5‑氯‑N4‑[2‑(二甲基磷酰基)苯基]‑N2‑{2‑甲氧基‑4‑[4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基]嘧啶‑2,4‑二胺的晶形的制作方法

本申请涉及5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]嘧啶-2,4-二胺(也被称为“ap26113”和“布格替尼(brigatinib)”)的新型晶形、包含此类晶形的组合物及它们的制备和使用方法。布格替尼具有化学式c29h39cln7o2p，其对应于584.09g/mol的式量。以下显示了它的化学结构：布格替尼是一种可用于治疗非小细胞肺癌(nsclc)和其它疾病的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。它是alk(间变性淋巴瘤激酶)的有效抑制剂且处于临床开发中以用于治疗alk-驱动的nsclc成人患者。克唑替尼是一种fda批准的用于第一线治疗alk-阳性nsclc的药物。“尽管起初对克唑替尼有响应，大部分的患者在12个月内复发，这是由于出现抗性”。shaw等,neweng.j.med.370:1189-972014。因此，越来越多的癌症患者需要新型且有效的alk-阳性癌症疗法。布格替尼也可潜在地用于治疗涉及由布格替尼抑制的alk或其它蛋白激酶的其它疾病或病状。在wo2009/143389中公开了此类激酶及其相关的病症或病状，其两者在此为了所有目的通过引用并入本文。活性药物成分(api)诸如布格替尼的潜在多晶型物的知识如同那些多晶型物的特征的知识一样可用于开发药物。不了解api中存在或需要的特定多晶型物可导致api的不一致制造，因此导致药物可潜在地在各个批次的api之间不同。此外，api的多晶型物的知识告知并允许长期系统稳定性测定api。一旦选择特定的多晶型物用于药物开发，那么用于可重复地制备多晶型物的方法可能是有用的。它也可用于作为以化学纯度和/或多晶型纯度的指定水平或更高水平制备api(诸如布格替尼)的方法。wo2009/143389首先公开了布格替尼的化学结构，该公开由申请人(ariadpharmaceuticals,inc.)所拥有并为了所有目的在此通过引用以其整体并入本文。wo2009/143389的实施例122公开了布格替尼的合成并指出获得呈灰白色固体的产物但该产物不提供另外的特征，诸如化学纯度或固体形式。实施例122没有指出如果存在它的产物是结晶的程度。本文提供了布格替尼的某些结晶和其它多晶型物，其中的某些适用于药物制剂开发。在一些实施方案中，本公开涉及结晶布格替尼。在一些实施方案中，本公开涉及大体上纯的结晶布格替尼。在一个实施方案中，本公开涉及布格替尼的多晶型物。布格替尼的多晶型物在本文中被指定为形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g、形式h、形式j和形式k。在另一个实施方案中，本公开涉及大体上纯的布格替尼晶形。大体上纯的布格替尼晶形在本文中被指定为形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g、形式h、形式j和形式k。在另一个实施方案中，本公开涉及药物组合物，其基本上由本文公开的布格替尼的晶形与至少一种选自药学上可接受的载体、药学上可接受的溶媒和药学上可接受的赋形剂的另外的组分组成。在另一个实施方案中，本公开涉及药物组合物，其由至少一种本文公开的布格替尼多晶型物与至少一种选自药学上可接受的载体、药学上可接受的溶媒和药学上可接受的赋形剂的另外的组分组成。在另一个实施方案中，本公开涉及通过向对象施用本文公开的布格替尼的多晶型物治疗对象中的响应于蛋白质激酶抑制的病症和/或病状的方法。在某些实施方案中，至少一种病症和/或病状是非小细胞肺癌(nsclc)。在另一个实施方案中，本公开涉及通过向对象施用本文公开的布格替尼的大体上纯的晶形治疗对象中的响应于蛋白质激酶抑制的病症和/或病状的方法。在某些实施方案中，当蛋白质激酶是alk或其突变体形式时，至少一种病症和/或病状是nsclc。附图简述以下附图形成了本说明书的一部分，并且被包括以进一步说明本公开的某些实施方案。本公开可通过参考这个附图中的一个或多个结合本文公开的实施方案的详述来理解。图1是布格替尼的合成方案。图2是从布格替尼形式a的样品获得的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上并且角度(以度2θ(°2θ)计)显示在水平轴上。图3是布格替尼形式a的样品的动态蒸汽吸附(dvs)实验的吸附/脱附曲线图。质量变化(％)显示在垂直轴上并且靶rh(％)显示在水平轴上。图4是从布格替尼的形式a的样品获得的差示扫描量热法(dsc)扫描。热流(mw)显示在垂直轴上并且温度(℃)显示在水平轴上。图5a是布格替尼形式a的样品的热重量分析/单差热分析热谱图(tga/sdta)。图5b是布格替尼形式a的样品的热重质谱(tgms)热谱图。图6是获得的溶解于cd3od中的布格替尼的样品的1h-nmr谱。归一化强度显示在垂直轴上并且化学位移(ppm)显示在水平轴上。图7是获得的溶解于cdcl3中的布格替尼的样品的13c-nmr谱。归一化强度显示在垂直轴上并且化学位移(ppm)显示在水平轴上。图8是布格替尼形式a的样品的质谱碎裂图形。相对丰度显示在垂直轴上并且原子量(m/z)显示在水平轴上。图9a-9e描绘了使用电喷雾飞行时间质谱仪测量的使用碰撞活化的布格替尼形式a的样品的离子的碎裂图形。相对丰度显示在垂直轴上并且原子量(m/z)显示在水平轴上。图10是如通过单晶x-射线衍射测定的布格替尼形式a的晶体结构。图11是从布格替尼形式b的样品获得的差示扫描量热法(dsc)扫描。热流(mw)显示在垂直轴上并且温度(℃)显示在水平轴上。图12是布格替尼形式b的样品的循环差示扫描量热法(dsc)扫描；以10℃/min加热至190℃并以相同的速率冷却至25℃。热流(mw)显示在垂直轴上并且温度(℃)显示在水平轴上。图13a是布格替尼形式b的样品的循环差示扫描量热法(dsc)扫描；以10℃/min加热至190℃，以相同的速率冷却至25℃，然后以相同的速率第二加热至300℃。将热流(mw)在垂直轴上作图并且将温度(℃)在水平轴上作图。图13b是布格替尼形式b的样品的循环差示扫描量热法(dsc)扫描；以10℃/min加热至190℃，以相同的速率冷却至25℃，然后以相同的速率第二加热至300℃。将热流(mw)在垂直轴上作图并且将时间(min)在水平轴上作图。；图13c是布格替尼形式b的样品的热重量分析/单差热分析热谱图(tga/sdta)。图13d是布格替尼形式b的样品的热重质谱(tgms)热谱图。图14是从布格替尼形式b的样品获得的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上并且角度(以度2θ(°2θ)计)显示在水平轴上。图15是从布格替尼形式c的样品获得的差示扫描量热法(dsc)扫描。热流(mw)显示在垂直轴上并且温度(℃)显示在水平轴上。图16a是布格替尼形式c的样品的热重量分析/单差热分析(tga/sdta)热谱图。在高达至约75℃下观察到4.25％的水质量损失，对应于1.44个水分子。图16b是布格替尼形式c的样品的热重质谱(tgms)热谱图。在高达至约75℃下观察到4.25％的水质量损失，对应于1.44个水分子。图17a是布格替尼形式c的样品的热重量分析/单差热分析(tga/sdta)热谱图。在高达至约75℃下观察到6.14％的水质量损失，对应于2.12个水分子。图17b是布格替尼形式c的样品的热重质谱(tgms)热谱图。在高达至约75℃下观察到6.14％的水质量损失，对应于2.12个水分子。图18是从布格替尼形式c的样品获得的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上并且角度(以度2θ(°2θ)计)显示在水平轴上。图19是从布格替尼形式d的样品获得的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上并且角度(以度2θ(°2θ)计)显示在水平轴上。图19a是布格替尼形式d的样品的热重量分析/单差热分析热谱图(tga/sdta)。图19b是布格替尼形式d的样品的热重质谱(tgms)热谱图。图20a是布格替尼形式e的样品的热重量分析/单差热分析(tga/sdta)。图20b是布格替尼形式e的样品的热重质谱(tgms)热谱图。图21是从布格替尼形式e的样品获得的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上并且角度(以度2θ(°2θ)计)显示在水平轴上。图22是布格替尼形式f的样品的热重量分析/单差热分析(tga/sdta)。图23是从布格替尼形式f的样品获得的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上并且角度(以度2θ(°2θ)计)显示在水平轴上。图24是从布格替尼形式g的样品获得的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上并且角度(以度2θ(°2θ)计)显示在水平轴上。图25是从布格替尼形式h的样品获得的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上并且角度(以度2θ(°2θ)计)显示在水平轴上。图26是从布格替尼形式a和形式j的样品的混合物获得的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上并且角度(以度2θ(°2θ)计)显示在水平轴上。图27a是从布格替尼形式a和形式k的混合物的样品、布格替尼形式a和形式l的混合物的样品及布格替尼形式a的样品获得的x-射线粉末衍射(xrpd)叠加谱图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上并且角度(以度2θ(°2θ)计)显示在水平轴上。图27b是图27a的展开。图28含有已经受各时长的研磨实验的布格替尼形式a的叠加x-射线粉末衍射(xrpd)谱图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上并且角度(以度2θ(°2θ)计)显示在水平轴上。图29描绘了在各ph值下在25℃和37℃下的布格替尼形式a和形式b的溶解度数据。图30a是图30b的展开图，显示了从固有溶出速率(idr)实验获得的布格替尼形式a和b的浓度对时间，其中将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图30b是从固有溶出速率(idr)实验获得的布格替尼形式a和b的浓度对时间的曲线，其中将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图31是从在25℃和37℃下在ph1.0hcl缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式a和b的浓度对时间的曲线。浓度(mg/ml)显示在垂直轴上并且时间(min)显示在水平轴上。图32a是图32b的展开图，显示了从在25℃和37℃下在ph6.5缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式a和形式b的浓度对时间的曲线。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图32b是从在25℃和37℃下在ph6.5缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式a和形式b的浓度对时间的曲线。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图33a是图33b的展开图，显示了从在25℃和37℃下在sgf中的idr实验获得的布格替尼形式a和形式b的浓度对时间。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图33b是从在25℃和37℃下在sgf中的idr实验获得的布格替尼形式a和形式b的浓度对时间的曲线。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图34是从在25℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式a的浓度对时间的曲线。图35是从在37℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式a的浓度对时间的曲线。图36是从在25℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式b的浓度对时间的曲线。图37是从在37℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式b的浓度对时间的曲线。图38a是图38b的展开图，显示了从在25℃和37℃下在水中的idr实验获得的布格替尼形式a的浓度对时间。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图38b是从在25℃和37℃下在水中的idr实验获得的布格替尼形式a的浓度对时间的曲线。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图39a是图39b的展开图，显示了从在25℃和37℃下在ph6.5缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式a的浓度对时间。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图39b是从在25℃和37℃下在ph6.5缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式a的浓度对时间的曲线。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图40a是图40b的展开图，显示了从在25℃和37℃下在ph6.5缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式b的浓度对时间。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图40b是从在25℃和37℃下在ph6.5缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式b的浓度对时间的曲线。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图41a是图41b的展开图，显示了从在25℃下在ph6.5缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式a和形式b的浓度对时间。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图41b是从在25℃下在ph6.5缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式a和形式b的浓度对时间的曲线。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图42a是图42b的展开图，显示了从在37℃下在ph6.5缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式a和形式b的浓度对时间。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图42b是从在37℃下在ph6.5缓冲液中的idr实验获得的布格替尼形式a和形式b的浓度对时间的曲线。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图43a是从在37℃下在水中的溶出速率(idr)实验获得的布格替尼形式a和形式b的浓度对时间的曲线。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图43b是图43a的展开图，显示了从在37℃下在水中的溶出速率(idr)实验获得的布格替尼形式a和形式b的浓度对时间。将浓度(mg/ml)在垂直轴上作图并将时间(min)在水平轴上作图。图44是形式b的dvs曲线，其中在95％rh下的总质量增加对应于2.26个水分子。图45是形式b的dvs曲线，其中在85％rh下的总质量增加对应于5.6个水分子。图46是形式b的dvs曲线，其中在95％rh下的总质量增加对应于5.15个水分子。图47是形式b的dvs曲线，其中在95％rh下的总质量增加对应于7.2个水分子。图48是形式a、b、c和d的xrpd谱图的叠加图。图49是形式a、b、c、d、e、f、g、h及与j混合的a的xrpd谱图的叠加图。图50是基于实验的形式a、b、c和d的互变方案。虚线框显示在30℃下增加湿度导致形式b水合为形式c，并最终水合为形式d。在温度降低后改变是可逆的。实线框显示在环境湿度下增加温度导致形式c和形式d脱水为形式b(在约40℃下)并且在约150℃下经由固体-固体转变脱水为形式a。这些转化是不可逆的：形式a在温度降低后保持稳定。本文公开了布格替尼的各种晶形。如本文所用，术语“晶形”、“多晶型(polymorphicform)”和“多晶型物(polymorph)”可互换使用，并且是指布格替尼的固体形式，其不同于布格替尼的非晶形形式且不同于布格替尼的其它固体形式，如通过某些性质证明，诸如，例如动力学和/或热力学稳定性、某些物理参数、x-射线晶体结构、dsc和/或制备工艺。