用于油脂、油性或粘性药物的聚乙二醇基质颗粒状物的制作方法

专利名称：用于油脂、油性或粘性药物的聚乙二醇基质颗粒状物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于口服给药的、包含固体聚合物基质颗粒的药物剂型，所述颗粒包含相当量油脂、油性或粘性(油脂／油性／粘性)物质和药学活性物质或者相当量油脂、油性或粘性药学活性物质并且其中新剂量形式还具有释放快的特性。
背景技术：
在很多治疗区域，需要将吸收促进剂(如Pharmacia在WO95／00152中所描述的用于增加肝素或肝素片段或衍生物吸收的甘油酯)，加溶剂(如AB Hssle在EP0249587中所描述的用于非洛地平的聚乙氧基化氢化蓖麻油)，悬浮剂(如Sanofi在美国专利5，597，582中所描述的用于1，2，4-苯并三嗪氧化物的豆油或分馏的椰子油)等加到剂型中用于药物释放。
在很多情况下，上述物质是油脂、油性或粘性产品。很久以来就已经知道，将大量该物质加到剂型中引起技术问题。一个问题是获得可药用的容易处理和应用或在以后步骤中应用的干燥物质。
早期解决该问题的方法包括将油脂、油性或粘性物质填充到软明胶胶囊中，如US5589455(HanMiPharm．)中所描述的，其中公开了软明胶胶囊充填物的精选，包括用于改善生物利用度的环孢菌素和油性组分。
这些年来，很多研究者描述了使用很多小颗粒(pellet)(多单位)作为剂型时，其体内行为，特别是它们在胃排空性方面的好处，例如，参见Bogentoft等人，J．Clin．Pharmacol．1978，14，351-5。例如Edgar等人也描述了与单剂量相比，使用大量小颗粒的好处，参见Biopharmaceutics&Drug Disposion 1984，5，251-60。也认为，由于消化道狭窄引起的局部刺激和几个剂量蓄积的危险减小，参见McMahon F．G．等人在The Lancet，1982，Nov．13，1059-61中的描述。
为了使复合物凝聚，微囊化是一种符合上述调查结果的解决问题的方法。该方法已经由Jizomoto等人在PharmaceuticalResearchvol．10，No．8，1115-22中描述。该方法包括由两种带相反电荷的聚合物形成一个不带电复合物构成的外包衣层的形成，并通常涉及技术问题，如按比例放大、除掉残留的溶剂如硬化剂(例如戊二醛)和溶剂(例如异丙醇)。除了需要pH调节、需要加入抗粘剂、需要颗粒分离步骤和需要除掉溶剂并且在进行溶剂处理时需要考虑环境保护之外，由于有很多并且复杂的方法步骤，使得该方法也是费用浩大的。
当与吸收促进剂一起给予活性药物时，早已有人提出将油性促进剂或溶解在油中的促进剂与药物一起填充到软明胶胶囊中，如Adusumilli等人在US 5，595，758中所描述的。
已经提出另一更sofisticate的方法，通过设计同步控释，即持续释放制剂的剂型来确保两组分在恰当的时间，即大约同时到达吸收部位。例如参见Rubinstein等人在WO95／34294中的描述(Hamilton，Brook，Smith&Reynolds，P．C．)，其中可被腐蚀的水凝胶用作持续的口服释放系统，在时间间隔延长的情况下，同时释放小部分药物和促进剂。
本发明描述已经发现，具有释放快特点的以含有油脂，油性或粘性(前述g／o／s)物质和药学活性物质或其自身为g／o／s特征并含有大量固体聚合物基质颗粒，其中所述颗粒包含大量g／o／s物质的药学活性物质的固体干燥形式的口服药物传递系统可克服与先前系统有关的缺点并且(当可应用时)促进同时给予两组分。
