专利名称：磺胺嘧啶铜及其制备方法和药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物及其制备方法，和这种化合物药物。
铜是人体内必需的营养元素，是多种酶系的活性中心离子。对于铜依赖性酶来说，铜决定其活性大小和最佳反应活性。这些酶在解毒，新陈代谢，清除坏死组织、胶原聚合交联、创伤修复和愈合以及免疫等方面起着极其重要的作用。
复发性口腔溃疡为一常见多发病，发病机理至今还不清楚，据流行病学分析，本病与免疫、内分泌、细菌感染、精神因素及铜缺乏有一定相关性。由于病因不明，临床的治疗方法虽多，但疗效均不理想。人们一直在寻求一种止疼效果好，溃疡愈合快，可延长复发周期，并能最终治愈的药品。硫酸铜治疗复发性口腔溃疡疗效明显，并能延长其复发周期。但是，硫酸铜刺激性大，强烈的烧灼痛使患者不易接受，西瓜霜无烧灼，但疗效缓慢。
治疗局部烧伤的药品磺胺嘧啶银，可通过创面部分吸收入人体，银对人体而言是有害物质，没有正当的排泄途径，也未见其用于口腔溃疡的治疗。
本发明的目的在于发明一种含铜元素的化合物及其制备方法。
本发明的目的还在于发明一种包括该化合物的药物，以克服上述之不足。
为了实现本发明的第一个目的制备该化合物的方法如下(1)重量份100份磺胺嘧啶加入重量份10％的氨水中溶解，得到磺胺嘧啶铵盐；(2)重量份50份的硫酸铜溶于蒸馏水，再加入重量份10％的氨水中，得到澄明的铜氨络合物溶液；(3)将铜氨络合物溶液加入磺胺嘧啶铵盐溶液中，搅拌，直至沉淀完全(4)抽滤，水洗沉淀，至滤液PH值为中性，干燥。
其过程中的化学反应式；
依照以上工艺制备出的磺胺嘧啶铜双(N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺)铜盐二水化合物的化学结构式为
分子式为C20H18N8O4S2Cu·2H2O为实现磺胺嘧啶铜药物之目的，其软膏处方各物质重量组份磺胺嘧啶铜∶凡士林∶羊毛脂0.35～2.5∶18∶1。
本发明之制备方法简单，操作方便，收率高。其药用于治疗烫伤方面较磺胺嘧啶银具有明显促进愈合作用；用于治疗口腔粘膜溃疡，磺胺嘧啶银尚无记载，较西瓜霜，溃疡愈合时间明显缩短。
实施例按照技术方案中的制备方法取磺胺嘧啶100g加10％氨水(重量约250ml)溶解，得到磺胺嘧啶铵盐的澄明液体。另取硫酸铜50g，用蒸馏水溶解，加10％氨水(约200ml)直至溶液为澄明，得到铜氨络合物。将铜氨络合物溶液缓缓加入磺胺嘧啶铵盐溶液中边加边搅拌，直至沉淀完全，抽滤，水洗沉淀，至滤液PH值为7，70℃干燥，得到含两分子结晶水的磺胺嘧啶铜成品，收率约为93％。
对上述磺胺嘧啶铜进行化学结构的确证检查1、质谱仪器2AB-2F型质谱仪条件EI源磺胺嘧啶铜除有与SD相同的碎片峰外m/z187，186，185，156，103，93，92，还具有铜及其同位素峰(64，65，63)，水(18)及大碎片峰。
2、红外光谱仪器岛津IR-435型红外分光光度计方法KBr压模法波数cm-1归属3470，3335，3225胺及酰胺vN-H1640胺δNH21660，1560，1450，1420 嘧啶和苯环vc＝c，c＝N1295，1145 磺酰胺vs＝O红外光谱比较功能团波数Cm-1峰一致，但图谱有较大差异。
3、元素分析附元素分析结果。测定值与理论值比较(％)元 素 C H N O Cu理论值 40.783.7616.2919.0210.59实测值 40.733.4615.6518.4610.794、紫外光谱以二甲枫为溶剂，含磺胺嘧啶铜5ug/ml，以SD作对照，在200-400之间测定吸收光谱。
5、核磁共振图经中科院物理研究所多次试验，未筛选出合适的溶剂，因此，我们通过复分解将磺胺嘧啶铜转变为SD，再进行测定。