化合物的多晶型物可具有不同的化学和/或物理性质，包括例如稳定性、溶解度、溶出速率、光学性质、熔点、化学反应性、机械性质、蒸汽压和/或密度。这些性质可影响例如加工和/或制造原料药和药品的能力、稳定性、溶出和/或生物利用率。因此，多晶现象可影响药物的至少一种性质，包括但不限于质量、安全性和/或功效。尽管多晶现象通常是至化合物结晶为一种以上的晶形(具有相同的化学结构)的能力，术语“假多晶现象”通常适用于溶剂和水合物晶形。然而，为了本公开的目的，将真多晶型物以及假多晶型物(即水合物和溶剂形式)两者包括在术语"晶形"和“多晶型物”的范围内。此外，"非晶形"是指非-结晶固态。在xrpd衍射图中可能应该存在峰(xrpd最大值)角度的变化。本领域的普通技术人员意识到可观察到2-θ峰位的变化，诸如例如±0.2°2θ的变化或±0.3°2θ的变化。此外，本领域的普通技术人员将认识到峰的相对强度(以计数表示)可例如由于优选的朝向而在样品间变化。参见，如美国药典<941>x-射线衍射。因此，本文公开的晶形具有基本上如在某些图中所示的x-射线粉末衍射谱图，如形式a–h分别具有基本上如图2、14、18、19和21-25中所示的x-射线粉末衍射谱图。当然，本领域的普通技术人员将认识到xrpd样品中任何另外的组分可为对样品观察到的xrpd谱图提供峰，所述样品的峰可掩盖或重叠(部分或完全)可归因于xrpd样品中的布格替尼晶形的峰。如本文所用，术语"经分离的"和"大体上纯的"意指在样品中存在的超过50％、诸如超过60％、诸如超过70％、诸如超过80％、诸如超过85％、诸如超过90％、诸如超过95％、诸如超过99％、诸如超过99.5％、诸如超过99.8％或诸如超过99.9％的布格替尼具有单一晶形(如可根据本领域所述的方法测定)。例如，本发明的一些实施方案是大体上纯的结晶布格替尼形式a。在一些实施方案中，布格替尼的大体上纯的晶形含有小于5％、诸如小于1％、诸如小于0.5％、诸如小于0.2％或诸如小于0.1％的任何其它固体形式的布格替尼(如可根据本领域所述的方法测定，诸如xprd分析，例如)。如本文所用，当就化合物诸如布格替尼的化学纯度而言使用时，“纯的"意指在所选材料中(如在api的样品中)存在的超过90％、诸如超过95％、诸如超过99％、诸如超过99.5％、诸如超过99.8％或诸如超过99.9％的所有化学物质的总量是布格替尼分子(如可根据本领域所述的方法测定)。可在本文中使用以下溶剂缩写：·dcm二氯甲烷·dman,n-二甲基乙酰胺·dmfn,n-二甲基甲酰胺·dmso二甲亚砜·etoac乙酸乙酯·etoh乙醇·ipa异丙醇·lihdms双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂·mecn乙腈·meoh甲醇·nmpn-甲基吡咯烷·tfe2,2,2-三氟乙醇·thf四氢呋喃·2-甲基thf2-甲基四氢呋喃可在本文中使用的其它缩写(字母顺序)包括：·am非晶形·api活性药物成分·as抗溶剂·dsc差示扫描量热法·dvs动态蒸汽吸附·hplc高效液相色谱·idr固有溶出速率·ms质谱·nsclc非小细胞肺癌·psi磅/平方英寸·qsa定量溶解度评估·rh相对湿度·s溶剂·sdta单差热分析·sgf模拟胃液·sm原料·tga热重量分析·tgms与质谱耦合的热重量分析·vh-xrpd可变湿度x-射线粉末衍射·vt-xrpd可变温度x-射线粉末衍射·xantphos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨·xrpdx-射线粉末衍射设想向其施用的"对象"包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，如小儿对象(如婴儿、儿童、青少年)或成人对象(如年轻人、中年人或老年人))、另一种灵长类动物(如食蟹猴、猕猴)、哺乳动物，包括但不限于牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟，包括但不限于鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。使用crystallicst2高通量xrpd设置获得本文公开的xrpd谱图。将板固定在装备有hi-star区域检测器的brukergadds衍射仪上。对于长d-间隔，使用silverbehenate校准xrpd平台，且对于短d-间隔使用corundum。在室温下使用单色cukα放射在1.5°至41.5°的2θ区域中进行数据收集。收集在两个2θ范围(对于第一帧，1.5°≤2θ≤21.5°且对于第二帧，19.5°≤2θ≤41.5°)内的每个孔的衍射谱图，对于每帧暴露时间为90秒。在图中无背景减法或曲线平滑应用于xrpd谱图。xrpd分析期间所用的载体材料对x-射线是透明的。将本文公开的高分辨率x-射线粉末衍射谱图以布拉格-布伦塔诺几何结构(brag-brentanogeometry)收集在装备有lynxeye固态检测器的d8advance系统上。用于收集数据的放射是由锗晶体单色化的cukα1不经过进一步加工，收集在4-41.5°2θ范围内的谱图，步幅在0.016°2θ的范围内。在约295k的室温下获取所有谱图。将材料置于0.3mm直径的硼玻璃毛细管中。对于本文公开的可变湿度和可变温度实验，使用ansycoht室。将材料置于固定在室内的固定样品保持器上。局部施加湿度并且湿度从10％变化至80％(露点)。温度变化率是10℃/min。在实验期间所用的步幅是0.016、0.017或0.064°2θ/sec。根据用热通量dsc822e仪器(mettler-toledogmbh,switzerland)记录的dsc热谱图获得本文公开的熔化性质。用一小片铟针对温度和热焓校准dsc822e(m.p.＝156.6℃；)。将样品密封于标准40μl铝盘中、钻针洞并在dsc中以10℃min-1的加热速率从25℃加热至300℃。在测量期间，使用流率为50mlmin-1的无水n2气体吹扫dsc设备。通过tga/sdta测定由于本文公开的各种晶体溶剂的溶剂或水损失导致的质量损失。在tga/sdta851e仪器(mettler-toledogmbh,switzerland)中的加热期间，检测样品重量，产生重量对温度曲线。用铟和铝针对温度校准tga/sdta851e。称量样品至100μl铝坩锅中并密封。将密封件钻针洞并将坩锅在tga中以10℃min-1的加热速率从25加热至300℃。使用无水n2气体吹扫。通过四极杆质谱仪omnistargsd301t2(pfeiffervacuumgmbh,germany)分析从tga样品演化的气体，其分析了在0-200amu范围内的团块(mass)。采用由avantiumphotoslider软件控制的philipspcvc840kccd相机，自动收集各孔板的所有孔的本文公开的电子图片。按照以下呈现的条件，使用装备有uv和ms检测器的agilent1200slhplc系统进行本文公开的hplc分析：本文公开的化合物完整性表示为每个峰(而不是由于注射导致的峰)的“峰-面积％”，其如下通过将色谱图中的每个峰的峰面积(“峰-面积”)除以总峰-面积(“总值-面积”)并乘以100％来计算：目标化合物的峰-面积百分比可用作样品中组分的纯度的指示。使用ltqxl型finnigan离子阱质谱仪(finniganion-trapmassspectrometermodelltqxl)进行本文公开的质谱。将样品通过注射泵输注至大气压电喷雾电离(esi)探针中。使用碰撞活化实现离子碎裂，并以全扫描(ms1)和多级ms模式(ms2和ms3)收集质谱数据。使用确立的碎裂规则并通过使用massfrontier软件(highchemltd.,slovakrepublic,5.1.0.3版)推导产物离子的结构。i.布格替尼的多晶型物通过本文公开的分析，鉴定了布格替尼的十种多晶型物。十种新型多晶型物在本文中被称为形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g、形式h、形式j和形式k。通常，与非晶形布格替尼相比，布格替尼的晶形具有有利于商业制备固体剂型的物理性质(诸如高稳定性等)。可容易地用相同类型的物理化学数据(如dsc、xrpd、热分析)看到结晶布格替尼与非晶形布格替尼之间的区别，所述物理化学数据用于区分本文公开的布格替尼的各个晶形。形式a：形式a是本文公开的实验中鉴定的主要晶形。形式a可从图1中所示的布格替尼的合成中的最终合成步骤例如通过升高结晶的温度至60℃并以缓慢速率添加naoh溶液获得。形式a是无水的且不是吸湿性的。形式a不经由如本文公开的溶剂介导的或固体-固体转变或暴露于升高的温度、升高的湿度、机械压力或研磨转化为其它形式。已经通过核磁共振光谱(nmr)、质谱(ms)和x-射线粉末衍射(xrpd)、单晶x-射线结晶学结合从元素分析(ea)和傅里叶变换红外线(ft-ir)光谱确定的数据明确地确定形式a的化学和晶体结构。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形a。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形a，其中布格替尼的晶形a是大体上纯的。在一些实施方案中，晶形a是无水的。通过x-射线粉末衍射(xrpd)分析形式a的样品。在一些实施方案中，本公开涉及具有基本上如图2中所示的x-射线粉末衍射谱图的晶形a。在一些实施方案中，晶形a的xrpd谱图具有以选自6.1、8.6、9.6、10.8、11.3、13.5、14.3、15.9、17.2、18.9、19.4、20.1、21.8、22.6、23.1、23.9和27.7的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个或至少十七个峰。如前所指出，在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形a的xrpd谱图具有以选自6.1、8.58、9.58、10.78、11.34、13.46、14.34、15.9、17.22、18.86、19.38、20.1、21.82、22.58、23.14、23.86和27.66的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个或至少十七个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，本公开涉及具有包括以选自9.6、17.2、19.4、20.1、23.1和27.7的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个峰的x-射线粉末衍射谱图的晶形a。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，本公开涉及具有包括以选自9.58、17.22、19.38、20.1、23.14和27.66的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个峰的x-射线粉末衍射谱图的晶形a。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在使用形式a的差示蒸汽吸附(differentialvapor吸附)(dvs)实验中，首先将样品在0％rh下干燥6小时。然后，在25℃的恒定温度下，将相对湿度从5％循环至95％rh(吸附)，然后循环至5％rh(脱附)，其保持时间为每步60分钟。如图3所示，这些结果证明形式a不是吸湿性的。参考图4，通过差示扫描量热法(dsc)测定形式a的熔点。将形式a的样品在钻针洞的40μl铝盘中在25℃至300℃的范围内在10℃/min的加热速率下分析。观察到在214.5℃下的吸热峰。因此，在一些实施方案中，本公开涉及具有214.5℃的起始熔解温度的晶形a。在一些实施方案中，晶形a的起始熔解温度是214℃。在一些实施方案中，晶形a的起始熔解温度是215℃。参考图5，对形式a进行热重量分析/单差热分析(tga/sdta)和热重质谱(tgms)。将钻针洞坩埚中所含的样品在tga仪器中以10℃min-1的加热速率从25℃加热至300℃，其中无水n2气体用于吹扫。使用四极杆质谱仪分析从tga演化的气体。tga/tgms实验表明在30℃-100℃y的温度范围内观察到0.23％的质量损失(水)。对形式a样品进行氢、碳、氮、氯、磷和氧的元素分析。结果显示于表1中并确定了布格替尼的分子式为c29h40cln7o2p。确定的元素组成与布格替尼的分子式一致。表1：元素分析结果元素实际值理论值氢7.01％6.73％碳58.88％59.63％氮16.73％16.79％氯5.86％6.07％磷5.14％5.30％氧6.38％5.48％对形式a进行溶液相nmr研究以获得1h、13c和31p共振的完全分配，并因此确定布格替尼的化学式。对溶解于cd3od溶剂中的形式a的样品进行1hnmr分析，而对溶解于cdcl3溶剂中的形式a的样品进行13cnmr分析。图6提供了形式a的1d1h-nmr谱。图73显示了形式a的1d13c-nmr谱。表2概述了从1h和13c-nmr实验获得的形式a的相对化学位移数据。信号数及信号相对强度(积分)确定了布格替尼的形式a的结构中的质子和碳的数目。布格替尼中的单个磷原子的31p-nmr化学位移是43.6ppm。根据以下立即显示的原子编号方案报道了这些1h和13c-nmr化学位移数据：表2：布格替尼的形式a的1h和13c化学位移数据(以ppm计)参考图8，使用流动注射样品引入使用以阳离子模式运行的agilient电喷雾飞行时间质谱仪(6210型)进行形式a的质谱实验。将形式a的样品溶解于甲醇/水中并分析，并且观察到的质量为m/z584.263(m+h+)，且计算的精确质量为584.2664(m+h+)。所观察到的分子量与从布格替尼的分子式计算的元素组成一致。使用上述的finnigan离子阱质谱仪，使用碰撞活化实现离子碎裂，并以如图9所示的全扫描(ms1)和多级ms模式(ms2和ms3)收集质谱数据。如表3所示，使用确立的碎裂规则并通过使用massfrontier软件(highchemltd.,slovakrepublic,5.1.0.3版)推导产物离子的结构。提出的关键产物离子的结构与如表4所示的布格替尼结构一致。表3：布格替尼的质谱产物离子表4：布格替尼的产物离子的质谱数据采用单晶x-射线衍射解析布格替尼的形式a的晶体结构。从meoh-甲苯获得布格替尼形式a的晶体，形式a布格替尼的结构显示于图10中，并且结晶参数概述于表5中。结构由氢-键合二聚体组成。基于该结构解析，确定了形式a为非溶剂化的。晶体的一些无序与布格替尼的末端n-甲基哌啶部分相关。表5：布格替尼形式a的结晶数据和结构细化布格替尼形式a的％透射率ft-ir谱显示于表6中，所选的ir条带指定的概述提供于表6中。在溴化钾盐板内收集形式a样品的数据。表6：所选的布格替尼的ir条带指定在一些实施方案中，本公开涉及具有含有任何至少一个以下频带的ft-ir谱的晶形a：形式b:形式b是吸湿性的。可例如通过水合的形式c和d的脱水间接获得形式b。形式a、b和c的混合物可使用水作为溶剂通过蒸汽扩散至固体上形成。本文公开的直接结晶实验没有一个得到形式b。形式b可转化为水合形式c和d，这取决于例如湿度水平(如在30℃下高于60％rh)。确定此转化是可逆的。如通过xrpd证明，形式b在约150℃下在环境湿度下经由固体-固体转变不可逆地转化为形式a。形式b还在水性介质中浆化后在高温(例如至少37℃)下转化为形式a。形式b的溶解度可经由呈转化为形式d和/或c(在25℃下)或形式a(在37℃下)的形式b的浆液来测定。在图11中所示的dsc热谱图中，在高达约50℃下观察到最小吸热，这对应于样品中存在的一些少量的形式c的水损失。此后，形式b经由固体-固体转变(在171.8℃下显示放热)而转化为形式a，其然后熔化(在214.3℃下显示吸热)。通过对形式b的vt-xrpd实验确定此系列事件。进行使用形式b的两个循环dsc实验。如图12中所示，在第一实验中，温度以10℃/min升高至190℃，并随后以10℃/min降低至25℃。在图12中在约70℃下的吸热可归功于存在少量的形式c和其水损失。在161℃下的放热可归功于形式b至形式a的固体-固体转化。在循环dsc实验的最后的xrpd分析固体确定了固体已转化为形式a。使用以下热特征进行第二循环dsc实验：以10℃/min加热至190℃，以10℃/min冷却至25℃；以10℃/min第二加热至300℃。获得的热谱图显示于图13中。将顶部的热谱图对时间作图，并将底部的热谱图对温度作图。对于第一加热和冷却区段，如上所述描述第一循环dsc实验的行为。第二加热后，仅在t峰＝214.0℃下观察到形式a的熔化。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形b。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形b，其中布格替尼的晶形b是大体上纯的。通过x-射线粉末衍射(xrpd)分析形式b的样品。在一些实施方案中，本公开涉及具有如图14所示的x-射线粉末衍射谱图的晶形b。在一些实施方案中，晶形b的xrpd谱图具有以选自5.7、9.2、11.5、12.8、14.5、15.5、16.9、17.7、19.2、20.4、21.8、23.2和29.5的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个或至少十三个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形b的xrpd谱图具有以选自5.74、9.22、11.46、12.82、14.5、15.46、16.94、17.66、19.22、20.38、21.78、23.18和29.54的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个或至少十三个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。