专利名称：E－2－[4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－烯基)苯氧基]乙醇及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有降低血清胆固醇的特性的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇(I)并涉及其药物组合物。化合物(I)适用于降低血清胆固醇含量和治疗动脉粥样硬化。它还可能适用于激素替代疗法(HRT)。
已证实，与低密度脂蛋白(LDL)相关的血清胆固醇含量升高是动脉粥样硬化的发生和发展中的一个主要作用因素。因而，希望提供一种方法以降低患有高胆固醇血症或者处于发作高胆固醇血症的危险之中的患者血清胆固醇含量。
国际专利申请WO97／32574描述了Z-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇在降低血清胆固醇方面的应用。该化合物在子宫组织中没有显著的雌激素副作用，但能封阻雌激素对子宫的反效果。所以，该化合物特别适用于降低血清胆固醇。在该专利申请中未描述相应的E异构体。
Z-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇是已知的抗雌激素药物托瑞米芬的代谢物。托瑞米芬(Z-4-氯-1，2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯)目前在临床上被用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。
现已发现，与相应的Z异构体相比，E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇(I)在降低血清总胆固醇方面明显更有效，但在子宫组织中的作用效果大致相等。这出乎意外，因为托瑞米芬的E异构体是子宫组织中纯粹雌激素活性的。此外，已发现了本发明的该E异构体能直接抑制胆固醇生物合成，而相应的Z异构体没有这种效果。
于是，E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇(I)特别适用于降低血清胆固醇和预防或治疗动脉粥样硬化。化合物(I)还可能适用于激素替代疗法(HRT)。
因此，本发明提供了一种适用于降低血清胆固醇含量的新型化合物，所述化合物是E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇且具有结构(I) 或其药物上可接受的酯。
药物上可接受的酯包括用下列酸制备的酯脂族羧酸，优选为C1-6酸，例如乙酸；芳族羧酸，例如C7-12酸，诸如苯甲酸。所述脂族和芳族酸可任选被例如一个或多个C1～4烷基取代。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含作为活性组分的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其药物上可接受的酯与药物上可接受的载体。
本发明还提供了一种降低血清胆固醇含量的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其药物上可接受的酯。
本发明还提供了一种预防或治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其药物上可接受的酯。
本发明还提供了一种激素替代治疗(HRT)方法，该方法包括给需要这种疗法的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其药物上可接受的酯。
本发明的化合物可以各种方式施用，包括经口、肠胃外或经皮，应用常规制剂形式，例如胶囊、片剂、粒剂、散剂、栓剂、注射剂、膜片、悬浮剂和糖浆剂。术语“有效量”表示一定量本发明的化合物，它能降低血清总胆固醇含量或者能封阻雌激素尤其对子宫的反效果或抑制绝经症状。可按本发明的方法施用本发明的化合物，即根据患者的需要每月、每周或每天或一天数次施用。典型的日口服剂量是在约0．5mg～约1000mg、优选约10mg～约800mg活性化合物的范围内。不过，该剂量可根据患者的年龄、体重和健康状况以及根据施药方法适当改变。本发明的化合物可被单独施用或与其它活性化合物一起施用。
本发明的组合物可通过本技术中常用的方法制备。除了所述活性化合物之外，该组合物还可包含本技术中常用的药物上可接受的添加剂，例如载体、粘合剂、赋形剂、润滑剂、悬浮剂和稀释剂。本发明的组合物中活性化合物的量应足以产生所要求的疗效，例如就经口施药和肠胃外施药来说，以单元剂量为约0．5～1000mg、优选约10mg～800mg。
如下实施例阐明了本发明化合物的合成。
实施例实施例1．E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇的制备a)E-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇按国际专利申请WO96／07402的实施例1中描述的那样进行起始酚与苄基-(2-溴乙基)醚的烷基化，不同的是现在的起始化合物是另一种几何异构体，即E-4-(4-羟基-1，2-二苯基-丁-1-烯基)酚，它是通过美国专利4，996，225中描述的方法制备的。将该产物萃取到甲苯中。合并甲苯相，用水洗涤，干燥并蒸发至干。将残余物从少量甲苯中重结晶，未进一步纯化就将沉淀的产物用于下一步中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2．8(2H，t，CH2-C=)，3．6(2H，dt，CH2OH)，3．8(2H，t，CH2OBn)，4．2(2H，t，CH2OPh)，4．6(2H，s，OCH2Ph)，6．8-7．4(19H，m)。
b)E-1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯按国际专利申请WO96／07402的实施例2中描述的方法进行了E-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇的卤化，但应用E-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇作为起始化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)3．0(2H，t)，3．4(2H，t)，3．8(2H，t)，4．2(2H，t)，4．6(2H，s)，6．9-7．4(19H，m)。
