嘧啶衍生物及其制备方法、用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗肿瘤药物研发领域，具体涉及一类嘧啶衍生物及其制备方法、用途。
【背景技术】
[0002] 式一：
[0003]
[0004] 在癌症治疗中，抑制血管内皮生长因子（VEGF)信号通路是最有希望的疗法之一。 通过临床试验肾细胞癌和其它实体瘤，发现这种化合物是一种高效的全VEGF受体抑制剂 (VEGFR)。
[0005] 帕唑帕尼（Pazopanib，商品名：Votrient，式一）是由英国葛兰素史克公司研发的 一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用 于血管内皮生长因子受体（VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚 期肾细胞癌（一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型）、软组织肉瘤（STS)、上皮性卵巢癌 和非小细胞肺癌（NSCLC)的治疗。于2009年10月获美国FDA批准上市用于治疗晚期肾细 胞癌（汤仲明，国际医学研究杂志，（1) :8-15, 2010)。
[0006] 实体瘤生长所依赖的营养和氧气是通过血管生成而接收的，这个过程中新的毛细 血管由已存在的血管形成。在一系列的内源性蛋白中，VEGF被认为是关键蛋白促使这一 过程。VEGF由癌细胞分泌，并且通过绑定它邻近的内皮细胞上的三个酪氨酸蛋白激酶受体 (VEGFRUVEGFR2和VEGFR3)之一诱导有丝分裂。因此信号通路的抑制能阻断血管生成和 随后的肿瘤生长。此假设的第一次临床验证来自于贝伐单抗，一种VEGF的单克隆抗体，与 五氟尿嘧啶联用治疗转移性结直肠癌，与顺羧酸铂、紫杉醇联用治疗非小细胞型肺癌。
[0007] 药物化学的焦点在于优化药物的生物化学活性和细胞基础的选择性，同时改善药 代动力学方面以支持每日口服治疗。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种嘧啶衍生物及其用途，同时本发明还提供了几种具体的嘧啶衍 生物及其制备方法。
[0009] 本发明提供了一种嘧啶衍生物，具有如下结构的通式：
[0010]
、
[0011] 其中札和1?2中的任意一个为另外一个为Η; ?
.?
[0012] R3为Η或烷基；
[0013] X为S、0或Ν杂原子。
[0014] 当私为烷基时，其优选为Cii。烷基；
[0015] 上述嘧啶衍生物，具有以下结构：
[0016]
1G·
[0017] 上述嘧啶衍生物，具有以下结构：
[0018]
[0019] 上述嘧啶衍生物，具有以下结构：
[0020]
[0021] 本发明提供了一种嘧啶衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0022] 步骤一 ：2_磺酰氯噻吩与浓硝酸进行硝化反应，得到5-硝基噻吩-2-磺酰氯；
[0023] 步骤二：将5-硝基噻吩-2-磺酰氯与氨水进行取代反应，得到5-硝基噻吩-2-磺 酰氨；
[0024] 步骤三：将5-硝基噻吩-2-磺酰氨进行SnCl2 · 2H20或H2/RaneyNi还原，得到 5-氨基噻吩-2-磺酰氨；
[0025] 步骤四：将5-氨基噻吩-2-磺酰氨与2, 3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基）-N-甲 基-2H-吲唑-6-胺进行取代反应，得到5-[ [4-[ (2, 3-二甲基-2H-吲唑-6-基）甲基氨 基]-2-嘧啶]氨基]-2-磺酰胺。
[0026] 本发明提供了一种嘧啶衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0027] 步骤一 ：4_硝基噻吩-2-磺酰氯与氨水进行取代反应，反应得到4-硝基噻 吩_2_磺酰氨；
[0028] 步骤二：将4-硝基噻吩-2-磺酰氨进行SnCl2 ·2Η20或H2/RaneyNi还原，反应得 到4-氨基噻吩_2_横酰氨；
[0029] 步骤三：将4-氨基噻吩-2-磺酰氨和2, 3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基）-N-甲 基-2H-吲唑-6-胺进行反应，得到4-[ [4-[ (2, 3-二甲基-2H-吲唑-6-基）甲基氨 基]-2-嘧啶]氨基]-2-磺酰胺。
[0030] 本发明提供了一种嘧啶衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0031] 步骤一 ：4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯与氯磺酸进行氯磺化反应，得到5-氯磺酰 基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯；
