（z）-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法
【专利摘要】（Z）-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法。本发明公开了一种头孢洛林酯侧链ATDE-Cl的制备方法，该方法包括肟化反应、脱水反应、氨化反应、环合反应、水解反应、酰氯化反应六个步骤，反应步骤短，所用原料易获得，收率高，并且制备得到头孢洛林酯的含量在93％以上，符合药用中间体的要求，能够满足头孢洛林酯生产的需要。同时本发明所述制备方法成本低，能够为企业创造可观的经济效益。
【专利说明】(Z)-2- (5- 二氯磷酰氨基-1, 2, 4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及头孢洛林酯侧链的制备方法。
【背景技术】
[0002]头孢洛林酯属于第五代头孢菌素类抗生素，注射剂，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，由日本武田制药研制开发，2010年在美国上市。
[0003](Z) -2- (5- 二氣憐酸氛基-1，2, 4-喔二唑-3-基)~2~乙氧亚胺基乙酸氣是用于制备头孢洛林酯的侧链，简称ATDE-C1，分子量:351.5，CAS:90211-01_1，为类白色或浅黄色固体粉末，结构如式(I )所示。
[0004]
【权利要求】
1.(Z)-2-(5- 二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤: A.月亏化反应 将氰基乙酰胺和乙酸加入到水中，搅拌，控温-5~0°C，在2-3小时内，加入亚硝酸酸钠，加完反应I小时，然后升温至50-60°C反应2小时； 将所得反应液降温至8-12°C，加入液碱调节pH值为7-8，随后升温至50-60°C，加入硫酸二乙酯，用时2-3小时，加完后控温50-60°C反应2小时； 将所得反应液降温至8-12°C，搅拌I小时，抽滤，滤饼用冰水洗涤、抽干，在65-75°C条件下真空干燥，得到1-氰基-1-乙氧亚氨基乙酰胺； B.脱水反应 将三氯氧磷以及步骤A所得1-氰基-1-乙氧亚氨基乙酰胺加入到甲苯中，搅拌，控温100-110°C，回流反应8小时，所得反应液备用； 将所得反应液加入到不超过5°C的水中进行水洗，加入过程控制反应液温度< 5°C，加完后静置，分离甲苯相，再加入不超过5°C的水进行水洗、静置，分离含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相备用； C.氨化反应 将步骤B得到的含有2-乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相加入到25 %的氨水中，加入过程控制反应液温度≤10°C，控温-10~10°C，反应48小时； 将反应48小时后的反应液抽滤，滤饼用5%的氯化钠水溶液进行洗涤，常温条件下真空干燥，得到1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈； D.环合反应 向甲醇中加入步骤C所得1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈，搅拌，加入液溴，用时2-3小时，加入过程控制反应液温度≤10°C，加完后控温-10~10°C，反应2小时； 向所得反应液中加入甲醇钠调节PH值为7.0-8.0，然后加入硫氰酸钾，在加入硫氰酸钾的过程中通过加入甲醇钠控制反应液pH值为7.0-8.0，同时控制反应液的温度≤10°C,硫氰酸钾加完后控温-10~10°C，反应2小时； 将所得反应液降温至-10~0°C，保持I小时，抽滤，滤饼水洗，50-60°C干燥，得到(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈； E.水解反应 向水中加入氢氧化钠、甲醇、25%的双氧水，混合均匀，随后加入步骤D得到的(Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈，用时4_6小时，加入过程控制反应液温度≤10°C，加完后控温0-10°C，反应18小时； 反应18小时后,再次加入氢氧化钠,控温50-60°C,反应10小时； 将反应液降温至10_20°C，加入浓盐酸调节pH值为7，随后加入活性炭进行脱色，抽滤，滤液控温10-20°C，加浓盐酸调节pH值为0.7，然后控温-5~5°C，搅拌3小时，抽滤，滤饼用10C以下的水进行洗涤，在50-60°C条件下进行真空干燥，得到(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸； F.酰氯化反应 向甲基叔丁基醚、石油醚的混合溶剂中加入步骤E得到的(Z) -2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸，随后加入五氯化磷，加入过程控制反应液温度< 5°C，加完后控温0-5°C，反应6小时； 向反应液中加水，加入过程控制反应液温度< 5°C,加完后控温0-5°C,反应I小时； 抽滤，滤饼用石油醚洗涤，在40-50°C真空干燥，得到(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述液碱为30%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中氰基乙酰胺、乙酸、亚硝酸钠、硫酸二乙酯的摩尔比为1:1.4:1.3:1.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B中1-氰基-1-乙氧亚氨基乙酰胺与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C中氨水与甲苯相中所含2-乙氧亚氨基丙二腈的摩尔比为1:10。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤D中1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈与液溴的摩尔比为1:1.1。
7.根据权利要求1所 述的制备方法，其特征在于，步骤D中1-氨基-1-亚氨基-2-乙氧亚氨基丙腈与硫氰酸钾的摩尔比为1:1.1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤E中(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈与双氧水的摩尔比为1:4。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤E中(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙腈与第一次、第二次加入的氢氧化钠的摩尔比为1:2:4。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤F中(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸与五氯氧磷、水的摩尔比为1:2:1。
【文档编号】C07F9/6539GK104177408SQ201410463659
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年9月12日 优先权日:2014年9月12日
【发明者】孙德春, 冯静, 宁玉玺, 桂胜光, 黄迪, 伊志凯 申请人:衡水衡林生物科技有限公司