含美洛西林900g)舒巴坦钠109.4g(含舒巴坦100g)分装制成1000瓶。
工艺同实施例1。
实施例5.美洛西林钠/舒巴坦钠(1∶0.5)胶囊组方美洛西林钠260.2g(含美洛西林250g)舒巴坦钠 136.8g(含舒巴坦125g)辅料二氧化硅 10.0g分装成胶囊1000粒。
工艺取药用美洛西林钠和舒巴坦钠按测定的含量，扣除水份后，据组方计算投料量，于混合器中加入助流剂二氧化硅，混合均匀，干法挤压制粒后，于洁净条件下(10,000级)分装成胶囊1000粒。经检验合格后，包装得药用成品。
实施例6.美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)片组方美洛西林钠260.2g(含美洛西林250g)舒巴坦钠 136.8g(含舒巴坦125g)辅料微晶纤维素25.0g硬酯酸镁 5.0g压制成1000片。
工艺取药用美洛西林钠和舒巴坦钠，按测定含量，扣除水份后，据组方计算投料量，于混合器中加入粘合剂微晶纤维素混合均匀。干法挤压制粒后，加入助流剂硬脂酸镁，于洁净条件下，压制成1000片。经检验合格后，包装得药品。
实施例7.美洛西林钠/舒巴坦钠(2∶1)颗粒组方美洛西林钠520.4g(含美洛西林500g)
舒巴坦钠273.6g(含舒巴坦250g)辅料微晶纤维素35.0g乳糖 50.0g制成成颗粒后分装成1000包。
工艺取药用美洛西林钠和舒巴坦钠，按测定含量，扣除水份后，据组方计算投料量，于混合器中加入微晶纤维素和乳糖混合均匀，干法挤压，制成颗粒，用防潮铝塑包装袋，在洁净条件下分装成1000袋，经检验合格后，包装得药用品。
表I 美洛西林及美洛西林与舒巴坦合剂(2∶1)体外抗菌活性比较MIC范围MIC50MIC50细菌(株数) 抗生素 MIC50比值*(mg/L)(mg/L) (mg/L)美洛西林/舒巴坦金黄色葡萄球菌(60) 0.06～40.52 2(2∶1)
美洛西林0.25～41 4舒巴坦 64～＞128 64 ＞128氨苄青霉素 0.5～321 16优力新 0.25～80.58头孢他定2～16 5 16美洛西林/舒巴坦金黄色葡萄球菌(40) 0.5～161 8 64(2∶1)
美洛西林8～＞128 64＞128(产β-内酰胺酶) 舒巴坦＞128＞128 ＞128氨苄青霉素 16～＞128 ＞128 ＞128优力新 2～64 8 32头孢他定 16～＞12832＞128美洛西林/舒巴坦表皮萄萄球菌(20)0.125～4 0.254 2(2∶1)
美洛西林 0.125～16 0.516舒巴坦 8～＞12864 ＞128氨苄青霉素 0.125～16 0.5 2优力新 0.125～40.5 4头孢他定 0.5～8 2 8*MIC50比值为美洛西林单用的MIC50与美洛西林/舒巴坦的MIC50比值上接表1MIC范围MIC50MIC50细菌(株数)抗生素 MIC50比值(mg/L) (mg/L) (mg/L)美洛西林/舒巴坦表皮葡萄球菌(25) 0.5～8 1 4 32(2∶1)
美洛西林 8～＞128 32＞128(产β-内酰胺酶) 舒巴坦 32～＞12864＞128氨苄青霉素 16～＞128 ＞128 ＞128优力新 2～164 16头孢他定 2～128 8 ＞128肺炎链球菌(20)美洛西林/舒巴坦 ＜0.06～32 0.5 32 1美洛西林 ＜0.06～64 0.5 64舒巴坦 8～＞128 16 128氨苄青霉素 0.25～1282 128优力新 0.125～128 2 16头孢他定 0.125～8 1 8乙型溶血性链球菌(20) 美洛西林/舒巴坦 ＜0.06～16 1 16 4美洛西林 0.25～32 4 32舒巴坦 8～＞128 8 128氨苄青霉素 0.128～644 16优力新 0.5～16 2 16头孢他定 0.25 0.5 4肠球菌(20)美洛西林/舒巴坦 ＜2～128 4 8 32美洛西林 16～＞128128 ＞128舒巴坦 32～＞12832＞128氨苄青霉素 64～＞12864＞128优力新 4～＞128 16＞128头孢他定 4～＞128 32＞128上接3-1MIC范围 MIC50MIC50菌(株数)抗生素MIC50比值(mg/L) (mg/L) (mg/L)大肠杆菌(60) 美洛西林/舒巴坦 ＜0.25～128 4 6432
美洛西林 16～＞128 128 ＞128(产β-内酰胺酶)舒巴坦16～＞12864 ＞128氨苄青霉素 128～＞128 ＞128 ＞128优力新2～＞128 16 128头孢他定 8～＞128 8 32大肠杆菌(20) 美洛西林/舒巴坦 ＜0.125～16 2 42