因此，本发明提供一种新的剂型原则，将g／o／s物质和／或包括药学活性物质加到容易处理的小至中等大小的颗粒中。本发明也由此使得制备多单位剂量系统成为可能。
本发明的目的是提供快速释放方法，它将确保药物和吸收促进剂／溶解促进剂同时释放到所需要的部位并且以尽可能高的浓度存在，并且本发明的目的是获得更好的浓度梯度以便产生高驱动力和促进药物吸收可能性。这可通过使用在胃肠系统的预期部位迅速溶解的聚乙二醇固体易溶聚合物来实现。
本发明的一个特点是在所生产的颗粒中含有相当量油脂、油性或粘性物质以确保体内的局部高浓度。
通过将所使用的聚合物从固态转化为液态，可以将药物和促进剂乳化或悬浮在其中。该步骤后，将适宜的等分试样量乳浊液／悬浮液分离并重新转化为固态。将所有等分试样都这样做以确保所有物质都转化为固态。如果需要，可通过加入表面活性剂来稳定乳浊液。
当需要快速释放时，所有用聚合物硬化剂进行化学处理都不包括在本发明范围内。
现在发现，已经克服了通常与其中加入g／o／s物质的颗粒有关的缺点。
所加入的油性物质可以是但不局限于药学活性物质、吸收促进剂和加溶剂。
发明详述在本专利申请中，我们认为，本发明用于口服给药的、包含相当量g／o／s药学活性物质或药学活性物质[g／o／s或非g／o／s]加上g／o／s／物质并且具有释放快特点的药用固体聚合物基质颗粒具有释放快的特点，当进行体外溶出试验时，它们在30分钟或更短的时间内释放不少于60％w／w(优选70％w／w)的药学活性物质和g／o／s物质，或药学活性物质(当药学活性物质是g／o／s物质时)。以无水颗粒为基础进行计算。对于g／o／s物质来说，用USA设备No．2(桨式装置)测定溶出速度，在100rpm转速下操作。溶出介质的温度为37±0．5℃。对溶出介质的量和溶出技术还有要求，即对于所试验的整个剂量来说，要求能够将所释放的g／o／s物质非延迟性均匀地分布在介质中。
对实施例所显示的具体g／o／s物质来说，各实施例中所公开的介质是适宜的介质。
对于药学活性物质来说，用USA设备No．2(桨式装置)测定溶出速度，在100rpm转速下操作。溶出介质的温度为37±0．5℃。对溶出介质的量和溶出技术还有要求，即对于所试验的整个剂量来说，要求能够将所释放的药物非延迟性均匀地分布在介质中(分布条件)。
对实施例所显示的具体活性物质来说，各实施例中所公开的介质是适宜的介质。
应该注意到，对于一种和相同的制剂来说，可根据所测试物质的性质，即在制剂中是否含有g／o／s物质和药学活性物质并根据测试这些物质中的哪一个来选择不同的溶出介质。
为了获得所要求的加工性能，固体聚合物颗粒，即本发明颗粒为小到中等粒度，即平均粒径为0．1-10mm，优选0．25-3mm。所述颗粒的形状不局限于球形，该颗粒也可以是不规则形状。
本发明油脂、油性或粘性药物的相当量为15％w／w-70％w／w优选30％w/w-70％w/w，最优选40％w/w-70％w/w。
其它药物传递系统包含活性药物(当油脂／油性物质本身不是药物时)、聚合物基质形成剂并且如果需要，和表面活性剂、水和可药用赋形剂如pH调节剂、抗氧剂、色素等。
认为，分子量低于1000道尔顿并且可经得起最高到60-70℃的短期加热的药物可用在本发明中并且可举出，但不局限于凝血酶抑制肽药物和二氢吡啶化合物。药物的具体实例是melagatran、inogatran、阿仑膦酸盐(alendronate)、非洛地平、硝苯地平和阿莫兰特。