在一些实施方案中，本公开涉及具有包括以选自11.5、14.5、16.9、19.2和23.2的度2θ表示的至少两个峰的x-射线粉末衍射谱图的晶形a。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，本公开涉及具有包括以选自11.46、14.5、16.94、19.22和23.18的度2θ表示的至少两个峰的x-射线粉末衍射谱图的晶形a。在某些实施方案中，在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。形式c：例如可从七-水合形式d的部分脱水或者通过形式b的水合获得形式c。形式c是在30℃下暴露于低于25％rh的相对湿度水平后脱水为形式b的水合物。形式c在30℃下在暴露于90％rh后转化为形式d。这些转化是可逆的且具有滞后。如通过xrpd测量，在环境湿度下温度增加后，形式c脱水为形式b，形式b经由固体-固体转变不可逆地转化为形式a。无如本文所述的直接结晶实验得到形式c。图15中的dsc热谱图显示对应于水损失(如通过tgms确定)的吸热，通过吸热固体形式转化为形式b。形式b经由固体-固体转变(放热在159.6℃下放热)转化为形式a，形式a继而熔化(在214.3℃下吸热)。通过对形式c的vt-xrpd实验确认此系列的事件。两个来自形式c的不同样品的tgms热谱图显示于图16a/b和图17a/b中，每个含有在顶部的tga/sdta曲线和在底部的tgms曲线。这些热谱图分别显示4.25％和6.14％的水质量损失。水分子的相应数目为1.44和2.12，表明了水合度为2。可使用水作为溶剂通过蒸汽扩散至固体上获得呈形式a、b和c的混合物的形式c。可使用溶剂系统(丙酮/水(50/50)、水/甲醇(50/50)和水/1,4-二噁烷(50/50)的任一者)通过使用热过滤的冷却结晶获得形式a和c的混合物。形式c的形成的另一途径是从丙酮/水(50/50)溶剂蒸发。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形c。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形c，其中布格替尼的晶形c是大体上纯的。通过x-射线粉末衍射(xrpd)分析形式c的样品。在一些实施方案中，本公开涉及具有基本上如图18所示的x-射线粉末衍射谱图的晶形c。在一些实施方案中，晶形c的xrpd谱图具有以选自2.1、2.5、5.4、9.9、10.9、12.9、14.9、15.9、16.6、17.3、17.9、19.2、20.6、23.9、26.8和27.4的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个峰。如前所指出，在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形c的xrpd谱图具有以选自2.1、2.54、5.42、9.9、10.9、12.86、14.86、15.94、16.62、17.26、17.9、19.18、20.58、23.94、26.82和27.42的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形c的xrpd谱图具有以选自5.4、14.9、15.9、17.3、19.2和23.9的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。形式d：形式d是可在甲醇作为溶剂且水作为抗溶剂的情况下直接从结晶获得的七水合物。形式d还可从形式b、经由形式c、在水性介质中浆化和暴露于高相对湿度(90％或更高，在30℃下)后获得。形式d在约80％rh下在30℃下脱水(部分)为形式c。在于环境湿度下温度增加后，如通过xrpd测量，形式d脱水为形式c。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形d。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形d，其中布格替尼的晶形d是大体上纯的。通过x-射线粉末衍射(xrpd)分析形式d的样品。在一些实施方案中，本公开涉及具有基本上如图19所示的x-射线粉末衍射谱图的晶形d。在一些实施方案中，晶形d的xrpd谱图具有以选自4.7、9.2、9.7、11.1、14.5、17.4、18.9、22.4和23.7的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个峰。如前所指出，在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形d的xrpd谱图具有以选自4.66、9.22、9.74、11.06、14.54、17.38、18.94、22.42和23.66的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个峰。如前所指出，在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形d的xrpd谱图具有以选自9.7、11.1、17.4、18.9和23.7的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个峰。如前所指出，在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形d的xrpd谱图具有以选自9.74、11.06、17.38、18.94和23.66的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。形式a-d的转化：一旦获得形式a，没有发现本文公开的常见方法将该形式转化为另一种形式。然而，形式b、c和d全部互换，这取决于温度和相对湿度条件。在30℃下，增加湿度导致形式b水合为形式c并且最终水合为形式d。改变在湿度降低后是可逆的并且伴随着滞后发生：形式b在约65％rh下转化为形式c而形式c在25％rh下脱水为形式b。类似地，形式c在约90％rh下转化为形式d而形式d在80％rh下部分脱水为形式c。在环境湿度下，增加温度导致形式c和d脱水为无水形式b(在约40℃下)并在约150℃下经由固体-固体转变脱水为形式a。这些转化是不可逆的：形式a在温度降低后保持稳定。在50℃、75℃(对于形式a)下和在40℃/75％相对湿度(对于形式a和b两者)下贮藏最多5周后，评估热稳定性和在湿度下的稳定性。在该时间段内，如下通过xrpd和hplc分析样品：在1天、3天、1周、2周、3周、4周和5周后。形式a在所有的测试条件下物理和化学稳定。然而，形式b在气候箱中1天后转化为水合形式c，并随后转化为形式a(部分)(数据多达3周)。形式e：形式e可从氯仿的冷冻干燥获得，并且是氯仿溶剂合物。还可通过用氯仿浆化获得呈与形式a的混合物的形式e。在环境温度下数周后，如通过xrpd测定，形式e可转化为形式a。tga/sdta分析(图20a)表明在40-120℃的温度范围内23.4％的质量损失，对应于1.5个氯仿分子/布格替尼分子。根据sdta信号和指示的熔点，去溶剂化后存在的固体是形式a。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形e。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形e，其中布格替尼的晶形e是大体上纯的。通过x-射线粉末衍射(xrpd)分析形式e的样品。在一些实施方案中，本公开涉及具有基本上如图21所示的x-射线粉末衍射谱图的晶形e。在一些实施方案中，晶形e的xrpd谱图具有以选自9.1、10.2、11.2、12.0、13.7、14.4、15.8、16.5、17.4、18.3、19.2、21.6、22.3、23.1、23.9、26.0、26.4、25.8和29.3的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形e的xrpd谱图具有以选自9.06、10.22、11.18、11.98、13.66、14.42、15.82、16.54、17.42、18.34、19.22、21.62、22.3、23.14、23.9、26.02、26.42、25.78和29.34的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形e的xrpd谱图具有以选自9.1、10.2、15.8、19.2和23.9的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形e的xrpd谱图具有以选自9.06、10.22、15.82、19.22和23.9的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。形式f：形式f从使用tfe/水的冷冻干燥实验获得，并且是tfe溶剂合物。如通过xrpd测量，在于环境条件下加热或贮藏8周后，形式f去溶剂化以得到形式a。tga/sdta分析(图22)表明在40-160℃的温度范围内17.5％的质量损失，对应于1.24个三氟乙醇分子/布格替尼分子。根据sdta信号和指定的熔点，去溶剂化后存在的固体是形式a。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形f。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形f，其中布格替尼的晶形f是大体上纯的。通过x-射线粉末衍射(xrpd)分析形式f的样品。在一些实施方案中，本公开涉及具有基本上如图22所示的x-射线粉末衍射谱图的晶形f。在一些实施方案中，晶形f的xrpd谱图具有以选自8.5、9.8、11.1、16.3、17.0、17.6、18.7、19.4、20.3、22.0、23.2、23.9和27.1的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形f的xrpd谱图具有以选自8.46、9.78、11.14、16.34、17.02、17.58、18.74、19.38、20.34、22.02、23.22、23.86和27.1的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形f的xrpd谱图具有以选自9.8、17.0、19.4、20.3和27.1的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形f的xrpd谱图具有以选自9.78、17.02、19.38、20.34和27.1的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。形式g：从以氯仿作为溶剂且乙腈作为抗溶剂的冲击结晶实验获得形式g。还使用氯仿(抗溶剂添加和热循环)从两个其它实验获得与形式a混合的形式g。在于环境条件下测量板的5周贮藏后，通过形式g的xrpd进行的再测量显示形式g已经转化为形式a。形式g可呈不稳定形式，且可例如为氯仿溶剂合物，其去溶剂化并在于环境条件下贮藏后转化为形式a。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形g。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形g，其中布格替尼的晶形g是大体上纯的。形式g的样品通过x-射线粉末衍射(xrpd)分析。在一些实施方案中，本公开涉及具有基本上如图24所示的x-射线粉末衍射谱图的晶形g。在一些实施方案中，晶形g的xrpd谱图具有以选自7.2、8.3、9.7、10.4、12.9、15.8、18.1、18.7、20.7、21.5、22.8、23.5、24.5和26.8的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形g的xrpd谱图具有以选自7.22、8.34、9.7、10.38、12.86、15.78、18.1、18.7、20.74、21.46、22.82、23.54、24.5和26.82的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形g的xrpd谱图具有以选自8.3、9.7、12.9、15.8、18.1、20.7、22.8和26.8的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形g的xrpd谱图具有以选自8.34、9.7、12.86、15.78、18.1、20.74、22.82和26.82的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。形式h：可通过冷却-蒸发方法从多种溶剂(诸如例如乙醇/水、1,4二噁烷/水、甲醇、甲醇/氯仿和甲醇/乙腈)获得呈纯形式或呈与形式a的混合物的形式h。形式h可为容纳小醇(诸如甲醇、乙醇和1,4-二噁烷)的溶剂合物。在于环境条件下贮藏1-3周后，如通过xrpd测定，形式h已部分地转化为形式a。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形h。在一些实施方案中，本公开涉及布格替尼的晶形h，其中布格替尼的晶形h是大体上纯的。通过x-射线粉末衍射(xrpd)分析形式h的样品。在一些实施方案中，本公开涉及具有基本上如图25所示的x-射线粉末衍射谱图的晶形h。在一些实施方案中，晶形h的xrpd谱图具有以选自4.2、5.2、8.4、10.9、12.7、15.0、15.7、16.5、17.2、18.4、19.5和21.3的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形h的xrpd谱图具有以选自4.22、5.22、8.38、10.86、12.66、14.98、15.74、16.5、17.18、18.42、19.5和21.3的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形h的xrpd谱图具有以选自4.2、5.2、8.4、10.9、12.7和21.3的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.3°2θ的变化。在一些实施方案中，晶形h的xrpd谱图具有以选自4.22、5.22、8.38、10.86、12.66和21.30的度2θ表示的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个峰。在一些实施方案中，可观察到一个或多个2-θ峰位的±0.30°2θ的变化。形式j：从冷却蒸发实验中的2-甲氧基乙醇获得以μl标度的呈与形式a的混合物的形式j。在于环境条件下测量板的3周贮藏后，通过形式a+j的混合物的xrpd进行的再测量，显示材料仍然是形式a+j的混合物；然而，形式a的组分显然更大。通过x-射线粉末衍射(xrpd)分析形式a和形式j的混合物，并且谱图显示于图26中。xrpd谱图具有以度2θ(2θ)表示的以下峰的至少一个或所有，对于形式a+j显示为：5.3、7.6、11.2、17.6、18.5、19.8和21.3。在某些实施方案中，形式a+j的混合物的特征在于包包括以度2θ(2θ)表示的的一个或多个以下峰的xrpd谱图：7.6、17.6和21.3。在某些实施方案中，形式a+j的混合物的xrpd谱图可具有以上列出的峰的两个峰或三个峰。形式k和l：获得呈与形式a的混合物的形式k和l，并且它们的xrpd谱图仅展现了与形式a的xrpd谱图细微差异。从冷却蒸发实验中的thf/nmp混合物获得以μl标度的呈与形式a的混合物的形式k。在于环境条件下测量板的3周贮藏后，通过形式a+k的xrpd进行的再测量显示材料仍然是形式a+k的混合物。还从使用正庚烷、己烷或甲基环己烷的浆化实验获得呈与形式a的混合物的形式l。在于环境条件下测量板的3周贮藏后，通过混合物a+l的xrpd进行的再测量显示固体仍然是a+l的混合物。图27a和27b显示观察到的混合物a+k和a+l的xrpd谱图。标记表明另外的强度峰出现的2θ位。对于形式k，如上所述，对形式a是另外的峰包括以度2θ(2θ)表示：5.5、7.7和12.3。对于形式l，如上所述，对形式a是另外的峰包括以度2θ(2θ)表示：18.2。在某些实施方案中，形式k或形式l的xrpd谱图可显示以上列出的峰的两个峰或三个峰。布格替尼的非晶形形式进行研磨实验以获得非晶形布格替尼。在研磨形式a的样品30和60分钟后，xrpd研究表明如图28所示的非晶形含量的增加。通过hplc评估纯度并且确认化学降解不在研磨过程中发生。在经由研磨进行的机械应力测试中，将形式a的样品研磨2、3、4和5小时。通过xrpd和hplc分析回收的固体。到5小时时，样品几乎是完全非晶形的。ii.鉴定布格替尼多晶型的实验将鉴定布格替尼的多晶型的初始努力分为两期。1期包括原料特征、可行性测试、溶解度研究、压紧研究和固有溶出速率以提供2期溶剂选择的数据。2期包括呈毫升(ml)和微升(μl)标度的多晶型物筛选实验。这些努力导致鉴定出10种多晶型物：形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g、形式h、形式j和形式k。1期：原料特征提供呈灰白色固体的原料布格替尼，并且通过hplc评估其化学纯度为99.9％。质谱数据确认了布格替尼的分子量为584g/mol。tga和tgms分析显示了在30℃-100℃的温度间隔中的质量损失的0.23％(对应于约0.08个水分子/形式a分子)。