6、图谱综合解析(1)本品主环为苯和嘧啶，m/e92、93为苯胺基及嘧啶环，胺基与苯环相连，IR1640cm-1，IR、UV、MS的光谱特征与磺胺嘧啶铜相似。
(2)结构中存在有铜离子，m/e为64。
(3)分子中有结晶水存在，m/e为18。
(4)元素分析的实例值与理论值相吻合。
综上所述，结构中存在有磺胺嘧啶，铜离子和结晶水。
将磺胺嘧啶铜制成软膏剂药用，软膏剂的基质为凡士林和羊毛脂，其重量份为18∶1，软膏剂中磺胺嘧啶铜重量份为0.35～2.5。
磺胺嘧啶铜软膏治疗大鼠实验性烫伤实验软膏含量2％磺胺嘧啶铜软膏磺胺嘧啶铜0.39克，凡士林18克，羊毛脂1克；5％磺胺嘧啶铜软膏磺胺嘧啶铜1克，凡士林18克，羊毛脂1克。对照用2％磺胺嘧啶银。
1、材料和仪器1.1药品 磺胺嘧啶铜(自制)磺胺嘧啶银东北制药总厂(批号861201)；磺胺嘧啶标准品 批号(0026-8601)2％磺胺嘧啶铜软膏；5％磺胺嘧啶铜软膏；2％磺胺嘧啶银软膏。
1.2动物 SD大白鼠、新西兰白兔，由同济医科大学和广州军区武汉总医院实验动物中心提供。
1.3菌种 绿脓杆菌(10104)，由湖北省药检品检验所提供。
1.4仪器 WFZ800-D3可见紫外分光光度计(北京分析仪器厂)；3200型原子吸收分光光度计(上海分析仪器厂)。
2、药效学实验2.1烫伤模型 雄性Sprague-Dawley大白鼠(体重约250克)，实验前使之适应环境一周，自由饮水进食。以异戊巴比妥钠腹腔麻醉(80mg/kg)，将背部毛剪光，以8％硫化钠脱尽毛，温水洗尽残留的硫化钠。浸入95℃水中10秒，造成III°烫伤，创面约为大鼠总体表面积的20％，15分钟后，腹腔注射3ml灭菌生理盐水以补充水份。大鼠均单独饲养。
2.2预防感染作用 大鼠30只，每组10只，烫伤后1小时内，烫伤局部分别涂布软膏基质、2％磺胺嘧啶铜软膏和2％磺胺嘧啶银软膏，约厚2mm。1小时后在烫伤部位涂绿脓杆菌混悬液0.25ml(37℃培养24小时)。每日用药2次，连续用药10天。观察25天，记录各组死亡数。结果观察期内空白基质对照组动物死亡率100％；2％磺胺嘧啶铜软膏和2％磺胺嘧啶银软膏对照组动物无一死亡。
2.3治疗感染作用 大鼠40只，每组10只，烫伤后1小时内涂绿脓杆菌混悬液0.25ml(37℃培养24小时)。1小时后开始局部分别涂布软膏基质、2％磺胺嘧啶铜软膏和2％磺胺嘧啶银软膏，约厚2mm，每日2次，连续用药10天。观察25天，记录各组死亡数。结果观察期内空白对照组死亡率100％；2％磺胺嘧啶铜软膏组死亡率为10％；5％磺胺嘧啶铜软膏和2％磺胺嘧啶银软膏组动物无一死亡。用药组死亡率与空白组相比，具有极显著性差异(P＜0.01)。磺胺嘧啶银与磺胺嘧啶铜软膏组相比，无显著性差异(P＞0.05)。
对于死亡的大鼠，剪取背部烫伤标本，在酒精中浸10秒钟，置肉汤培养基中37℃培养24小时，经分离鉴定，均发现有绿脓杆菌，有些还有球菌和变形杆菌。病理切片检查发现创面下有白细胞浸润，表明有大量的细菌增殖。说明大鼠的死亡原因为细菌感染。
2.4促进愈合作用 大鼠27只，每组9只，烫伤1小时后局部分别涂布软膏基质，2％磺胺嘧啶铜软膏和2％磺胺嘧啶银软膏，约厚2mm，每天用药2次，连续用药，分别在烫伤后第5、12和19天处死各组三只大鼠，作组织学观察，判断愈合情况，第五天，烫伤皮肤已形成焦痂，组织学检查皮层坏死，创面边缘处已有轻度的上皮再生。第十二天，创面肉芽组织部分地取代了烫伤组织，创口边缘处上皮增生明显加快。第十九天磺胺嘧啶铜组已基本上脱痂愈合，并在光滑的上皮下形成了新的皮肤组织磺胺嘧啶银组部分脱痂，空白组亦部分脱痂，感染的创面闭合(感染的细菌主要为球菌)。结果表明，磺胺嘧啶铜有明显的促进愈合作用。
以上实验表明磺胺嘧啶铜预防和治疗烫伤感染的作用等同于磺胺嘧啶银，但促进愈合作用明显优于磺胺嘧啶银。
二、磺胺嘧啶铜对实验性口腔粘膜溃疡的药效学实验。