在本发明中行使功能的聚合物为平均分子量为4000(PEG 4000)-100000(polyox N-10)，优选6000-20000的固体水溶性聚乙二醇。
起基质形成剂作用的聚合物是指定分子量为4000-20000并且包括开始和末尾值的聚乙二醇。该组中具体实例是PEG 4000、PEG 60000和Carbowax 20M。
如果要保持所要求的快速释放特性，也可以使用具有不同分子量的聚乙二醇混合物作为基质形成剂。在该情况下，可用指定分子量为400-100000并且包括开始和末尾值的聚合物实施本发明。
为了改变基质制剂的机械性或／和改变基质制剂的释放性，实际上，在与固体聚乙二醇的混合物中包含某些液体聚乙二醇可能是适宜的，前提是二者的比例适宜，使得所得到的基质颗粒为固体。在该情况下，可用指定分子量为400-100000并且包括开始和末尾值的聚合物实施本发明。该组中具体实例是PEG 4000和polyoxN-10。
表面活性剂的实例包括但不局限于聚氧乙烯化的脱水山梨醇酯(例如吐温)、脱水山梨醇酯(例如司盘)、聚氧乙烯酯(Myrjs，某些Arlatones)、聚氧乙烯化氢化蓖麻油(Cremophors)、十二烷基硫酸钠。
基质颗粒的制备首先，可通过单独热处理(例如聚乙二醇)或通过加入熔点降低化合物，然后热处理，将聚合物从固态转化为液态。有时，加入表面活性剂是有益的，并且可选择任何可药用表面活性剂，只要所选择的量和化合物不影响所需要的溶出性即可。加入油性化合物并乳化。药物可(如果不是油性组分)加到油相或熔化的聚合物相或其组合物中并且可溶解或分散在其中。搅拌后，通过几种技术如滴加、喷雾、应用了离心力技术的旋转盘或喷嘴产生适宜等分等分试样的悬浮液／乳浊液(GoodwinJ．TSommervilleG．RChem．Technol．74；vo1．4(10)；pp623-626)。
通过选择操作设备和所使用各种方法，控制得到的滴的大小(等分试样的大小)，并因此控制后来得到的凝固(当要求并且适宜时干燥)颗粒的大小。
通常，通过凝固将聚合体的乳浊液／悬浮液等分试样／小滴从液态转化为固态，并且可在非溶剂性流化介质，即在非溶剂性气体或液体中进行。也可以在粉末床上进行凝固。
凝固后，如果要求并且适宜，可进行干燥。
可用作硫化介质的气体包括空气、氮、氦或其它惰性气体。如果要求快速凝固，可将所使用的气体冷却为液体，例如液氮使用。
液体的使用依赖于它们的溶解性，一般的要求是它应该不溶解聚合物或任何相当量实例中所包含的化合物。作为非一般性工作实例，可使用液体石蜡油。这是以液体形式使用的，所以对于本发明的每个新实例来说，必须小心选择。
对于在粉末床上的粉末来说，可使用滴加技术，那些粉末不溶解在滴加于其上或其中的乳浊液／悬浮液中，乳浊液／悬浮液没有被吸收并且不影响所形成颗粒的释放速度特性。所述粉末的实例为玉米淀粉、马铃薯淀粉、硅酸铝钠、滑石粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙、羟基乙酸淀粉钠。
工作实例实施例1含非洛地平和CremophorRH40的聚乙二醇6000颗粒。CremophorRH40的含量为51％w／w，以干燥物为基础计算。
非洛地平 0．32gCremophorRH40 4．43g聚乙二醇6000 大约4．0g在50-60℃下，将聚乙二醇在烧杯中熔化。
在另一烧杯中，将似乳油的粘稠物质CremophorRH40加热液化。将涂有磁性聚四氟乙烯的搅拌器加到烧杯中。将该烧杯放在具有加热和搅拌控制器的平台上。在轻轻地搅拌下，将非洛地平溶解在液化的Cremophor中。