dsc分析显示了与化合物布格替尼的熔化相关的t峰＝214.5℃的吸热事件。通过库仑滴定卡尔费休法(karlfischermethod)测定形式a的水含量。发现来自两次测定的平均水含量为0.32％。通过icp-ms测定呈布格替尼形式a的代表性残余重金属。检测的元素包括镉(0.02ppm)、铜(0.14ppm)、钼(0.10ppm)、钯(0.087ppm)和银(0.03ppm)。未检测到以下金属：锑、砷、铋、铅、汞和锡。进行naoh滴定实验以研究naoh添加速率和结晶温度对分离的晶型的影响。通过称量450mg的形式a并于9ml水中浆化10min制备布格替尼形式a的原液。添加4.5ml量的1mhcl以溶解布格替尼(最终api浓度33.3mg/ml)。对于每个实验，添加3ml原液于含搅拌棒、ph探针和连接至滴定仪(titrino)的管的8ml小瓶中。将小瓶置于结晶中并在开始naoh滴定之前使温度达到。以预定的速率滴定3ml体积的0.1mnaoh溶液。在实验期间，施加500rpm的底部搅拌。尽管在滴定期间褐色固体出现；在搅拌(10min)后颜色变为粉色。随后，将所有固体从溶液通过离心分离、用5ml水洗涤两次，然后干燥。评价四组naoh添加速率(ml/min)和温度℃条件：在25℃下0.02ml/min，在60℃下20ml/min，在25℃下0.05ml/min和在60℃下20ml/min。当过程在60℃下发生且施加缓慢naoh添加时，形式a从水性介质直接形成是可能的。快速naoh添加产生形式a和七-水合形式d的混合物，而在25℃下结晶形式是七水合物，与naoh添加速率无关。1期：溶解度研究对布格替尼原料进行采用一组24个溶剂(一式三份进行dmso、庚烷和水)的定量溶解度测试。在小瓶中，添加约40mg原料、400μl溶剂和搅拌棒。在20℃下搅拌24小时后持续24小时，将液体取回、过滤并通过hplc分析api含量。将残余固体通过xrpd表征并且发现其为形式a。将结果概述于表7中。表7：布格替尼的溶解度1在24h平衡时间后溶解样品，未收获固体。2在低于检测界限的范围内，浓度低于0.22mg/ml3从冷冻干燥实验获得的数据还在模拟胃液中评价了形式a的溶解度并观察到为52mg/ml。在水性缓冲液中在37℃下，观察到形式a的溶解度为70mg/ml(在ph1.0中)、26mg/ml(在ph4.5中)和6mg/ml(在ph6.5中)。在第二溶解度研究中，在25℃和37℃下在水、ph1.0缓冲液(0.1nhcl)、ph4.5乙酸盐缓冲液、ph6.5磷酸盐缓冲液和模拟胃液sgf(在37℃下)中一式三份测定形式a和b的溶解度。对于每种介质，向标准1.8ml螺旋帽小瓶充入约40mg的原料、400μl溶剂和磁力搅拌棒(在氯仿和二氯甲烷的情况下，使用200μl溶剂)。随后将小瓶闭合并在相应温度下在搅拌下平衡24小时。将液体部分用注射器取回并过滤(0.5微米过滤器)；将分离的母液稀释为根据校正曲线所选的两种稀释液。经由hplc分析(dad)测定稀释的溶液中的api的量。从化合物布格替尼于50％水/50％乙腈/0.1％tfa中的两种独立制备的原液获得校正曲线。随后，通过xrpd测量分离的固体为湿的以确认固体形式，测量其溶解度。在表8中，列出了分离的浆液的固体形式。形式a在所有介质中保持稳定，而形式b在实验中在25℃下转化为水合形式d和/或c并且在实验中在37℃下转化为形式a。在后一温度下和水中，形式b转化为水合物c和d，并且在剩余的介质中不转化为a。不可测量形式b的溶解度，因为其转化为其它固体形式。在相同的表中显示的平均溶解度值是指初始放置的形式b转化为的固体形式。因此，不可能测量形式b的溶解度但可测量形式c(和c+d)的溶解度。将溶解度值在图29中作图。与碱性介质相比，在酸性介质中的溶解度更佳。表8.在溶解度研究结论处获得的形式在第三溶解度研究中，如表9所示在不同的缓冲溶液中测量形式a。表9：缓冲液中的形式a的溶解度测量1期：可行性研究进行可行性测试以试图获得非晶形原料，其可用于本研究的2期部分的一些结晶技术中。采用了两种技术，即研磨和冷冻干燥。以下呈现了结果。研磨。以30hz的频率在两个不同的持续时间(30和60min)下对形式a的样品进行两种研磨实验。其非晶形含量随着时间增加，但它们的纯度在约100％下是稳定的。还进行了经由研磨实验进行的机械应力，其研磨时间为2、3、4和5个小时。类似地，在化学纯度不降低的情况下非晶形含量增加。冷冻干燥。如表10所述，用形式a的样品进行六种冷冻干燥实验。样品1、2和4大部分保持结晶，但样品3和5是非晶形的且含有约15-16％残余溶剂。样品6是非晶形的且含有约7％残余溶剂。使用该方法产生形式e和f。然而，由于可变形式和溶剂化，不另外采用冷冻干燥获得非晶形布格替尼。表10：布格替尼形式a的冷冻干燥可行性研究1期：压缩对布格替尼形式a进行压缩测试以确定压力诱导的相转化或结晶度的丢失是否发生。所用的压力机为阿特拉斯手册25吨液压机(atlasmanual25tonhydraulicpress)(来自specac)。在每种情况下以3和6吨/cm2进行实验一分钟。通过xrpd测量压制的固体，并且在xrpd谱图中未揭示相转变或峰位移。测定经受压缩测试的两个样品的hplc纯度与原料的hplc纯度相当。1期：固有溶出速率为了测量固有溶出速率(idr)，使用迷你-idr压缩系统(pion/heathscientific)将原料压片。为了制备片剂，将约11mg的材料在钝化不锈钢模的圆柱形洞中压制为均匀平面，其暴露的面积为0.072cm2。施加的压力为约50巴，持续3-5min。将样品模插入在其基部含嵌入式磁力搅拌棒的圆柱铁氟龙转盘载运器(cyclindricalteflonrotatingdiskcarrier)中。将模/搅拌器组件置于平底玻璃小瓶中，准备好用于溶出分析。在20ml溶剂(介质)中测量溶出速率，并且紫外线计的路径长度为2mm。在测量期间施加的搅拌速度为100rpm。在20℃和37℃下进行测量。为了从粉状样品测定溶出速率，称量约5mg的布格替尼(形式a或b)至5ml溶出小瓶中并将溶出探针插入小瓶中。随后，在开始测量的同时添加4ml水。持续20小时记录浓度。在第一系列中，一式一份(monoplicate)测定形式a和b的idr。在25℃和37℃下在水、ph1.0(0.1nhcl)缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液和模拟胃液sgf中进行测量。在图30-37中，对idr作图以用于形式与相同介质之间以及各种介质与相同形式之间的比较。各种介质中形式a和b的每种的idr随着介质酸性增加而增加(参见图34-37)。ph1.0和sgf中的形式a的固有溶出速率测量显示在5min内，可到达大约0.25mg/ml的浓度。此表明在胃中，可溶解连同200ml杯水的约50mg的形式a(数目仅是说明性的)。此外，idr实验显示形式a当在水、sgf和ph1.0水性缓冲液中浆化时，保持稳定。基于那些结果，预期在胃中没有转化发生。在数种情况下，结果是违反常理的。这些结果与以下相关：(1)与在37℃下的溶出速率相比，化合物在25℃下的溶出速率更高(在于水和ph6.5缓冲液中的形式a的情况下–对于前3-4min–和在于ph6.5缓冲液中的形式b的情况下–在整个范围内)，而预期在37℃下的idr将为最高；和(2)在ph6.5缓冲液下，与形式b的idr相比，形式a的idr更高，而基于形式a和b的相对稳定性人们预期相反。为了进一步研究这些结果，再进行两个系列的实验：(a)在水中在25℃下和在ph6.5缓冲液中在25℃和37℃下测量(以一式一份)形式a和b的idr；和(b)在25℃下在水和ph6.5缓冲液中一式三份地测量形式a的idr。将这些另外的实验的结果在图38-42中作图。就第一观察(与在37℃下的idr相比在25℃下形式a的idr)而言，可作出以下评论：图30：在水中在25℃下形式a的idr在前3分钟似乎更高。该结果的一种可能性是片剂晶粒的脱离，这增加了浓度。此后，形式a和b两者的浓度在37℃下更高，这是如所预期的。然而，于水中在两个温度下形式a的idr的再测量显示了相当的可变性(图38a/b)。该结果的一种可能性是低浓度，这使得测量结果对测量条件更灵敏。图31：类似地，在25℃下于形式a和b两者的ph1.0缓冲液中的idr似乎更高，一种可能性是片剂晶粒的脱离，如在两种情况下浓度(在约1min时)大幅增加所指示。不对高于0.25mg/ml的浓度作图，因为检测器在约这些值下达到饱和。图32a/b：在前4min，在ph6.5缓冲液中在25℃下形式a的idr似乎高于在37℃下的idr，一种可能性是片剂晶粒的脱离；4min后，在37℃下的idr变得更高。然而，在ph6.5缓冲液中形式a的idr的再测量显示，与在25℃下的速率相比在37℃下速率更高(图39a/b)。形式b的idr似乎在25℃下更高，然而在两个温度下形式b的浓度似乎稳定。在ph6.5缓冲液中形式b的idr测量重复的情况下，在第二系列的实验中，结果显示在37℃下的idr比在25℃下的idr更高(图40a/b)。然而，可能在测量中存在可变性，这也可能是由于低浓度导致的，低浓度使得测量值对测量条件更灵敏。在第二系列的idr测量中研究以下观察结果：形式a似乎比形式b溶解更快(图32a/b)。在图41中，对在25℃下形式a和b的所有idr测量作图：第二系列的实验显示3min后，形式b的浓度最高，这是预期的。在3min之前，在数种情况下观察到浓度的大幅增加，表明晶粒从片剂脱离。在图42a/b中，对在37℃下的形式a和b的所有idr测量作图：第二系列的实验显示在约1min后，形式b的浓度最高。应注意，在于水和ph6.5缓冲液中的形式a和b的idr的情况下，在25和37℃两者下，浓度值非常低，使得记录的值对测量条件非常灵敏。与在更高浓度下的测量相比，在这些浓度下的测量倾向于变化至更大的程度。这些idr值应被认为是指示性的而非绝对的。图33a/b：对于前5min，在sgf中在25℃下形式a的idr比在37℃下的idr似乎更高，可能由于在测量开始时片剂晶粒脱离，这增加了浓度。此后，在25和37℃两者下形式a的idr似乎类似。如所预期，形式b的idr在37℃下比在25℃下更高。在ph1.0缓冲液和sgf中，形式a和b两者和在两个温度下的idr相当(参见图31和图33a/b)。在约0.3mg/ml的浓度下，检测器接近饱和。图34：根据在25℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性缓冲液中的idr实验，增加浓度的形式a对时间的曲线。图35：根据在37℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性缓冲液中的idr实验，增加浓度的形式a对时间的曲线。图36：根据在25℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性缓冲液中的idr实验，增加浓度的形式b对时间的曲线。图37：根据在37℃下在ph1.0、4.5和6.5的水和水性缓冲液中的idr实验，增加浓度的形式b对时间的曲线。为了测量从粉末的溶出速率，仅在水中在37℃下对形式a和b进行测试，因为形式a和b的溶解度足够低以允许检测。在图43a/b中，对形式a和b的浓度对时间作图。在两种情况下，在约10min内，浓度达到“最大”并且此后溶出减缓。在10min与20h之间，形式a的浓度几乎加倍(从0.07至0.14mg/ml)。对于形式b，在10min与260min之间，观察到浓度降低；此后，浓度再次增加以在实验结束时达到与10min时的值稍微高的值。浓度增加可能与形式b转化为可重新溶解的形式d相关联。由于在约0.3mg/ml下检测器饱和，不令人信服地鉴定了形式b的最大浓度。2期：多晶型物鉴定使用接近300种不同的条件以毫升(ml)规模进行布格替尼的多晶型物筛选实验，并且也以微升规模使用接近200种不同的条件进行。施加六种不同的结晶程序：(1)冷却-蒸发；(2)蒸发结晶；(3)蒸汽暴露；(4)使用热过滤的冷却结晶；(5)使用抗溶剂添加的冲击结晶；(6)浆化；(7)蒸汽扩散至溶液中；(8)蒸汽扩散至固体上；(9)研磨；(10)热循环；(11)vt-xrpd；(12)vh-xrpd；(13)dvs；和(14)脱水。在完成筛选实验后，收集材料并通过xrpd和电子成像分析。冷却-蒸发结晶实验在96孔板中采用24种不同的溶剂和溶剂混合物、2个浓度和2个温度曲线，进行表11-14中显示的μl规模的冷却-蒸发实验。在每个孔中，称量4mg形式a。然后，添加筛选溶剂以达到大约40mg/ml或80mg/ml的浓度。将每个孔单独密封的板置于crystalbreedertm中以经历如下表10中所述的温度曲线。然后将板置于真空下并在200毫巴和/或5毫巴下蒸发数天，然后通过xrpd和电子成像分析。在表12-14中给出获得的最后形式。表11：冷却-蒸发结晶参数表12：冷却-蒸发结晶实验结果：t1和t2曲线表13：冷却-蒸发结晶实验结果：t曲线3表14：冷却-蒸发结晶实验结果：t曲线4蒸发结晶实验采用布格替尼形式a和30种不同的溶液。在小瓶中，称量20mg材料并添加1000μl的给定溶剂。在室温下搅拌最多3小时后，在室温下蒸发溶剂(在200毫巴下持续120h，然后5毫巴持续48小时)。如表15所示，通过xrpd和电子成像分析获得的干固体。表15：蒸发结晶实验蒸汽暴露实验如表16所示，在二十种溶剂中研究形式a在暴露于溶剂蒸汽之后的稳定性。称量约20mg的布格替尼形式a至1.8ml小瓶中。将小瓶开口防止并置于含2ml溶剂的密闭的40ml小瓶中。在室温下，将材料暴露于溶剂蒸汽中两周。在实验时间结束时，收获湿和干的固体，并通过xrpd和电子成像分析。表16：蒸汽暴露实验使用热过滤实验的冷却结晶使用热过滤的冷却结晶方法包括34种溶剂和溶剂混合物。通过在60℃下搅拌布格替尼于1300μl的给定溶剂或混合物中的浆液一小时制备过饱和溶液。随后，通过过滤将液体与固体分离。将溶液置于晶体16tm仪器中以经历以下冷却曲线。将样品升温至60℃并保持60min，然后以1℃/h的速率冷却直至达到5℃。然后将样品保持在此温度下持续48h。在每个实验中，在热循环曲线结束时，未观察到沉淀。在200毫巴下蒸发溶剂104小时和在5毫巴下蒸发溶剂70小时。在数种情况下，在5毫巴下的蒸发继续约400小时，而在一些其它情况下，在溶剂蒸发后未获得产量。通过xrpd和电子成像分析所有获得的固体。表17提供施加的结晶条件和相应获得的固体形式。表17：使用热过滤实验的冷却结晶使用抗溶剂添加的冲击结晶在冲击-结晶实验中，使用6种不同的溶剂和24种不同的抗溶剂，施加了34种不同的结晶条件(参见表17)。正向进行抗溶剂添加实验。对于每种溶剂，制备原液，在每种情况下布格替尼的浓度在环境温度下在平衡24小时、之后过滤后达到饱和。对于每个实验，添加抗溶剂至每个溶剂小瓶，溶剂与抗溶剂的比率为1:0.25。在无沉淀发生的情况下，该比率增加至1:1，并且如果再次无沉淀发生，比率增加至1:4，添加(直至第三添加)之间的等待时间为60分钟且第三添加和第四添加之间的等待时间为35分钟。当没有结晶发生或无足够的固体从分离中沉淀时，将样品保持在5℃下持续17小时。将沉淀的固体通过离心和倾析从液体分离。当不可施加倾析时，使用巴斯德吸管(pasteur’spipettes)小心地移除液体。将固体在200毫巴下干燥17小时并通过xrpd和电子成像分析。在无沉淀发生的情况下，在200毫巴下蒸发溶剂17小时，之后降低真空至5毫巴。通过xrpd和电子成像分析所有获得的固体。将含最终固体的测量板在环境温度下贮藏5周。通过xrpd再次评估固体形式。表18中的箭头指示在贮藏期间形式是否改变。表18.使用抗溶剂添加的冲击结晶实验*ml＝来自母液；**无产量；***施加两次添加；****从液体挑选的单晶浆化实验在室温(20℃)和40℃下，使用34种溶剂，用布格替尼进行总共68个浆化实验。在所有情况下，使用250μl的溶剂体积。将浆液搅拌两周。在浆化时间结束后，将小瓶离心并将固体和母液分离。通过xrpd和电子成像分析湿和干的固体。然后将测量板贮藏在环境条件下3-4周，并获得固体的另一个xrpd，任何形式改变通过箭头显示。表19a和19b概述了实验条件和获得的固体形式表19a：在20℃下的浆化实验*在该实验中，在14天后固体溶解表19b：在40℃下的浆化实验*在该实验中，在14天后固体溶解在第二组浆化实验中，称量相同量的形式a和形式b至1.8ml小瓶中，并装载搅拌棒。在添加溶剂后，将浆液在搅拌下置于25℃和50℃下。在2、4和14天的时间点对来自浆液的材料取样(按照溶剂和按照温度从相同的小瓶取样)。通过xrpd和电子成像分析湿的这些材料。如表20中所示，在所有有机溶剂中和水中在37℃下形式b转化为形式a。在水中在25℃下在2和4天后取样显示固体是形式a和七水合形式d的混合物。该观察指示在水性环境中形式b转化为形式d且形式a保持稳定。在第14天取样期间，仅形式a存在，指示与形式d相比，其在水中的更高稳定性。表20：浆化实验蒸汽扩散中溶液中实验对于蒸汽扩散至溶液中实验，在室温下将布格替尼的饱和溶液暴露于抗溶剂蒸汽两周。将饱和溶液的等份试样转移至小瓶，将其开口放置并置于含抗溶剂的密闭容器中(参见表20)。两周后，评价样品的固体形成。当固体存在时，将液体与固体分离，然后将固体在完全真空下干燥。在未观察到沉淀的情况下，将溶解放置在5℃下过夜以促进沉淀。如果无固体存在，则在200毫巴下蒸发液体75小时，或者如果仍然无固体存在，则将液体在10毫巴下再蒸发最多10天。通过xrpd和电子成像干分析所有获得的固体。表21提供实验条件和获得的相应固体形式。表21：蒸汽扩散至溶液中实验*在蒸发后无产量蒸汽扩散至固体上实验对于34个蒸汽扩散至固体上实验，通过研磨原料4小时制备非晶形布格替尼。将含非晶形布格替尼的小瓶开口放置并置于含2ml溶剂的密闭40ml小瓶中(参见表21)。在室温下将非晶形布格替尼暴露于溶剂蒸汽两周。在实验时间结束时，收获湿和干的固体并通过xrpd和电子成像分析。