美洛西林 0.125～164 8舒巴坦 4～32 32 32氨苄青霉素0.25～32 4 8优力新 0.5～8 1 8头孢他定 0.006～8 0.5 8克氏肺炎杆菌(50) 美洛西林/舒巴坦 ＜0.5～128 4 648美洛西林 8～＞128 32128舒巴坦32～＞128 32 ＞128氨苄青霉素64～＞128 64 ＞128优力新 1～64 8 64头孢他定0.5～8 2 16摩根变形杆菌(20) 美洛西林/舒巴坦 ＜0.5～8 2 24美洛西林 4～＞128 8 ＞128舒巴坦 32～＞12864 ＞128氨苄青霉素 0.5～16 4 16优力新 1～8 4 8头孢他定0.5～1282 16上接表-1MIC范围 MIC50MIC50细菌(株数) 抗生素MIC50比值*(mg/L) (mg/L)(mg/L)普通变形杆菌(20) 美洛西林/舒巴坦＜0.25～2 12 4美洛西林 0.5～4 44舒巴坦 32～64 32 64氨苄青霉素 0.5～8 48优力新 0.5～8 48头孢他定 0.5～128 0.5 4奇异变形杆菌(16) 美洛西林/舒巴坦 0.5～4 12 16美洛西林 2～＞128 16 128舒巴坦 16～＞12864 ＞128氨苄青霉素 0.5～16 2 16优力新 0.25～4 2 4头孢他定 0.5～＞1282 ＞128普鲁威登斯菌属(10) 美洛西林/舒巴坦 1～32 4 1632美洛西林 16～128 128 128舒巴坦 32～＞128 ＞128 ＞128氨苄青霉素 16～＞128 ＞128 ＞128优力新 4～128 16 128头孢他定 0.25～4 0.5 4粘质沙雷氏菌(10) 美洛西林/舒巴坦 1～128 32 1284美洛西林 4～＞128128 ＞128舒巴坦 64～＞128 ＞128＞128氨苄青霉素 8～＞128128 ＞128优力新 2～＞128128 ＞128头孢他定 0.25～32 432上接表3-1MIC范围 MIC50MIC50细菌(株数) 抗生素MIC50比值(mg/L) (mg/L) (mg/L)产气杆菌(20) 美洛西林/舒巴坦4～64 864 4美洛西林 8～＞128 ＞128 ＞128舒巴坦 16～＞128＞128 ＞128氨苄青霉素 128～＞128 ＞128 ＞128优力新 2～128 16 128头孢他定 0.5～128 1 128阴沟杆菌(20) 美洛西林/舒巴坦1～64 16 64 4美洛西林 4～＞128 64＞128舒巴坦 64～＞128＞128 ＞128氨苄青霉素 8～＞128 128＞128优力新 4～12816 128头孢他定 1～128128＞128枸檬酸杆菌(10)美洛西林/舒巴坦 ＜0.5～64 8 32 8美洛西林 8～＞128 64 ＞128舒巴坦 16～＞128 128＞128氨苄青霉素 32～＞128＞128 ＞128优力新 8～＞128 ＞128 ＞128头孢他定 16～＞128＞128 ＞128粪产硷杆菌(8)美洛西林/舒巴坦 ＜0.5～4 1 4 122美洛西林 128～＞128 128 ＞128舒巴坦 32～＞128＞128 ＞128氨苄青霉素 128～＞128128＞128优力新 2～164 16头孢他定 0.5～128 1 8上接表5-1MIC范围 MIC50MIC50细菌(株数) 抗生素MIC50比值(mg/L) (mg/L) (mg/L)不动杆菌属(10) 美洛西林/舒巴坦 ＜0.06～4 1 2128美洛西林 64～128 128 128舒巴坦 128～＞128 ＞128＞128氨苄青霉素 4～128 128 128优力新 1～64 8 64头孢他定 2～＞128 ＞128＞128绿脓杆菌(40) 美洛西林/舒巴坦4～128 16 ＞1282美洛西林 4～＞128 32 ＞128舒巴坦 ＞128 ＞128＞128氨苄青霉素128～＞128 128 ＞128优力新64～＞128＞128＞128头孢他定 1～＞128 2 8脆弱拟杆菌(25) 美洛西林/舒巴坦＜0.06～161 4 16美洛西林8～128 1664舒巴坦128～＞128 ＞128＞128氨苄青霉素 16～＞12864 ＞128优力新 8～128 16 128头孢他定0.125～8 1 8痢疾杆菌(10) 美洛西林/舒巴坦 2～44 432美洛西林64～128 128 128舒巴坦 32～＞12832 ＞128氨苄青霉素 128～＞128 128 ＞128优力新 64～128 64 128头孢他定0.25～8 0.5 4嗜血流感杆菌(8)美洛西林/舒巴坦 ＜0.06～2 0.12522美洛西林0.06～4 0.252舒巴坦 4～32 1632氨苄青霉素 0.25～8 0.5 4优力新 0.125～40.254头孢他定0.06～4 0.5 4