1，实验材料1.1药品磺胺嘧啶铜自制(含量99.5％)桂林西瓜霜 桂林中药制药厂。
1.2动物SD大鼠新西兰白兔。由广州军区武汉总医院实验动物中心提供。
2、方法和结果2.1对家兔实验性口腔溃疡的治疗作用新西兰兔24只，雄性，体重2.0-2.5kg，自由进水饮食，适应环境一周。以烧灼法制备口腔粘膜浅表性溃疡模型将动物以异戊巴比妥麻醉并固定，用一内径4mm玻璃管，内置一棉球，使棉球的底部与玻璃管下口取平，在管内滴入液化苯酚(含苯酚90％)，以浸透小棉球为宜，然后，将玻璃管下端平置于家兔左侧口角颊粘膜同一部位烧灼30秒，24h后在家兔烧灼粘膜部位形成直径约4.5mm的圆形溃疡，溃疡表面呈灰白色。随机分成三组，每组8只动物，设磺胺嘧啶铜组、桂林西瓜霜对照组和空白对照组。分别对溃疡部位喷约12mg的磺胺嘧啶铜粉和桂林西瓜霜，每日用药2次，对照组不作任何处理。每日在第一次用药前用分规测量和记录所有动物溃疡的大小和愈合情况。结果见表1。表1愈合时间比较溃疡愈合时间(d)组别动物数 — 平均愈合时间456789SD-Cu 8 0341005.75±0.64西瓜霜8 0023307.13±0.75对照组8 00 2248.25±0.86
结果表明磺胺嘧啶铜对家兔口腔溃疡的疗效显著，平均愈合时间为5.75±0.64d，与桂林西瓜霜的7.13±0.75d和空白对照组的8.25±0.86d相比，具有显著性差异。
2.2对大鼠实验性口腔溃疡的治疗作用SD大鼠30只，雄性，体重约250g，实验前适应环境一周，自由饮水进食，异戊巴比妥麻醉，由大鼠面颊外侧进针，将15％醋酸0.05ml准确注入颊粘膜下。24h后，分开大鼠嘴唇，可见表面呈灰白色的圆形或椭圆形的溃疡。随机分成3组，按上述家兔的方法治疗和观察。结果磺胺嘧啶铜对大鼠口腔溃疡的疗效显著，平均愈合时间为5.9±1.2d，与桂林西瓜霜的9.2±1.5d和空白对照组的9.8±d相比，具有显著性差异。治疗后不同时间溃疡面积见表2。表2治疗后不同时间溃疡面积治疗后面积(x±sd mm2)组 别 动物数 治疗前面积2d3d 4d 5d 6dSD-Cu1019.8±2.0 18.3±3.4 16.1±7.1 11.3±8.2 7.3±5.32.1±3.9西瓜霜 1020.1±2.3 37.6±5.4 36.5±8.3 32.1±13.7 29.2±10.5 22.4±11.1对照组 1019.5±1.9 40.1±11.2 41.9±12.4 38.8±19.5 35.1±15.4 27.6±12.63、结论(1)磺胺嘧啶铜对大鼠模拟的口腔粘膜溃疡有明显的治疗作用。
(2)磺胺嘧啶铜对家兔模拟的口腔粘膜溃疡有明显的治疗作用。
权利要求
1.一种磺胺嘧啶铜的化合物，其特征化学结构为
分子式为C20H18N8O4S2Cu·2H2O
2.一种磺胺嘧啶铜的制备方法，其特征方法为(1)重量份100份磺胺嘧啶加入重量份10％的氨水中溶解，得到磺胺嘧啶铵盐；(2)重量份50份的硫酸铜溶于蒸馏水，再加入重量份10％的氨水中，得到澄明的铜氨络合物溶液；(3)将铜氨络合物溶液加入磺胺嘧啶铵盐溶液中，搅拌，直至沉淀完全；(4)抽滤，水洗沉淀，至滤液PH值为中性，干燥。
3.如权利要求2所述磺胺嘧啶铜的制备方法，其特征在于步骤3中铜氨络合物溶液缓缓加入磺胺嘧啶铵盐溶液中，边加边搅拌。
4.如权利要求2所述磺胺嘧啶铜的制备方法，其特征在于步骤4中干燥温度为70℃。
5.一种含磺胺嘧啶铜的药物，其特征组成重量为磺胺嘧啶铜∶凡士林∶羊毛脂0.35～2.5∶18∶1.。
全文摘要
本发明公开了一种磺胺嘧啶铜的化合物及其制备方法,药用用途。该化合物的分子式为C
文档编号A61K31/635GK1203229SQ98113580
公开日1998年12月30日 申请日期1998年5月29日 优先权日1998年5月29日
发明者阮计章, 曲春华 申请人:郑州铁路局武汉中心医院