对于施加的结晶条件和获得的相应固体形式参见表22。表22.蒸汽扩散至固体上溶剂辅助的研磨实验在溶剂辅助的研磨实验中，将少量的溶剂添加至固体布格替尼，其在含2个不锈钢研磨球的不锈钢小瓶中经机械研磨。以这种方式，研究17种不同的溶剂。通常，称量30mg原料至研磨小瓶中并添加10μl溶剂至小瓶。在30hz下进行60min研磨实验。随后，收集样品并通过xrpd和电子成像分析。对于施加的结晶条件和相应获得的固体形式参见表23。表23：溶剂辅助的研磨实验热循环实验在室温下制备原料于溶剂中的总共33种浆液和1种溶液(氯仿)。将混合物置于crystal16tm中以经历以下温度曲线：1.在搅拌(500rpm)下以5℃/h的速率加热直至达到40℃2.在搅拌(200rpm)下以5℃/h的速率冷却直至5℃3.在5℃下老化30min4.重复8个循环在循环程序完成后，通过离心分离固体与母液、在200毫巴下干燥48小时(2-乙氧基乙醇，持续283小时)并通过xrpd和电子成像分析。对于施加的结晶条件和获得的相应固体形式，参见表24。在环境条件下贮藏测量板5周后通过xrpd再测量后获得箭头(→)后的固体形式(或混合物)。表24：热循环实验可变温度xrpd实验在达到靶温度(在约10min内)后几乎立即收集形式a、b、c和d的数据。对于形式a，用于实验中的温度是25、40、60、100、120、140、150、160、170、180、190和200℃。按照温度的数据收集持续20min，并且之间的稳定时间是10min。对形式a收集的可变温度xrpd数据不揭示任何相转化。仅观察到峰位移有助于热膨胀。对于形式b，用于实验中的温度是25、40、60、100、120、140、150、155、160、165、170、180和190℃。按照温度的数据收集持续45min，并且之间的稳定时间是10min。在150℃下，观察到部分转化为形式a，并且在155℃下的转化完全。此后，形式a在剩下的温度曲线下保持稳定。对于形式c，用于实验中的温度是25、40、60、70、80、100、120、140、150、155、160、165、170、175、180、190和200℃。按照温度的数据收集持续40min，并且之间的稳定时间是10min。形式c在高于25℃的温度下不稳定。到第一测量时，材料已经部分转化为脱水形式b。此后，固体形式转化类似在形式b的vt-xrpd实验中观察到的那些转化，其差异是形式b转化为形式a已经在120℃下开始。尽管在相同的温度(155℃)下完成转化。再次，在冷却后未观察到相转变。再次，在冷却后未观察到相转变。对于形式d，用于实验中的温度是25、35、45、55、65、75、85、100、120、140、150、155、160、165、170、175、180、190和200℃。数据收集持续10min，对于温度25-85℃，稳定时间为1min和40min，对于温度100-25℃稳定时间为10min。可变温度xrpd确认七水合形式d在高于25℃的温度是不稳定的。的确，在第一测量后，形式d已经转化(部分)为水合形式c(在35℃下)并且在45℃下转化为脱水形式b。此后，固体形式转化类似在形式c的vt-xrpd实验中观察到的那些转化：在120℃下形式b转化(部分)为形式a。在150℃下转化完成。在冷却后未观察到相转变。可变湿度-xrpd实验相对湿度从起始量增加，提升至最大，然后干燥回最小值。数据收集时间是每一步41min，即相对湿度平衡后开始的时间。对于形式a，收集的形式a的xrpd谱图不显示任何相转变，既不在30℃下也不在60℃下。在特定的峰中，在约60％rh开始，仅观察到一些小但显著的峰位移(0.03°2θ数量级)。峰位移在约30％的rh下是可逆的。然后将形式a的样品暴露于80％rh持续15h。在90min后峰位移发生，并且位移的程度在整个暴露期间在80％rh下保持恒定持续15h。在返回至10％rh后，峰位移至其原始位置。为了研究吸附的水的量，使形式a的新样品在80％下暴露2h并且测量该样品的tgms。tgms热谱图显示对应于0.1个水分子的0.35％的质量损失。对于形式b，在30℃下测量相对湿度。测量的rh％值是10、30、50、60、65、70、75和80％。吸附后，形式b转化为水合形式c，在约65％rh下开始。在80％rh下，完成转化为形式c。在脱附后，形式c脱水为形式b，在约30％rh下开始。在10％rh下，完成转化为形式b。对于形式c，一种水合物，在30℃下测量相对湿度。在最大rh下开始进行实验并进行脱水，然后再水合回最大值。测量的rh％值是10、15、20、25、30、35、40、60和80％。在脱附后，形式c脱水为形式b，在约25％rh下开始。在10％rh下，完成转化为形式b。在吸附后，形式b转化为形式c，在约60％rh处开始。在80％rh下，完成转化为形式c。结果与形式b的相应实验一致。对于形式d，一种水合物，在30℃下测量相对湿度。在最大rh下开始进行实验并脱水，然后再水合回最大值。测量的rh％值是10、15、20、25、30、35、40、60和80％。尽管试图具有新鲜制备的形式d，甚至在80％rh下的首次测量显示固体已经部分地转化为形式c。此后，固体转化为水合形式c并且最终转化为无水形式b，如已在形式b和c的vh-xrpd测量中所观察到的。脱附后，七水合形式d转化为水合形式c。形式c脱水为形式b，在约20％rh下开始。在10％rh下，形式b的转化完全。吸附后，形式b转化为形式c，在约40％rh下开始。在80％rh下，形式c的转化完全。固体不水合为形式d，因为80％的相对湿度不足够；对于转化为形式d，可采用在95％的相对湿度下的暴露。动态蒸汽吸附实验在三个dvs实验中，相对湿度如下变化：实验1：5％→95％→65％rh实验2：5％→95％→5％rh实验3：5％→95％rh实验4：0％达6h→5％达1h→15％达1h→经2h，25-85％梯度→95达5hrh对于实验1，在吸附期间，形式b在45–95％rh之间吸附对应于2.26个水分子的水质量，如图44所示。脱附至65％rh后，获得的水质量仍然几乎恒定。固体的xrpd测量显示其是水合形式c。另外获得的水质量可由于吸附在材料表面上所导致。对于实验2，在吸附期间观察到两步水质量增加，如图45所示。在第一步中，45–85％rh之间，观察到对应于2.1个水分子的6.45％质量变化。该数据与水合形式c在该阶段形成一致。在第二步中，85％与95％rh之间，达到16.7％的总质量变化。在脱附期间在85％rh下观察到质量另外增加17.4％。在脱附期间质量持续增加表明在95％rh下在一小时内未达到平衡，并且在湿度降低期间水吸附继续至少直至85％rh。重量的最大变化对应于5.6个水分子。该数据与七水合形式d在最大rh下(部分)形成一致。在两步脱附期间，质量变化在达约75％rh时大致稳定，并且此后其降低至约5.2％。后一种重量变化对应于约1.7个水分子。在此阶段，该数据与水合形式c形成一致。此后且直至约25％rh，增加的质量降低至4.2％,对应于1.4个水分子。该数据与水合形式c与无水形式b的混合物形成一致。此后，在25％至15％rh之间，在一步中损失增加的水。在吸附-脱附循环结束时材料的xrpd显示其是形式b和c的混合物。对于实验3，dvs指示如图46所示的两步水吸附。在第一步(45-85％rh之间)期间的质量变化是对应于1.8个水分子的5.59％。在95％rh下总的重量变化是对应于5.15个水分子的15.88％。在循环后固体的xrpd测量系那是其是形式b+c。对于实验4，水质量增加或损失的测量值与预期的相应水分子之间的偏差可归因于以下事实：在达到事件平衡之前进行测量。因此，在该实验中，修改相对湿度曲线以研究在每一步的更长平衡时间的影响。如图47所示，最大质量变化是对应于7.2个水分子的22.2％。在循环后材料的xrpd谱图是形式c+d。形式a和b的水合研究在室温下在水、ph1.0的hcl缓冲液(0.1nhcl)和sgf(对于形式a)中进行形式a和b(分别地)的浆化。在45min、1.5h、15h、48h和10天(并非在sgf中)后，收获固体并通过xrpd测量湿固体。形式a甚至在于水和hcl缓冲液中浆化10天或在sgf中浆化1.5h后保持稳定。在45min后，形式b转化为七水合物形式d，其至少10天保持稳定。在单独的实验中，当形式b暴露于90％rh一天时，材料转化为形式c和d的混合物。形式c和d的脱水在表25中，连同最终固体形式呈现形式c的干燥条件列表。在环境压力下，形式c似乎在30℃下在1.5小时后稳定，而在40℃下其在一小时内转化为形式b。在表26中，呈现形式d的干燥工艺列表。在5毫巴压力和在60℃下的形式d导致在24h后形式b形成。在一些情况下，甚至在5天干燥后，在xrpd谱图上可见少量的形式c。该观察可归因于不同的颗粒形态(细颗粒对附聚物/聚集物)。在60℃下和在50毫巴压力下，形式d在86h后转化为形式b+c的混合物且在110h后转化为形式b。通常，根据时间和压力，形式b和c发生。表25.形式c的脱水.温度(℃)0.5h1h1.5h4.5h20c-c-30c-c-40-b-b表26.形式d的脱水在表27中，连同它们结晶的结晶方法和相关溶剂，给予布格替尼的固体形式的出现。该表提供超过600个实验的结果，其湿和/或干固体形式通过xrpd测量(如单独实验，湿和干计数)。在八种情况下，由于低产率未进行形式指定。在环境条件下贮藏测量板数周(2-5周)，然后通过xrpd再测量之后获得箭头之后的固体形式。表27：布格替尼固体形式的概述iii.药物组合物在一些实施方案中，本公开提供药物组合物，其包含至少一种布格替尼的晶形和至少一个选自药学上可接受的载体、药学上可接受的溶媒和药学上可接受的赋形剂的组分。在一些实施方案中，至少一种布格替尼的晶形以治疗有效量存在。在一些实施方案中，至少一种布格替尼的晶形是大体上纯的。在一些实施方案中，至少一种布格替尼的晶形选自形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g和形式h。在一些实施方案中，结晶布格替尼是形式a。在一些实施方案中，药物组合物的单位剂型包含为api的布格替尼的单晶形式。在一些实施方案中，本公开提供由一种布格替尼的晶形组成的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供由一种布格替尼的晶形和至少一种选自药学上可接受的载体、药学上可接受的溶媒和药学上可接受的赋形剂的组分组成的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供基本上由一种布格替尼的晶形和任选的至少一种选自药学上可接受的载体、药学上可接受的溶媒和药学上可接受的赋形剂的组分组成的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供通过组合至少一种布格替尼的晶形和至少一种选自药学上可接受的载体、药学上可接受的溶媒和药学上可接受的赋形剂的组分而产生的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物的单位剂型包含超过一种的布格替尼晶体形式。在一些实施方案中，组合物中超过50％、超过70％、超过80％、超过90％、超过95％或超过99％的布格替尼呈单一晶形。在一些实施方案中，布格替尼的单一晶形选自形式a、形式b、形式c、形式d、形式e、形式f、形式g和形式h。在一些实施方案中，布格替尼的单一晶形是形式a。在一些实施方案中，一种或所有晶形是大体上纯的。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含大体上纯的布格替尼的形式a和至少一种选自药学上可接受的载体、药学上可接受的溶媒和药学上可接受的赋形剂的组分。在一些实施方案中，药物组合物包含布格替尼的形式a和形式b及至少一种选自药学上可接受的载体、药学上可接受的溶媒和药学上可接受的赋形剂的组分。其它实施方案是该主题的变型，其将为本领域的普通技术人员在阅读本公开后所显而易知。例如，在一些实施方案中，药物组合物可包含形式a和至少一种选自形式b、c、d、e、f、g、h、j和k的另外的布格替尼晶形及至少一种选自药学上可接受的载体、药学上可接受的溶媒和药学上可接受的赋形剂的组分。至少一种组分可由本领域的普通技术人员容易地选自，并且可通过施用模式确定。适合的施用模式的说明性且非限制性实例包括经口、经鼻、胃肠外、局部、经皮和经直肠。本文公开的药物组合物可采取本领域的技术人员可认为是适合的任何药物形式。适合的药物形式的非限制性实例包括固体、半固体、液体和冻干制剂，诸如片剂、粉剂、胶囊剂、栓剂、混悬剂、脂质体和气雾剂。在一些实施方案中，药物组合物还任选地包含至少一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，如本文公开的化合物可施用给经历一种或多种其它治疗干预(如克唑替尼或其它激酶抑制剂、干扰素、骨髓移植、法尼基转移酶抑制剂、二磷酸盐、沙利度胺、癌症疫苗、激素疗法、抗体、放射等)的对象。例如，在一些实施方案中，如本文公开的化合物可用作与至少一种另外的治疗剂(诸如，例如抗癌剂)组合疗法的组分，实施至少一种另外的治疗剂于如本文公开的化合物一起或与其分开配制。如本文所用，术语“如本文公开的化合物”是指至少一种选自本文公开的那些的布格替尼的晶形(即形式a、b、c、d、e、f、g、h、j和k)和非晶形布格替尼。如本文公开的化合物可作为单一活性剂存在于药物组合物中或者可与至少一种另外的活性剂(其可为另一种形式或非晶形布格替尼)或者另一种非-布格替尼化合物组合。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可经特别配制用于以固体或液体形式施用，包括作为非限制性实例适用于以下的那些：经口施用，例如浸液(水性或非水性溶液或混悬剂)、片剂(如靶向经颊、舌下和全身吸附的那些)、胶囊剂、团注剂、粉剂、颗粒剂、糊剂(用于施加至舌头和十二指肠内途径)；胃肠外施用，包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹腔内或输注，作为例如无菌溶液、无菌混悬剂或持续释放的制剂；局部施加，例如施加至皮肤的乳膏剂、软膏剂、控制释放贴剂或喷雾；经阴道或直肠内，例如以阴道栓、乳膏剂、支架或泡沫剂；舌下；经眼；经肺；通过导管或支架的局部递送；鞘内或经鼻。可在本文公开的药物组合物中采用的适合载体的非限制性实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(诸如橄榄油)、可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)及其混合物。例如，可以通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。在一些实施方案中，本文公开的组合物还包含至少一种选自防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、润滑剂、抗氧化剂、抗细菌剂、抗真菌剂(如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)、等渗剂(如糖、氯化钠等)和能够延缓吸附的试剂(如单硬脂酸铝、明胶等)的佐剂。制备本文公开的组合物的方法可例如包括将至少一种如本文公开的化合物和其它组分(诸如，例如化疗剂和/或载体)缔合。在一些实施方案中，组合物通过以下制备：均匀且密切地将如本文公开的化合物与至少一种选自液体载体的载体缔合，然后如果需要将产品成型。此类药物组合物的制备是本领域中所熟知的。参见，如anderson,philipo.；knoben,jamese.；troutman,williamg,编辑,handbookofclinicaldrugdata,第10版,mcgraw-hill,2002；pratt和taylor,编辑,principlesofdrugaction,第3版,churchilllivingston,newyork,1990；katzung,编辑,basicandclinicalpharmacology,第9版,mcgrawhill,2003；goodman和gilman,编辑,thepharmacologicalbasisoftherapeutics,第10版,mcgrawhill,2001；remington’spharmaceuticalsciences,第20版,lippincottwilliams&wilkins.,2000；martindale,theextrapharmacopoeia,第32版(thepharmaceuticalpress,london,1999)；其全部通过引用以其整体并入。除非在任何常规介质与本文提供的化合物不相容时，诸如通过产生任何不合需要的生物效应或另外以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则赋形剂的使用涵盖于本发明的范围内。在一些实施方案中，公开的药物组合物中的布格替尼的浓度是小于100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约19％、约18％、约17％、约16％、约15％、约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％、约0.009％、约0.008％、约0.007％、约0.006％、约0.005％、约0.004％、约0.003％、约0.002％、约0.001％、约0.0009％、约0.0008％、约0.0007％、约0.0006％、约0.0005％、约0.0004％、约0.0003％、约0.0002％或约0.0001％w/w、w/v或v/v。如本文所用，“约”意指修改±10％的值。