c)E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇将6．9g E-1-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯溶于乙酸乙酯(60ml)和乙醇(60ml)的混合物中。添加披钯碳(5％，0．7g)，在氢气氛中和室温下剧烈搅拌该溶液直至未余下任何起始化合物(薄层色谱法)。通过硅藻土过滤出披钯碳，将滤液蒸发至干。将残余物从乙醇和水的混合物中结晶数次。
1H NMR(300MHz，CDCl3)3．0(2H，t)，3．4(2H，t)，4．0(2H，m)，4．1(2H，t)，6．8-7．3(14H，m)。
MS-谱(+EI，70eV，直接入口)378(100％)，342(8％)，329(43％)，285(23％)，284(28％)，207(32％)，191(30％)。
实验方法通过测定研究药物对未成熟(18日龄)雌性Sprague-Dawley大鼠子宫重量的影响而测试了该药物的雌激素活性／抗雌激素活性。经口以PEG溶液给予所述化合物达3天(n=5／组)。同时对皮下施给雌二醇(50μg／kg)的大鼠研究了研究药物抑制雌激素引起的子宫重量增加的能力。与相应的Z异构体作了比较。
应用14C-乙酸酯作为胆固醇前体在Hep G2细胞培养物中体外研究了对胆固醇生物合成的影响。以0．01～10微摩尔的浓度将试验化合物加到培养基中。2小时后停止培养，通过薄层色谱法测定新合成的胆固醇的量。与Z异构体作了比较。
对完整的和卵巢切除的成熟雌性Sprague-Dawley大鼠研究了对子宫重量和对血清胆固醇含量的影响。在完整的大鼠中，经口以3．17mg／kg的日剂量给予研究药物达两周并与等摩尔剂量的Z异构体、托瑞米芬E异构体、雷洛昔芬或雌二醇作比较。在卵巢切除术研究中，经口以0．1、1或10mg／kg的日剂量给予研究药物达4周并与相应的Z异构体和雌二醇(100μg／kg)作比较。通过酶法测定血清胆固醇含量。在卵巢切除术研究中，血清胆固醇含量和胆固醇前体分子含量是通过气液色谱法测定的。
结果在未成熟大鼠子宫重量试验中，与相应的Z异构体比较，本发明的E异构体显示大致相等的雌激素效果和抗雌激素效果。结果示于表1中，其中，1271b(E)表示本发明的E异构体，1271a(Z)表示相应的Z异构体，E2表示雌二醇。表1．药物剂量平均子宫重量(仅用E2处理后(mg／kg)的重量被看作1．00)1271a(Z) 1271a(Z)+E2 1271b(E) 1271b(E)+E200．251．00 0．331．000．1 0．271．18 0．370．810．5 0．431．11 0．450．8210．530．91 0．440．5710 0．750．91 0．750．83在应用的体外细胞培养体系中，本发明的E异构体稍微抑制了胆固醇生物合成，但Z异构体却具有相反效果，如表2中所示。表2．药物浓度 胆固醇生物合成水平(μM) (对比物的％)1271a(Z) 1271b(E)0．01 143 890．1 127 901 129 8910132 84在成熟雌性大鼠中，1271b(E)、1271a(Z)和雷洛昔芬在大致相同的程度上降低了相对子宫重量。反之，雌二醇和托瑞米芬E异构体却使重量增大了。在所述药物中，1271b(E)，托瑞米芬E异构体、雷洛昔芬和雌二醇以大致相等的效能降低了血清胆固醇含量(降低50～60％)。1271a(Z)分子效果更小。结果示于表3中。表3．药物分子相对子宫重量和血清胆固醇含量(对比水平被看作1．00；平均值±SD，n=3)子宫 胆固醇1271b(E) 0．85±0．070．43±0．051271a(Z) 0．75±0．060．65±0．10托瑞米芬(E)1．09±0．100．40±0．18雷洛昔芬 0．77±0．210．48±0．09雌二醇 1．29±0．060．48±0．09
在卵巢切除术研究中，1271b(E)稍微增大了(1．5倍)相对子宫重量，不多于相应的Z异构体。雌二醇使重量增大了3．3倍。1271b(E)很有效地降低了血清胆固醇含量(降低最多77％)，1271a(Z)的效果明显更小(降低最多34％)。结果示于表4中。表4．药物剂量相对子宫重量和血清胆固醇含量(mg／kg) (对比水平被看作1．00)1271b(E) 1271a(Z)子宫 胆固醇子宫 胆固醇0．1 1．54 0．921．22-0．5- -- 0．901 1．50 0．621．78 0．965 - -- 0．89101．53 0．232．04 0．66此外，在卵巢切除术研究中，注意到是1271b(E)而不是1271a(Z)稍微增大了血清胆固醇前体分子水平，它启示1271b(E)直接的胆固醇生物合成抑制作用。
讨论上述数据表明，1271a(Z)和1271b(E)在大鼠子宫中抗雌激素性相当。这不同于托瑞米芬，因为托瑞米芬的E异构体在大鼠子宫中显然是雌激素活性的，Z异构体则是抗雌激素的。1271b(E)作为促血清脂质降低剂比相应的Z异构体更有效。这至少部分地可由1271b(E)直接抑制胆固醇生物合成的能力解释。总之，试验化合物1271b(E)是一种抗雌激素药，它还具有有益的和有效的促血清脂质降低特性。
权利要求
1． E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其药物上可接受的酯。
2．一种药物组合物，它包含作为活性组分的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其药物上可接受的酯与药物上可接受的载体。
3．一种降低血清胆固醇含量的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其药物上可接受的酯。
4．一种预防或治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其药物上可接受的酯。
5．一种激素替代疗法(HRT)，该方法包括给需要这种疗法的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其药物上可接受的酯。
全文摘要
本发明涉及适用于降低血清胆固醇的E－2－[4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－烯基)苯氧基]乙醇并涉及其药物组合物。还公开了一种降低血清胆固醇的方法和一种预防或治疗动脉粥样硬化的方法。
文档编号A61P9/10GK1291178SQ99803013
公开日2001年4月11日 申请日期1999年2月19日 优先权日1998年2月19日
发明者M－L·索德沃尔, A·卡拉普达斯, A·维塔南, E·曼逖拉 申请人:欧里恩公司