专利名称：注入堆积密度为0.28～0.38g/ml的含福莫特罗的吸入用新配方的制作方法
技术领域：
本发明提供一种新药物配方、其制备及其用途。
背景技术：
吸入法给药用的强效药因其制备精确剂量的问题，一般是与乳糖等载体相缔合来配制的。当这样的药物稀释时，配方重量的差异导致与它们未被稀释时比较更小的药物剂量差异。这些配方一般由载体的粗大颗粒和药物的微细颗粒组成，这种组合一般称为订做的混合物。
本发明提供一种改进的配方，在为模仿吸入而设计的系统中，已发现该配方能改善药物的分散。
本发明说明按照本发明，提供的是一种干粉剂组合物，其中包含一种活性物质，即福莫特罗，其药物上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物，和一种载体物质，这两种物质都呈微细形式，其中该配方的注入堆积密度为0.28～0.38g/mL，较好为0.30～0.36g/mL。
按照本发明的注入堆积密度是用已知技术测定的，例如＂粉末测试指南散装粉末物理性能测定方法＂L.Svarovsky，ElsevierApplied Science 1987，pp 84-86中描述的那些。
适用的生理上可接受的福莫特罗的盐包括从无机酸和有机酸衍生的酸加成盐，例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、丙三羧酸盐、羟基萘羧酸盐或油酸盐或其溶剂化物。活性物质最好是福莫特罗富马酸盐，尤其二水合物形式。
载体物质较好的是一种单糖、二糖或多糖，一种糖醇或一种多醇。适用的载体是诸如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦牙糖醇、茧蜜糖、蔗糖、甘露糖，和淀粉。乳糖是特别好，特别是其一水合物形式。
按照本发明的配方的各组分必须均呈微细形式，即它们的质量中值直径一般应当小于10mm，较好的是1～7mm，是用激光衍射仪或coulter计数器测定的。这些组分可以用有本门技术技能的人员已知的方法例如研磨、微粉化或直接沉淀，以所希望的粒度产生。
按照本发明的组合物配制成包含，优选5～250nmol，更优选15～120nmol的活性物质作为日剂量。当活性物质是福莫特罗富马酸盐二水合物时，该组合物配制成能提供优选3～96μg，更优选3～48μg，最优选3～24μg的福莫特罗富马酸盐二水合物的日剂量。更优选地，该组合物配制成能提供3、4.5、6、9或12μg福莫特罗富马酸盐二水合物的单元剂量。该组合物配制成每单元剂量包含优选50μg～25mg，更优选50μg～10mg，最优选100～4000μg的载体物质。
按照本发明，进一步提供的是按照本发明的一种组合物的制备方法，包括(a)使活性物质和载体物质微粉化；(b)任选地调理该产品；和(c)球形化直至得到所希望的堆积密度。
本工艺在步骤(b)之后较好进一步包含一个低能量再微粉化步骤。
按照本发明的配方可以用本身已知的常用技术制作。这样的生产工艺一般包括使这些组分微粉化成所需要的粒度，用诸如WO92/18110或WO 95/05805中所述的方法除去所得到颗粒上的任何无定形区域，然后将所得到的粉末造粒、球形化和过筛。所得到团粒的粒度较好在100～2000mm的范围内，更好的是在100～800mm。所生产配方的堆积密度可以根据经验通过改变成分和工艺来调节，例如，可以通过延长颗粒在球形化装置中翻滚的时间来提高堆积密度。
在固-固混合中，最重要的特色之一是确保含量均匀。微细粉末的粉末混合中遇到的主要问题是混合机不能使粉末团粒破碎。已经发现，微细粉末调理步骤之后用低能量输入的再微粉化步骤是有利的。它一般应当用足以使粉末团粒破碎的能量进行，但不要用如此多的能量，以致影响颗粒本身的粒度。这样一个步骤给出一种组合物，其中，活性物质和载体物质大体上均匀分布，例如相对标准偏差小于3％(较好小于1％)，且不影响微细颗粒的结晶性。
按照本发明的配方可用任何已知干粉吸入器给药，例如该吸入器可以是单剂量或多剂量吸入器，还可以是一种呼吸驱动干粉吸入器，例如Turbuhaler(商品名)。本发明进一步提供按照本发明的组合物在制造用于治疗的药物方面的用途。按照本发明的组合物在治疗呼吸系统疾病，特别是气喘病方面是有用的。本发明也提供治疗受呼吸系统疾病困扰的病人的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的按照本发明的组合物。
下列实例说明，但不限制本发明。
实例10.0315份福莫特罗富马酸盐二水合物和2.969份乳糖一水合物在转鼓混合机(Turbula)中混合成均匀分布的混合物，然后以某一压力和适合于获得小于3mm粒度(用coulter计数计测得的质量平均直径)的进料速率将混合物送入螺旋喷射磨中进行微粉化。然后用WO95/05805中所公开的方法对微粉化后的颗粒进行处理，以除去其晶体结构中的非晶区域。然后将该粉末喂入双螺杆进料机(K-Tron)中使粉末聚集，在振动筛(0.5mm目径)中过筛，在圆周速度0.5m/s的旋转盘中进行球形化4分钟，然后再用同样的筛子过筛，随后再球形化6分钟，最后再过筛(目径1.0mm)，得到堆积密度为0.32g/ml的粉末。
实例2重复实例1，但粉末在微粉化之后在螺旋喷射磨中在低压(约1巴)下再次进行微粉化，并作如下调整，即无需按WO 95/05805中所述方法处理颗粒这一步骤，得到堆积密度为0.32g/ml的粉末。
权利要求
1.一种干粉剂组合物，其中包含一种活性物质，即福莫特罗，其药物上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物，和一种载体物质，这两种物质都呈微细形式，其中该配方的注入堆积密度为0.28～0.38g/ml。
2.按照权利要求1的组合物，其中所述活性物质是和福莫特罗富马酸盐二水合物。
3.按照权利要求1或2的组合物，其中所述堆积密度是0.30～0.36g/ml。
4.按照权利要求1、2或3的组合物，其中所述活性物质和载体物质实际上是均匀分布的。
5.用于治疗呼吸系统疾病的按照权利要求1-4中任何一项的组合物。
6.制备按照权利要求1的组合物的方法，该方法包括(a)使活性物质和载体物质微粉化；(b)任选地调理该产品；和(c)球形化直至得到所希望的堆积密度。
7.按照权利要求6的方法，该方法还包括在步骤(b)之后的低能量再微粉化步骤。
8.按照权利要求1-4中任何一项的组合物在制造用于治疗的药物方面的用途。
9.一种治疗受呼吸系统疾病困扰的病人的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的按照权利要求1-4中任何一项的组合物。
全文摘要
一种干粉剂组合物,其中包含福莫特罗和载体物质,这两种物质都呈微细形式,其中该配方的注入堆积密度为0.28—0.38g/ml。这种干粉剂组合物在治疗呼吸系统疾病方面是有用的。
文档编号A61K31/167GK1243435SQ98801899
公开日2000年2月2日 申请日期1998年1月13日 优先权日1997年1月20日
发明者J·特罗法斯特 申请人:阿斯特拉公司