将熔化的聚乙二醇倾入含CremophorRH40和非洛地平的烧杯中。搅拌后，将所形成的熔化的混合物滴加在玉米淀粉粉末床上，并让它们凝固直至硬化。
将粉末床上的凝固的颗粒转移到0．7mm的筛上，使得玉米淀粉与颗粒分离。
利用USP溶出装置No．2(桨式装置)，在100rpm转速下操作，分析所收集的颗粒中非洛地平的溶出情况。所使用的温度为37℃的溶出介质是含0．4％溴化十六烷基三甲基铵的磷酸盐缓冲液，pH6．5。通过UV-光谱测定法测定非洛地平的量。
30分钟后，所溶出的非洛地平的量为实测量的95％(平均值，n=3)。在溶出过程中可通过肉眼观察到颗粒并且20分钟后，颗粒完全溶出(表明CremophorRH40完全溶出)。
实施例2含非洛地平和CremophorRH40的聚乙二醇和6000和聚乙二醇400的颗粒。CremophorRH40的含量为41％w／w，以干燥物为基础计算。
非洛地平 0．32gCremophorRH40 4．43g聚乙二醇6000 5．8g聚乙二醇4000．2gPolyoxN-10 0．1g在50-60℃下，将聚乙二醇6000在烧杯中熔化并加入聚乙二醇400。
在另一烧杯中，将似乳油的粘稠物质CremophorRH40加热液化。将涂有磁性聚四氟乙烯的搅拌器加到烧杯中。将该烧杯放在具有加热和搅拌控制器的平台上。在轻轻地搅拌下，将非洛地平溶解到液化的Cremophor中。
将熔化的聚乙二醇混合物倾入含Cremophor和非洛地平的烧杯中。搅拌后，将所形成的熔化的混合物滴加在玉米淀粉粉末床上，并让它们凝固直至硬化。
将粉末床上的凝固的颗粒转移到0．7mm的筛上，使得玉米淀粉与颗粒分离。
实施例3含melagatran和AkolineMCM的聚乙二醇6000的颗粒。AkolineMCM的含量为43％w／w，以干燥物为基础计算。
Melagatran 0．26g聚乙二醇6000 5．0g吐温200．6gAkolineMCM4．4g在具有加热和搅拌控制器的平台上，在涂有磁性聚四氟乙烯的搅拌器的搅拌下，将各组分熔化在一起。
熔化后，将该混合物滴加在玉米淀粉粉末床上，并让它们凝固直至硬化。
大约30分钟后，将粉末床上的凝固的颗粒转移到0．5mm的筛上，使得玉米淀粉与颗粒分离。
利用USP溶出装置No．2(桨式装置)，在100rpm转速下操作，分析所收集的颗粒中AkolineMCM和melagatran的溶出情况。所使用的温度为37℃的溶出介质是其中加入2mM卵磷脂和5mM牛磺胆酸盐以便于使样品溶出均匀的磷酸盐缓冲液，pH6．8。通过液相色谱法分离样品组分。利用光散射检测器测定所释放的Akoline的量并通过UV-光谱测定法测定所释放的melagatran的量。
30分钟后，所溶出的Akoline的量为实测量的71％(平均值，n=2)。30分钟后，所溶出的melagatran的量为实测量的97％(平均值，n=2)。
实施例4含48％w／w阿莫兰特的聚乙二醇6000颗粒。以干燥物为基础计算。
阿莫兰特4．63g聚乙二醇60004．91g在50-60℃下，将聚乙二醇在烧杯中熔化。
将熔化的聚乙二醇倾入含阿莫兰特的烧杯中。搅拌后，将熔化的混合物滴加在玉米淀粉粉末床上，并让它们凝固直至硬化。
将粉末床上的凝固的颗粒转移到1．0mm的筛上，使得玉米淀粉与颗粒分离。
利用USP溶出装置No．2(桨式装置)，在100rpm转速下操作，分析所收集的颗粒中阿莫兰特的溶出情况。所使用的温度为37℃的溶出介质是磷酸盐缓冲液，pH6．8。通过UV-光谱测定法测定阿莫兰特的量。