[0032] 步骤二：5_氯磺酰基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯与氨气进行取代反应，得到5-氨 基磺酰基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯；
[0033] 步骤三：将5-氨基磺酰基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯进行水解反应，得到5-氨基 磺酰基-4-甲基-2-噻吩甲酸；
[0034] 步骤四：将5-氨基磺酰基-4-甲基-2-噻吩甲酸与叠氮磷酸二苯酯进行Curtius 重排反应，得到氨基甲酸N-(5-氨基磺酰基-4-甲基-2-噻吩）-1，1-二甲基乙酯；
[0035] 步骤五：将氨基甲酸N-(5_氨基磺酰基-4-甲基-2-噻吩）_1，1-二甲基乙酯进行 水解反应，得到5-氨基-3-甲基-2-噻吩磺酰氨；
[0036] 步骤六：将5-氨基-3-甲基-2-噻吩磺酰氨与2, 3-二甲基-N-(2-氯嘧 啶-4-基）-N-甲基-2H-吲唑-6-胺进行取代反应，得到5-[ [4-[ (2, 3-二甲基-2H-吲 唑-6-基）甲基氨基]-2-嘧啶]氨基]-3-甲基-2-磺酰胺。
[0037] 本发明提供了一种抑制剂，包括上述述的嘧啶衍生物。
[0038] 本发明还提供了上述嘧啶衍生物，在制备治疗肿瘤药物中的应用，优选的，在制备 治疗血管内皮生长因子VEGF信号通路的疾病的药物中的应用，所述疾病进一步优选为肺 癌、肾细胞癌或其它实体瘤。
[0039] 本发明的嘧啶衍生物含有芳香五元杂环，杂原子S、0或N上的孤电子对一方面与 不饱和五元环形成共辄体系，另一方面由于这些杂原子的孤电子对效应，对血管内皮生长 因子受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3具有抑制作用，因此该嘧啶衍生物是一类很好的激酶 抑制剂。本发明的嘧啶衍生物对VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的抑制活性要强于现有技术的 帕唑帕尼，其可用于抑制血管内皮生长因子（VEGF)信号通路的疾病如肺癌、肾细胞癌和其 它实体瘤等的治疗。
【具体实施方式】
[0040] 本发明提供了一种嘧啶衍生物，具有如下结构的通式A:
[0041 ]
、.
[0042] 其中札和R2中的任意一个^另外一个为Η;
?
[0043] 私为Η或烷基，其中烷基优选为Cii。烷基；
[0044] X为S、0或N杂原子。
[0045] 具体可以为具有如下结构式的化学物1 :5_[[4-[(2, 3-二甲基-2H-吲唑-6-基） 甲基氨基]-2-嘧啶]氨基]-2-磺酰胺。
[0046]
[0047] 或具有如下结构式的化学物2 :4-[[4-[(2,3_二甲基-2H-吲唑-6-基）甲基氨 基]-2-嘧啶]氨基]-2-磺酰胺。
[0048]
[0049] 或具有如下结构式的化学物3 :5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基）甲基氨 基]-2-嘧啶]氨基]-3-甲基-2-磺酰胺。
[0050]
[0051] 上述化合物1的制备方法包括如下步骤：
[0052] 步骤一：2_磺酰氯噻吩与浓硝酸进行硝化反应，得到5-硝基噻吩-2-磺酰氯；
[0053] 步骤二：将5-硝基噻吩-2-磺酰氯与浓氨水进行取代反应，得到5-硝基噻 吩_2_磺酰氨；
[0054] 步骤三：将5-硝基噻吩-2-磺酰氨进行SnCl2·2H20或H2/Raney Ni还原，得到 5-氨基噻吩-2-磺酰氨；
[0055] 步骤四：将5-氨基噻吩-2-磺酰氨与2, 3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基）-N-甲 基-2H-吲唑-6-胺进行取代反应，得到5-[[4-[(2, 3-二甲基-2H-吲唑-6-基）甲基氨 基]-2-嘧啶]氨基]-2-磺酰胺。
[0056] 上述化合物2的制备方法包括如下步骤：
[0057] 步骤一：4_硝基噻吩-2-磺酰氯与氨水进行取代反应，反应得到4-硝基噻 吩_2_磺酰氨；
[0058] 步骤二：将4-硝基噻吩-2-磺酰氨进行SnCl2 ·2Η20或H2/Raney Ni还原，反应得 到4-氨基噻吩_2_横酰氨；
[0059] 步骤三：将4-氨基噻吩-2-磺酰氨和2, 3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基）-N-甲 基-2H-吲唑-6-胺进行反应，得到4-[ [4-[ (2, 3-二甲基-2H-吲唑-6-基）甲基氨 基]-2-嘧啶]氨基]-2-磺酰胺。
[0060] 上述化合物3的制备方法包括如下步骤：
[0061] 步骤一：4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯与氯磺酸进行氯磺化反应，得到5-氯磺酰 基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯；
[0062]