在一些实施方案中，公开的药物组合物中布格替尼的浓度大于约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约19.75％、约19.50％、约19.25％约19％、约18.75％、约18.50％、约18.25％、约18％、约17.75％、约17.50％、约17.25％、约17％、约16.75％、约16.50％、约16.25％、约16％、约15.75％、约15.50％、约15.25％、约15％、约14.75％、约14.50％、约14.25％、约14％、约13.75％、约13.50％、约13.25％、约13％、约12.75％、约12.50％、约12.25％、约12％、约11.75％、约11.50％、约11.25％、约11％、约10.75％、约10.50％、约10.25％、约10％、约9.75％、约9.50％、约9.25％、约9％、约8.75％、约8.50％、约8.25％、约8％、约7.75％、约7.50％、约7.25％、约7％、约6.75％、约6.50％、约6.25％、约6％、约5.75％、约5.50％、约5.25％、约5％、约4.75％、约4.50％、约4.25％、约4％、约3.75％、约3.50％、约3.25％、约3％、约2.75％、约2.50％、约2.25％、约2％、约1.75％、约1.50％、约1.25％、约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％、约0.009％、约0.008％、约0.007％、约0.006％、约0.005％、约0.004％、约0.003％、约0.002％、约0.001％、约0.0009％、约0.0008％、约0.0007％、约0.0006％、约0.0005％、约0.0004％、约0.0003％、约0.0002％或约0.0001％w/w、w/v或v/v。如本文所用，“约”意指修改±10％的值。在一些实施方案中，公开的药物组合物中的布格替尼的浓度在以下范围内：约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v、v/v。如本文所用，“约”意指修改±10％的值。在一些实施方案中，公开的药物组合物中的布格替尼的浓度在以下范围内：约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v。如本文所用，“约”意指修改±10％的值。在一些实施方案中，公开的药物组合物中的布格替尼的量等于或小于约10g、约9.5g、约9.0g、约8.5g、约8.0g、约7.5g、约7.0g、约6.5g、约6.0g、约5.5g、约5.0g、约4.5g、约4.0g、约3.5g、约3.0g、约2.5g、约2.0g、约1.5g、约1.0g、约0.95g、约0.9g、约0.85g、约0.8g、约0.75g、约0.7g、约0.65g、约0.6g、约0.55g、约0.5g、约0.45g、约0.4g、约0.35g、约0.3g、约0.25g、约0.2g、约0.15g、约0.1g、约0.09g、约0.08g、约0.07g、约0.06g、约0.05g、约0.04g、约0.03g、约0.02g、约0.01g、约0.009g、约0.008g、约0.007g、约0.006g、约0.005g、约0.004g、约0.003g、约0.002g、约0.001g、约0.0009g、约0.0008g、约0.0007g、约0.0006g、约0.0005g、约0.0004g、约0.0003g、约0.0002g或约0.0001g。在一些实施方案中，如本文公开的一种或多种化合物的量可超过约0.0001g、约0.0002g、约0.0003g、约0.0004g、约0.0005g、约0.0006g、约0.0007g、约0.0008g、约0.0009g、约0.001g、约0.0015g、约0.002g、约0.0025g、约0.003g、约0.0035g.about0.004g、约0.0045g、约0.005g、约0.0055g、约0.006g、约0.0065g、约0.007g、约0.0075g、约0.008g、约0.0085g、约0.009g、约0.0095g、约0.01g、约0.015g、约0.02g、约0.025g、约0.03g、约0.035g、约0.04g、约0.045g、约0.05g、约0.055g、约0.06g、约0.065g、约0.07g、约0.075g、约0.08g、约0.085g、约0.09g、约0.095g、约0.1g、约0.15g、约0.2g、约0.25g、约0.3g、约0.35g、约0.4g、约0.45g、约0.5g、约0.55g、约0.6g、约0.65g、约0.7g、约0.75g、约0.8g、约0.85g、约0.9g、约0.95g、约1g、约1.5g、约2g、约2.5、约3g、约3.5、约4g、约4.5g、约5g、约5.5g、约6g、约6.5g、约7g、约7.5g、约8g、约8.5g、约9g、约9.5g或约10g。如本文所用，“约”意指修改±10％的值。在一些实施方案中，公开的药物组合物中布格替尼的量在以下的范围内：约0.0001至约10g、约0.0005g至约9g、约0.001g至约0.5g、约0.001g至约2g、约0.001g至约8g、约0.005g至约2g、约0.005g至约7g、约0.01g至约6g、约0.05g至约5g、约0.1g至约4g、约0.5g至约4g或约1g至约3g。如本文所用，“约”意指修改±10％的值。在一些实施方案中，本公开提供用于经口施用的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如本文公开的化合物和至少一种适用于经口施用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本公开提供用于经口施用的药物组合物，其包含：(i)治疗有效量的至少一种如本文公开的化合物；任选的(ii)有效量的至少一种第二剂；和(iii)至少一种适用于经口施用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物还包含(iv)有效量的至少一种第三剂。在一些实施方案中，药物组合物可为适用于经口消耗的液体药物组合物。适用于经口施用的药物组合物可以呈现为例如离散剂型，诸如胶囊剂、扁囊剂或片剂，或者液体剂或气溶胶喷雾剂(各自含有预定量的呈粉末或颗粒的活性成分)，于水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，水包油乳剂或油包水液体乳剂。可通过任何药学方法制备此类剂型，但所有方法包括将活性成分与构成一种或多种成分的载体缔合的步骤。通常，通过使活性化合物与液体载体或细碎固体载体或两者均匀并紧密地结合，然后如果需要将产物成形为所需呈示形式来制备药物组合物。例如，可通过任选地用一种或多种辅助成分压缩或模制来制备片剂。可通过在适合机器中压制呈自由流动形式(诸如粉剂或颗粒剂)，任选与赋形剂(诸如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂)混合的活性成分制备压制片剂。可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制成模制片剂。片剂可为未包衣的或者通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸附并从而在较长的时间段内提供持续作用。例如，可采用时间延缓材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于经口使用的制剂还可呈现为其中可混合活性成分于惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)的硬明胶胶囊，或者呈现为其中可将活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。在一些实施方案中，本公开还涵盖包含至少一种活性成分的无水的药物组合物和剂型。水可促进一些化合物降解。例如，可添加制药领域的水(如约5％)作为模拟长期贮藏的方式以确定随时间推移制剂的特征诸如贮存期或稳定性。可使用无水或含低水分的成分及低水分或低湿度条件制备无水药物组合物和剂型。例如，如果在制造、包装和/或贮藏期间与水分和/或湿度大量接触，可将含乳糖的药物组合物和剂型制备为无水的，和/或预期将贮藏。可制备并贮藏无水药物组合物，使得维持其无水性质。因此，可使用已知的材料包装无水药物组合物以预防暴露于水，使得可将它们包含在适合的制剂试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密性密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条状包装。可根据常规药物配混技术将活性成分与药学载体组合在紧密混合物中。载体可采用各种各样的形式，这取决于施用所需的制备方式。在制备用于经口剂型的药物组合物期间，任何常见药物介质可用作载体，在经口液体制剂(诸如混悬剂、溶液剂和酏剂)或气雾剂的情况下，诸如，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在一些未采用乳糖的实施方案中，载体，诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂可用于经口固体制剂的情况下。在一些实施方案中，可将混合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇掺混用于随后配制。例如，在固体经口制剂的情况下，适合的载体包括粉剂、胶囊剂和片剂。在一些实施方案中，可通过标准水性或非水性技术对片剂包衣。适用于本文公开的药物组合物和剂型的粘合剂的非限制性实例包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉和其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(诸如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉状黄芪胶、瓜尔胶)、纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预明胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。适用于本文公开的药物组合物和剂型中的填充剂的非限制性实例包括但不限于滑石、碳酸钙(如颗粒剂或粉剂)、微晶纤维素、粉状纤维素、右旋糖、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预明胶化淀粉及其混合物。崩解剂可用于本文公开的药物组合物和剂型中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可产生可在瓶中崩解的片剂。太少可不足以使崩解发生并且可因此改变活性成分从剂型释放的速率和程度。因此，足够量的崩解剂(即不太少也不太多以不利地改变活性成分的释放)可用于制备本文公开的药物组合物和剂型。崩解剂的量可基于制剂的类型和施用方式改变，且可能对于本领域的普通技术人员是容易辨别的。例如，在一些实施方案中，可使用约0.5至约15总重量百分比的至少一种崩解剂。在一些实施方案中，约1至约5总重量百分比的至少一种崩解剂可用于药物组合物中。可使用的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预明胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。可用于本文公开的药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、乙基月桂酸酯(ethylaureate)、琼脂、硅酸盐硅胶(syloidsilicagel)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶及其混合物。可以小于约1总重量百分比的药物组合物的量任选地添加润滑剂。当选择水性混悬剂和/或酏剂用于经口施用时，药物组合物还可包含至少一种选自以下的另外的试剂：甜味剂、调味剂、着色物质、染料、乳化剂、助悬剂和稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油等)。可包含在本文公开的药物组合物和剂型中的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。即，可采用亲水性表面活性剂的混合物，可采用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。在一些实施方案中，亲水性表面活性剂具有至少约10的hlb值，而亲脂性表面活性剂具有小于约10的hlb值。用于表征非-离子型两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验值参数是亲水性-亲脂性平衡("hlb"值)。具有更低hlb值的表面活性剂是更亲脂性或疏水性的且具有更佳的于油中的溶解度，而具有更高的hlb值的表面活性剂是更亲水性的且具有更佳的于水溶液中的溶解度。亲水性表面活性剂通常被认为是具有大于约10的hlb值的那些化合物，以及阴离子型、阳离子型或两性离子型化合物(hlb标度通常对其不适用)。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的hlb值的化合物。然而，表面活性剂的hlb值仅是通常用于能够配制工业、制药和化妆品乳剂的粗略指导。亲水性表面活性剂可为离子型或非离子型。适合的离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；乙酰基乙酰水杨酸酯(acylactylates)；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化的酒石酸酯；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。在前述的组中，离子型表面活性剂包括但不限于卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；乙酰基乙酰水杨酸酯；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化的酒石酸酯；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。离子型表面活性剂的其它非限制性实例包括以下化合物的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、peg-磷脂酰乙醇胺、pvp-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰酯、硬脂酰-2-1乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化的单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化的酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酸肌氨酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、四鲸蜡基硫酸酯(teracecylsulfate)、多库酯、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱及其盐和混合物。亲水性非离子型表面活性剂的非限制性实例包括烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基葡糖硫苷；月桂基聚乙二醇甘油酯(laurylmacrogolglyceride)；聚氧化烯烷基醚，诸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，诸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧化烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化的维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯以及多元醇与三甘油酯、植物油和氢化植物油中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。所述多元醇可为甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。其它亲水性-非-离子型表面活性剂包括但不限于、peg-10月桂酸酯、peg-12月桂酸酯、peg-20月桂酸酯、peg-32月桂酸酯、peg-32二月桂酸酯、peg-12油酸酯、peg-15油酸酯。peg-20油酸酯、peg-20二油酸酯、peg-32油酸酯、peg-200油酸酯、peg-400油酸酯、peg-15硬脂酸酯、peg-32二硬脂酸酯、peg-40硬脂酸酯、peg-100硬脂酸酯、peg-20二月桂酸酯、peg-25三油酸甘油酯、peg-32二油酸酯、peg-20月桂酸甘油酯、peg-30月桂酸甘油酯、peg-20硬脂酸甘油酯、peg-20油酸甘油酯、peg-30油酸甘油酯、peg-30月桂酸甘油酯、peg-40月桂酸甘油酯、peg-40棕榈仁油、peg-50氢化蓖麻油、peg-40蓖麻油、peg-35蓖麻油、peg-60蓖麻油、peg-40氢化蓖麻油、peg-60氢化蓖麻油、peg-60玉米油、peg-6癸酸/辛酸甘油酯、peg-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、peg-30胆固醇、peg-25植物甾醇、peg-30大豆甾醇、peg-20三油酸酯、peg-40脱水山梨糖醇油酸酯、peg-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、poe-9月桂基醚、poe-23月桂基醚、poe-10油基醚、poe-20油基醚、poe-20硬脂基醚、生育酚peg-100琥珀酸酯、peg-24胆固醇、聚甘油基-10油酸酯、tween40、tween60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、peg10-100壬基苯酚系列、peg15-100辛基苯酚系列和泊洛沙姆。