表II美洛西林/舒巴坦、美洛西林对产β-内酰胺酶菌株及质控菌株的体外抗菌活性MIC(mg/L)细菌及所产β-内酰胺酶类型美洛西林+舒巴 坦美洛西林 氨苄青霉素 优力新(2∶1)大肠杆菌TEM-1 8 512 1024 64大肠杆菌TEM-2 64 1024 ＞1024256大肠杆菌TEM-3 32 1024 ＞1024 64大肠杆菌TEM-5 128＞1024 ＞1024 1024大肠杆菌SHV-1 0.125 0.125 4 0.5大肠杆菌SHV-24 4 8 4大肠杆菌sHV-34 16 32 8大肠杆菌OXA-14 32 64 8大肠杆菌OXA-2 0.250.5 21大肠杆菌OXA-3 0.125 0.5 16 2绿脓杆菌PSE-18 16 128 32绿脓杆菌PSE-2 0.1251 16 8克氏肺炎杆菌K10.125 0.1254 2临床分离产β-内酰胺酶株大肠杆菌PFT1128＞1024 ＞1024512金葡菌RS253 16 1024 ＞1024256克氏肺炎杆菌K2314 256＞1024 ＞1024512大肠杆菌PFT114 16 16金葡萄ATCC259230.060.125 0.1250.06大肠杆菌ATCC25922 0.25 0.50.5 0.25
表III 美洛西林与舒巴坦联用的协同抗菌作用FIC FIC指数结果**菌株(菌号)美洛西林/舒巴坦克 美洛西林/舒巴坦克判断*1∶1 2∶14∶1 1∶1 2∶1 4∶1金葡菌(96-19-1) 0.625/0.004 0.25/0.016 0.25/0.0160.0625 0.266 0.266S金葡菌(96-19-17)0.5/0.5 0.5/0.50.5/0.51 1 1 A金葡菌(96-19-16)0.25/0.625 0.5/0.125 0.5/0.125 0.875 0.625 0.625S金葡菌96-19-10 0.008/0.004 0.008/0.0040.004/0.0020.012 0.012 0.006S绿脓杆菌(96-2-4)0.0625/0.0080.125/0.016 0.25/0.03 0.071 0.141 0. 28S绿脓杆菌(96-2-10) 0.25/0.0625 0.5/0.125 0.5/0.125 0.313 0.625 0.625S0.5/0.031 0.25/0.016 0.25/0.0160.531 0.266 0.266S克氏肺炎杆菌(96-6-2)0.004/0.002 0.004/0.002 0.004/00020.006 0.006 0.006S克氏肺炎杆菌(96-6-5)0.25/0.250.25/0.25 0.25/0.25 0.50.50.5 S大肠杆菌(96-1-29) 0.125/0.0625 0.5/0.125 0.25/0.1250.188 0.375 0.375S大肠杆菌(SUV) 0.031/0.031 0.031/0.0310.031/0.0310.062 0.062 0.062S大肠杆菌(97-1-10)产验杆菌(97-9-1)0.008/0.008 0.008/0.0080.006/0.0080.016 0.016 0.016S*美洛西林钠/舒巴坦钠1∶1、2∶1、4∶1为10mg/L的美洛西林钠分别与10mg/L、5mg/L、2.5mg/L的舒巴坦钠联合用药.**结果判断S(Synergg)协同作用 I(Indlffereut)无关作用A(Addition)相加作用。
表IV 美洛西林/舒巴坦尾静给药对小鼠体内保护作用(ED50，mg/kg)细菌(菌号) MICED50及95％可信限 ED50药 物(感染菌量CFU/ml)(mg/L) (mg/kg) 比值金葡菌981901 美洛西林/舒巴坦0.125 0.23(0.19～0.26)美洛西林 0.5 0.26(0.22～0.31)舒巴坦 8 ＞200优力新0.25 0.57(0.51～0.65)金葡菌981902美洛西林/舒巴坦2 0.55(0.47～0.63)美洛西林 128 1.18(1.03～1.35)舒巴坦 ＞128 ＞400优力新 2 1.20(1.00～1.50)大肠杆菌97110美洛西林/舒巴坦 0.5 0.65(0.55～0.78)美洛西林2 1.40(1.23～1.62)舒巴坦 16＞200优力新 1 1.21(1.06～1.37)大肠杆菌97115美洛西林/舒巴坦 4 2.15(1.67～2.53)美洛西林64 5.95(5.17～6.77)舒巴坦＞128 ＞400优力新 4 3.05(2.16～3.27)绿脓杆菌97205美洛西林/舒巴坦 2 3.59(3.18～4.09)美洛西林 8 5.25(4.28～6.56)舒巴坦 128 ＞400优力新 2 3.87(3.41～4.57)绿脓杆菌97210美洛西林/舒巴坦 8 3.57(300～4.50)美洛西林 ＞12813.72(11.84～16.25)舒巴坦＞128 ＞400优力新 8 5.74(5.10～6.53)