30分钟后，所溶出的阿莫兰特的量为实测量的74％(平均值，n=3)。
实施例5将实施例1得到的颗粒填充到3号硬明胶胶囊中。各胶囊中填充0．15g颗粒。这符合每个胶囊含5mg非洛地平。
权利要求
1.一种干燥固体药物传递组合物，它包含(ⅰ)、至少一种油脂、油性或粘性物质和至少一种药物活性物质，或(ⅱ)、至少一种油脂、油性或粘性药物活性物质，其特征是所述组合物是以大量颗粒的形式存在的，所述颗粒包含含有在室温下以固体形式存在的聚乙二醇或聚乙二醇混合物的聚合物基质，所述组合物具有释放快的特性，并且包含15wt％-70wt％的组分(ⅰ)或(ⅱ)。
2.权利要求1中的药物传递组合物，其中所述聚合物基质含有分子量为4000-20000的聚乙二醇。
3.权利要求1中的药物传递组合物，其中所述聚合物基质含有分子量为4000-100000的聚乙二醇混合物。
4.权利要求1中的药物传递组合物，其中所述聚合物基质含有分子量为400-100000的聚乙二醇混合物，前提是各分子量聚乙二醇的比例适宜，使得所得到的基质颗粒在室温下为固体。
5.上述任一权利要求中的药物传递组合物，其中所述聚合物基质颗粒的粒度为0．1-10mm。
6.上述任一权利要求中的药物传递组合物，其中所述聚合物基质颗粒的粒度为0．25-3mm。
7.上述任一权利要求中的药物传递组合物，其中所述油脂、油性和／或粘性物质的含量为40％w／w-70％w／w。
8.上述任一权利要求中的药物传递组合物，其中所述药物活性物质的分子量低于1000道尔顿。
9.上述任一权利要求中的药物传递组合物，其中所述药物活性物质是凝血酶抑制肽药物。
10.上述任一权利要求中的药物传递组合物，其中所述药物活性物质是二氢吡啶化合物。
11.权利要求9中的药物传递组合物，其中所述药物活性物质是melagatran。
12.权利要求10中的药物传递组合物，其中所述药物活性物质是非洛地平。
13.权利要求1-8中的任一药物传递组合物，其中所述药物活性物质是alendronate。
14.制备干燥固体药物传递组合物的方法，所述组合物包含(ⅰ)、至少一种油脂、油性或粘性物质和至少一种药物活性物质，或(ⅱ)、至少一种油脂、油性或粘性药物活性物质，其特征是将用于制备基质颗粒的在室温下以固体形式存在的聚乙二醇或聚乙二醇混合物从固态转化为液态，加入油脂／油性／粘性物质，任选地药物活性物质并将所得到的混合物制成乳浊液／悬浮液，然后将所得到的聚合物乳浊液／悬浮液的等分试样／液滴转化为很多个固态颗粒。
15.大量含包含在室温下为固体的聚乙二醇或聚乙二醇混合物的聚合物基质的颗粒在制备具有释放快特点的干燥固体药物传递组合物中的应用，其中所述颗粒包含15wt％-70wt％的组分(ⅰ)至少一种油脂、油性或粘性物质和至少一种药物活性物质，或(ⅱ)、至少一种油脂、油性或粘性药物活性物质。
全文摘要
以含有大量包含相当量油脂/油性/粘性物质的固体聚合物基质颗粒为特点并且具有释放快的特性的用于口服给药的油脂/油性/粘性物质和药学活性物质或其本身为油脂/油性/粘性的药学活性物质的固体干燥形式的药物传递系统及其制备这种包含油脂/油性/粘性物质的固体聚合物基质颗粒的方法。
文档编号A61K9/16GK1280493SQ9881163
公开日2001年1月17日 申请日期1998年11月18日 优先权日1997年11月28日
发明者C·卡尔松, P·J·伦德贝里, A·罗辛斯基, M·瑟德波姆 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司