适合的亲脂性表面活性剂包括但不限于脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙基化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单-和二-甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的疏水性酯交换产物、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组中，亲脂性表面活性剂的非限制性实例包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与植物油、氢化植物油和三甘油酯中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物和剂型可包含至少一种增溶剂以确保如本文公开的化合物的良好增溶和/或溶解以及使该化合物的沉淀最小化。这可用于非口服使用的药物组合物，如用于注射的药物组合物。也可以添加增溶剂以提高亲水性药物和/或其它组分(诸如表面活性剂)的溶解度，或维持药物组合物为稳定或均匀的溶液或混悬液。适合的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、transcutol、二甲基异山梨醇酯(dimethylisosorbide)、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，诸如四氢呋喃醇peg醚(糖原质)或甲氧基peg；酰胺和其它含氮化合物，诸如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、n-烷基吡咯烷酮、n-羟烷基吡咯烷酮、n-烷基哌啶酮、n-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮；酯，诸如丙酸乙酯、三丁基柠檬酸酯、三乙基柠檬酸乙酰酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、三乙基柠檬酸酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三乙酸酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其它增溶剂，诸如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨糖醇、n-甲基吡咯烷酮、单辛诺因(monoetanoin)、二乙二醇单乙醚和水。也可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于甘油三乙酸酯、三乙基柠檬酸酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖原质、transcutol、丙二醇和二甲基异山梨糖醇。在一些实施方案中，增溶剂包括山梨糖醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、peg-400、糖原质和丙二醇。增溶剂的量可随着组成而变化。给出的增溶剂的量可限于生物可接受量，其可由本领域技术人员容易地测定。在一些情况中，包含远超过生物可接受量的增溶剂的量可以是有利的，例如为了将药物浓度最大化，在将药物组合物提供给对象之前使用常规技术诸如蒸馏或蒸发除去过量的增溶剂。因此，如果存在，增溶剂可以基于组合物的总重量的约10重量％、约25重量％、约50重量％、约100重量％或最多约200重量％的量存在。在一些实施方案中，增溶剂可以约5％、约2％、约1％或甚至更少的量存在。在一些实施方案中，增溶剂可以约1重量％至约100重量％诸如约5重量％至约25重量％的量存在。药物组合物还可包含至少一种药学上可接受的赋形剂。此类赋形剂包括但不限于脱粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、调味剂、着色剂、油、着嗅剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。防腐剂的非限制性实例包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。示例性抗氧化剂包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟茴香醚、丁基化羟甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。螯合剂的非限制性实例包括乙二胺四乙酸(edta)、柠檬酸单水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和依地酸三钠。示例性抗微生物防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙基醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙基醇、苯基硝酸汞、丙二醇和硫柳汞。示例性抗真菌防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示例性醇防腐剂包括但不限于、乙醇、聚乙二醇、苯酚、苯酚化合物、双苯酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙基醇。示例性酸性防腐剂包括但不限于维生素a、维生素c、维生素e、β胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其它防腐剂包括但不限于生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸得立肟(deteroximemesylate)、西曲溴铵、丁基化羟基茴醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(sls)、月桂基乙醚硫酸钠(sles)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、glydantplus、phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、germall115、germabenii、尼奥龙(neolone)、卡松(kathon)和euxyl。在某些实施方案中，防腐剂可为抗氧化剂。在另外的实施方案中，防腐剂可为螯合剂。示例性油包括但不限于杏仁油、杏核油、鳄梨油、巴巴苏油、佛手柑油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、洋甘菊油、芥花油、香菜、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香茅醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海索草油、肉豆蔻酸异丙酯油、荷荷巴油、夏威夷核果油、醒目熏衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲胡桃油、锦葵油、芒果籽油、绣线菊籽油、薄荷油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、橘棘鲷油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香木油、茶梅油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅酮油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、山茶花油、缬草油、胡桃油和麦胚油。示例性油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅酮、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油及其组合。在一些实施方案中，本文公开的组合物可为油/水制剂。油/水乳液制剂可包含任选与至少一种脂肪和/油一起的至少一种乳化剂。在一些实施方案中，本文公开的组合物可包含任选地与可用作稳定剂的至少一种亲脂性乳化剂一起的至少一种亲水性乳化剂。在一些实施方案中，可使用油和脂肪两者。任选地与至少一种稳定剂一起的至少一种乳化剂可产生至少一种乳化蜡，其可形成乳化软膏剂基质。该软膏剂基质可形成乳膏制剂的油性分散相。适用于公开的制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括但不限于tween60、span80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、甘油二硬脂酸酯(单独或与蜡一起)，以及本领域熟知的其它材料。在一些情况下，活性化合物在可能用于药物乳液制剂中的油中的溶解度可能较低。直链或支链、一元或二元烷基酯可有助于溶解，诸如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的掺混物。这些可单独或组合使用，这取决于所需的性质。可替代地，可使用高熔点脂质诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。此外，可将酸或碱掺入药物组合物中，以促进加工、增强稳定性或出于其它原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、水滑石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺和三(羟甲基)氨基甲烷(tris)等。作为药学上可接受的酸的盐的碱也是适合的，诸如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可以使用多元酸的盐，诸如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可为任何合宜的和药学上可接受的阳离子，诸如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。适合的酸的非限制性实例是药学上可接受的有机酸或无机酸。适合的无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。适合的有机酸的实例包括但不限于乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸等。在一些实施方案中，本文提供了用于胃肠外施用的药物组合物，其含有至少一种如本文公开的化合物和至少一种适用于胃肠外施用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文提供了用于胃肠外施用的药物组合物，其包含：(i)有效量的至少一种如本文公开的化合物；任选的(ii)有效量的至少一种第二剂；和(iii)至少一种适用于胃肠外施用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物还包含(iv)有效量的至少一种第三剂。为了通过注射施用而可掺入公开的药物组合物的形式包括水性或油性混悬剂或乳剂(含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖，或无菌水溶液，和类似的药物溶媒。于盐水中的水溶液还通常用于注射。还可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、苯甲醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物、氯化钠、黄芪胶、缓冲液和植物油。于盐水中的水溶液通常可用于注射。还可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)维持所需粒度(在混悬液的情况下)和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。微生物作用的预防可由各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)引起。在一些实施方案中，还可通过以具有适当的载体(包括但不限于盐水、右旋糖或水)或者具有环糊精(如captisol)、共溶剂增溶(如丙二醇)或胶束增溶(如tween80)的组合物注射来施用活性成分。无菌可注射溶液可通过以下步骤制备：按需要，在适当的溶剂中将需要的量的如本文公开的化合物与如上列举的各种其它成分掺混，然后过滤灭菌。通常，分散体通过将各种灭菌活性成分掺入含有基础分散介质和适当的如上列举的其它成分的无菌溶媒中制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况中，某些制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从其先前无菌过滤的溶液得到活性成分加上任何另成分的粉末。无菌可注射制剂还可为于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇的溶液。可采用的可接受的溶媒和溶剂为水、林格氏溶液(ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。出于此目的，可使用任何温和非挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸在可注射剂的制备中获得使用。可对可注射制剂进行灭菌，例如，通过经细菌截留过滤器过滤，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行，可在使用前将所述无菌固体组合物溶解于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。可注射组合物可含有约0.1％至约5％w/w的如本文公开的化合物。在一些实施方案中，本文提供了用于局部(如经皮)施用的药物组合物，其包含至少一种如本文公开的化合物和至少一种适用于局部施用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文提供了用于局部施用的药物组合物，其包含(i)有效量的至少一种本文公开的化合物；任选的(ii)有效量的至少一种第二剂；和(iii)至少一种适用于局部施用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药学上可接受的组合物还包含(iv)有效量的至少一种第三剂。可将本文提供的药物组合物配制成适于局部(local/topical)施用的呈固体、半固体或液体形式的制剂，诸如凝胶剂、水溶性胶冻剂(jellies)、搽剂、乳膏剂、洗剂、混悬剂、泡沫剂、粉剂、浆液、软膏剂、溶液、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、基于二甲基亚砜(dmso)的溶液。通常，具有较高密度的载体能够提供具有延长暴露于活性成分的区域。相反，溶液制剂可以将活性成分更直接地暴露于所选择的区域。例如，软膏制剂可具有石蜡或水可混溶的基质。可替代地，可将活性成分用水包油乳膏剂基质配置于乳膏剂中。乳膏剂基质的水相可包括例如至少约30％w/w的多羟基醇，诸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。药物组合物也可包含适合的固体或凝胶相载体或赋形剂，其是增加治疗分子渗透穿越皮肤角质层渗透屏障的渗透的或者有助于穿越皮肤角质层渗透屏障递送治疗分子的化合物。这些渗透增强分子中的许多是局部制剂领域的技术人员已知的。此类载体和赋形剂的实例包括但不限于保湿剂(如，脲)、二醇(如丙二醇)、醇(如乙醇)、脂肪酸(如油酸)、表面活性剂(如肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物诸如聚乙二醇。在公开的方法中使用的另一种示例性制剂采用经皮递送装置("贴剂")。该经皮贴剂可用于提供连续或不连续地以控制的量输注如本文提供的化合物(与另一种药剂一起或不与另一种药剂一起)。贴剂可为贮库(reservoir)和多孔膜类型或固体基质种类。在任一种情况下，可将活性剂从贮库或微胶囊通过膜连续递送至与接受者的皮肤或粘膜接触的活性剂可渗透的粘合剂内。如果活性剂通过皮肤被吸收，则将受控并预定的活性剂流施用至接受者。在微胶囊的情况中，包封剂也可用作膜。用于递送药剂的经皮贴剂的构建和用途是本领域公知的。参见，例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。可构建此类贴片用于连续地、脉冲地或按要求递送药剂。适用于递送本文所述的皮内药学上可接受的组合物的装置包括短针装置，诸如美国专利号4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662中所述的那些。