表VIII静脉注射美洛西林钠/舒巴坦钠对麻醉犬血压的影响(X±SD，n＝4)剂量 给药前 给药后不同时间的血压(mmHg)血压药物(mg/kg) 血压1 5 15 304560(min)注射用美洛西林纳/舒巴坦钠 125 135±8 133±8 134±10 135±5 137±6 137±6 136±4收缩压 注射用美洛西林纳/舒巴坦钠 1250 146±13 137±21 138±20 137±21 137±22 137±22 133±25生理盐水- 141±16 133±12 133±10 135±11 135±10 136±9 137±9注射用美洛西林纳舒巴坦钠 125 102±7 98±699±9 100±6 101±8 101±9 100±7舒张压 注射用美洛西林纳/舒巴坦钠 1250 101±7 91±15 90±14 92±11 94±10 93±1091±1生理盐水 -96±11 101±7 99±11 102±8 102±7 103±6 104±7表IX静脉注射美洛西林纳/舒巴坦钠对麻醉犬心率的影响(X±SD，n＝4)剂量 给药前 给药后不同时间的心率(次/分)药物(mg/kg) 心率 151530 4560(min)注射用美洛西林纳/舒巴坦钠125 141±37 141±37 1.40±38 140±38 136±38 137±39 137±39注射用美洛西林纳/舒巴坦钠1250167±39 163±35 163±35 165±40 164±42 164±42 165±40生理盐水 - 151±37 151±37 151±37 151±37 151±37 151±37 148±34
表X 静脉注射美洛西林纳/舒巴坦钠对麻醉犬呼吸频率的影响(X±SD，n＝4)给药前给药后不同时问的呼吸频率(次/分)剂量药 物呼吸频率(mg/kg) (次/分) 1 5 15 30 45 60(min)注射用美洛西林纳/舒巴坦钠125 8±310±510±5 8±38±4 9±5 9±5注射用美洛西林纳/舒巴坦钠125010±410±411±411±411±411±512±7生理盐水 - 8±3 9±3 9±3 9±39±3 9±3 9±3表XI 静脉注射美洛西林纳/舒巴坦钠对麻醉犬呼吸深度的影响(X±SD，n＝4)给药前 给药后不同时间的呼吸深度(mm)剂量药 物呼吸深度(mg/kg)(mm) 1 515 30 45 60(min)注射用美洛西林纳/舒巴坦钠125 43±12 40±10 41±942±10 40±10 39±737±6注射用美洛西林纳/舒巴坦钠125039±639±739±936±6 36±634±635±7生理盐水 - 47±14 46±15 45±14 45±14 46±15 45±14 44±1权利要求
1.一种具有协同作用的美洛西林和舒巴坦的药物组合物，其特征在于组方中美洛西林或其药用盐与舒巴坦或其药用盐之重量比为1∶1～0.1。
2.根据权利要求1所述的组合物制成的粉针剂，其组成成分的特征在于(重量百分比)美洛西林或其用药盐 50～90％舒巴坦或其药用盐10～50％
3.根据权利要求1所述的组合物制成的胶囊剂、片剂、颗粒剂，其组成成分的特征在于(重量百分比)美洛西林或其用药盐 45～89％舒巴坦或其药用盐5～45％辅料2～10％
全文摘要
本发明涉及具有抗菌协同增效作用的美洛西林和舒巴坦及其药用盐组方的药物组合物,是将美洛西林或其药用盐与舒巴坦或其药用盐按1∶1～0.1份组方制成粉针剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂。该方显示显著的抗菌协同增效作用,即比使用该组方中单一药物的任一成分具有更大的抗菌作用,用以治疗细菌感染的疾病。
文档编号A61K31/425GK1194828SQ98111969
公开日1998年10月7日 申请日期1998年4月22日 优先权日1998年4月22日
发明者王卫东, 钟裕国, 苏大阳 申请人:王卫东, 钟裕国, 苏大阳