可通过限制针有效穿透进入皮肤的长度的装置施用皮内组合物，诸如pct公布wo99/34850及其功能等效形式中所述的那些。经由液体喷射注射器和/或经由刺穿角质层并产生到达真皮的喷射的针递送液体疫苗至真皮的喷射注射装置是适合的。喷射注射装置描述于例如美国专利号5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；及pct公布wo97/37705和wo97/13537中。使用压缩气体加速呈粉末形式疫苗通过皮肤外层至真皮的弹道粉末/颗粒递送装置是适合的。可替代地或另外地，常规注射器可用于皮内施用的经典芒图方法(mantouxmethod)中。可局部施用的制剂可例如包含约1％至约10％(w/w)的公开的化合物，尽管式i化合物的浓度可高达化合物于溶剂中的溶解极限。在一些实施方案中，可局部施用的制剂可例如包含约0.001％至约10％(w/w)化合物、约1％至约9％(w/w)化合物、诸如约1％至约8％(w/w)，进一步诸如约1％至约7％(w/w)、进一步诸如约1％至约6％(w/w)、进一步诸如约1％至约5％(w/w)、进一步诸如约1％至约4％(w/w)、进一步诸如约1％至约3％(w/w)、进一步诸如约1％至约2％(w/w)和进一步诸如约0.1％至约1％(w/w)化合物。在一些实施方案中，局部制剂包含每天施用一至四次、诸如一次或两次的约0.1mg至约150mg。用于局部施用的制剂还可包含一种或多种本文所述的另外的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文提供了用于吸入施用的药物组合物，其包含至少一种如本文公开的化合物和至少一种适用于局部施用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文提供了用于吸入施用的药物组合物，其包含：(i)有效量的至少一种本文公开的化合物；任选的(ii)有效量的至少一种第二剂；和(iii)至少一种适用于吸入施用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物还包含：(iv)有效量的至少一种第三剂。用于吸入或吹入的药物组合物包含在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬剂，以及粉剂。液体或固体药物组合物可含有如本文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。例如，适合的赋形剂包括但不限于盐水、苯甲醇和氟碳。在一些实施方案中，药物组合物可通过口或鼻呼吸道施用以用于局部或全身作用。在药学上可接受的溶剂中的药物组合物可通过使用惰性气体喷雾。喷雾溶液可从喷雾装置直接吸入或者可以将喷雾装置连接至面罩或间歇式正压呼吸器。溶液、混悬剂或粉剂组合物可如从以适当的方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。在一些实施方案中，本文提供了用于眼科施用的药物组合物，其包含至少一种如本文公开的化合物和至少一种适用于眼科施用的药学上可接受的赋形剂。适用于眼部施用的药物组合物可呈现为离散剂型，诸如各自含有预定量的活性成分的滴剂或喷雾剂、于水性或非水性液体中的溶液或混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂。其它施用形式包括眼内注射、玻璃体内注射、局部或通过使用药物洗脱装置、微胶囊、植入物或微流体装置。在一些情况下，如本文公开的化合物可与增加化合物的眼内穿透的载体或赋形剂一起施用，诸如胶体颗粒具有由界面膜围绕的油性核心的油和水乳液。考虑到可使用所有至眼睛的局部(local)途径，包括局部(topical)、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下、前房内、玻璃体内、眼内、视网膜下、近巩膜和脲络膜上施用。全身或胃肠外施用可能是可行的，包括但不限于静脉内、皮下和经口递送。示例性施用方法可为玻璃体内或筋膜下注射溶液或混悬剂，或者玻璃体内或筋膜下放置可生物溶蚀或可可生物溶蚀的装置，或者通过局部眼部施用溶液或混悬剂，或者后部近巩膜施用凝胶剂或乳膏剂制剂。可通过溶解活性成分于无菌水溶液(诸如生理盐水、缓冲溶液等)中或通过合并在使用前待溶解的粉末组合物制备滴眼剂。可选择如本领域已知的其它溶媒，包括但不限于：平衡盐溶液，盐水溶液，水溶性聚醚(诸如聚乙二醇)、聚乙烯(诸如聚乙烯醇和聚维酮)，纤维素衍生物(诸如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)，石油衍生物(诸如矿物油和白凡士林)，动物脂肪(诸如羊毛脂)，丙烯酸聚合物(诸如羧聚乙烯凝胶)，植物脂肪(诸如花生油)和多糖(诸如右旋糖酐)和糖胺聚糖(诸如透明质酸钠)。在一些实施方案中，可添加通常用于滴眼剂中的添加剂。此类添加剂包括等渗剂(如氯化钠等)、缓冲剂(如硼酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等)、防腐剂(如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇等)、增稠剂(如糖，诸如乳糖、甘露糖醇、麦芽糖等；如透明质酸或其盐，诸如透明质酸钠、透明质酸钾等；如粘多糖诸如硫酸软骨素等；如聚丙烯酸酯钠、羧乙烯聚合物、交联型聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其它试剂)。在一些情况下，胶体颗粒包含至少一种阳离子剂和至少一种非-离子型表面活性剂，诸如泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨糖醇酯或聚氧基硬脂酸酯。在一些情况下，阳离子剂可选自烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子性脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在一些情况下，阳离子剂可为双胍盐，诸如氯己定、聚氨基丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在一些情况下，季铵化合物可为苯扎卤铵、劳拉卤铵(lauralkoniumhalide)、西曲溴铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、西曲卤铵、苄索卤铵、嵛基苄基二甲基卤铵(behenalkoniumhalide)、西他卤铵、鲸蜡基乙基二甲基卤铵、西吡卤铵、苯度卤铵、氯丙烯基乌洛托品卤化物(chiorallylmethenaminehalide)、十四烷基二甲基苄基卤铵(rnyristylalkoniumhalide)、十八烷基二甲基苯基卤铵(stearalkoniumhalide)或其两者或多者的混合物。在一些情况下，阳离子剂可为苯扎氯铵、劳拉氯铵、苯度溴铵(benzododeciniumbromide)、苄索氯铵(benzetheniumchloride)、十六烷基三甲基溴化铵、十三烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵或其两者或多者的混合物。在一些情况下，油相可为矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯(mct)、椰子油；氢化油，包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，其包括聚氧基(poluoxyl)-40氢化蓖麻油、聚氧基-60氢化蓖麻油或聚氧基-100氢化蓖麻油。在一些实施方案中，制剂中如本文公开的化合物的量可为约0.5％至约20％、0.5％至约10％或约1.5％w/w。在一些实施方案中，本文提供了用于控制释放施用的药物组合物，其包含至少一种如本文公开的化合物和至少一种适用于控制释放施用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文提供了用于控制释放施用的药物组合物，其包含：(i)有效量的至少一种本文公开的化合物；任选的(ii)有效量的至少一种第二剂；和(iii)至少一种适用于控制释放施用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物还包含：(iv)有效量的至少一种第三剂。活性剂诸如本文提供的化合物可通过控制释放方法或通过递送装置施用，其为本领域的普通技术人员所熟知。实例包括但不限于美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500中描述的那些，其每一个通过引用并入本文。此类剂型可用于提供一种或多种活性剂的缓慢或控制释放，使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合以提供所需的释放曲线。可容易地选择本领域普通技术人员已知的适合的控制释放制剂(包括本文所述的那些)与本文提供的活性剂一起使用。因此，提供的药物组合物涵盖适用于经口施用的单一单位剂型，诸如但不限于适用于控制释放的片剂、胶囊、囊形片和囊片。所有控制释放的药品具有常见的改善药物疗法以优于通过它们未控制的对应物获得的药物疗法的目标。在一些实施方案中，控制释放制剂在医学治疗中的用途的特征可能在于在最少量的时间内采用最少原料药治愈或控制疾病、病症或病状。控制释放制剂的优势包括药物活性延长、剂量频率减少和对象顺应性增加。此外，控制释放制剂可用于影响作用起始时间或其它特征，诸如药物的血液水平，并可因此影响出现副(如不利)作用。在一些实施方案中，控制释放制剂经设计以初始释放可及时产生治疗效果的一定量的如本文公开的化合物，并逐渐且持续释放其它量的该化合物以在延长的时间段内维持该水平的治疗效果或预防效果。为了维持体内该恒定水平的化合物，该化合物应从剂型以将代替被身体代谢和分泌出去的药物的量的速率释放。可通过包括但不限于ph、温度、酶、水或其它生理条件或化合物的各种条件刺激活性剂的控制释放。在某些实施方案中，可使用静脉内输注、可注射的渗透泵、经皮贴剂、脂质体或其它施用模式施用药物组合物。在一些实施方案中，可使用泵(参见，sefton,crccrit.refbiomed.eng.14:201(1987)；buchwald等,surgery88:507(1980)；sandek等,n.engl.j.med.321:574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合材料。在又一个实施方案中，可将控制释放系统置于对象内由技术人员决定的适当位点处，即因此仅需要一部分全身剂量(参见，如goodson,medicalapplicationsofcontrolledrelease,115-138(第2卷，1984)。其它控制释放系统在langer,science249:1527-1533(1990)的综述中讨论。可将至少一种活性剂分散于固体内基质，如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙烯乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(诸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯(其被外层聚合物膜包围)，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、乙烯叉二氯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醚橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物(在体液中溶解)。然后，在释放速率控制步骤中，至少一种活性剂扩散通过外层聚合物膜。至少一种活性剂在此类胃肠外组合物中的百分比可取决于其特定性质，以及对象的需求。可以药学上可接受的组合物的形式递送本文所述的化合物，所述组合物包含与至少一种药学上可接受的赋形剂一起配制的治疗有效量的至少一种本文公开的化合物和/或至少一种另外的治疗剂(诸如化疗剂)。在一些实施方案中，仅不含另外的治疗剂的本文提供的化合物可被包含在剂型中。在一些情况下，本文所述的化合物和另外的治疗剂以单独的组合物施用，并且可(如因为不同的物理和/或化学性质)通过不同的途径(如一种治疗剂可经口施用，而另一种可静脉内施用)施用。在其它情况下，本文所述的化合物和另外的治疗剂可分别施用，但仅有相同的途径(如两者都经口或两者都经静脉内)。在其它情况下，本文所述的化合物和另外的治疗剂可以相同的药物组合物施用。所选的剂量水平将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、病状的严重程度、施用途径、施用时间、采用的特定化合物的排泄或代谢速率、吸附的速率和程度、治疗的持续时间、其它药物的施用、与采用的特定化合物联用的化合物和/或物质、正在治疗的患者的年龄、性别、体重、情况、总体健康状况和之前的医疗史以及医学领域熟知的类似因素。剂量水平还可通过体外或体内测定了解，可任选地采用所述测定来有助于鉴定最佳剂量范围。一个有效剂量准则可以从源自体外或动物模型系统的剂量响应曲线外推。此外，在以所需的剂型用适当的药学上可接受的载体配制后，可将如本文公开的组合物经直肠、胃肠外、脑池内、经阴道、腹腔内、局部(如通过经皮贴剂、粉剂、软膏剂或滴剂)、舌下、经颊(作为经口或经鼻喷雾剂)等施用给人或其它动物。通常，本文所述的化合物和/或化疗剂的适合的每日剂量将为在一些实施方案中可为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的那个量。此类有效剂量将通常取决于上述因素。在一些实施方案中，本文所述的用于患者的化合物的剂量当用于指定作用时将在以下范围：约0.0001mg至约100mg/天、或约0.001mg至约100mg/天、或约0.01mg至约100mg/天、或约0.1mg至约100mg/天、或约0.1mg至约125mg/天、或约0.0001mg至约500mg/天、或约0.001mg至约500mg/天、或约0.01mg至约1000mg/天、或约0.01mg至约500mg/天、或约0.1mg至约500mg/天、或约1mg至约25mg/天、或约1mg至约50mg/天或约5mg至约40mg/天。示例性剂量可为约10至约30mg/天。在一些实施方案中，对于70kg人，适合的剂量将为约0.05至约7g/天，诸如约0.05至约2g/天。在一些实施方案中，每日经口剂量为约30mg、约90mg、约150mg或约180mg。如本文所用，“约”意指修改±5％的值。可改变本文所述的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平以获得活性成分的对于特定患者、组合物和施用模式有效实现所需治疗响应而对患者无毒的量。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能是足够高的，而在其它情况下，可采用更大的剂量而不会导致任何有害的副作用，例如通过将磁力较大剂量分成数个小剂量以用于整天施用。在一些实施方案中，可每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周两次、每周一次、每两周两次或另一个间歇方案施用该化合物。给药方案可包括"药物假期"，即药物施用可为两周服用、一周停用，或三周服用、一周服用，或四周服用、一周停用等，或者持续施用而物药物假期。在一些实施方案中，可以多个剂量施用如本文提供的化合物。给药可为每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药可为约每月一次、约每两周一次、约一周一次或约每隔一天一次。在另一个实施方案中，如本文公开的化合物和另一种药剂一起约每天一次至约每天6次施用。例如，该化合物可在每周的基础上(如每个星期一)以每天一次或多次施用，无限期或持续数周的时间(如4–10周)。可替代地，其可每天施用持续数天的时间(如2–10天)，然后数天的时间(如1–30天)不施用该化合物，此循环无限期重复或持续给定数目的重复，如4–10个循环。作为一个实例，本文提供的化合物可每天施用一次持续5天，然后停止9天，然后每天施用一次再持续5天的时间，然后停止9天，并依此类推，无限期重复循环或持续总共4–10次。在另一个实施方案中，如本文提供的化合物和药剂的施用持续少于约7天。在又一个实施方案中，施用持续超过约6、约10、约14、约28天、约两个月、约六个月或约一年。在一些情况下，可实现持续给药并且有必要的话维持尽可能久。只要有必要，如本文公开的药物组合物的施用可继续。在一些实施方案中，可施用如本文公开的药剂超过约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约14或约28天。在一些实施方案中，可使用如本文公开的药剂少于约28、约14、约7、约6、约5、约4、约3、约2或约1天。在一些实施方案中，可在进行性基础上长期施用如本文公开的药剂，如用于治疗慢性效应。当为了治疗或已知特定疾病状态或病症而施用时，如本文公开的化合物的有效剂量可根据所用的特定化合物、施用模式、正在治疗的病状的情况和其严重程度以及与正在治疗的个体相关的各种自然因素变化。在一些实施方案中，该化合物的有效全身剂量将通常在以下范围：约0.01至约500mg化合物/患者体重kg，诸如约0.1至约125mg/kg，并且在一些情况下约1至约25mg/kg，以单剂量或多剂量施用。预计的每日剂量预期随着施用途径变化。因此，胃肠外给药将通常在约10％至约20％的经口给药水平的水平下。通常，可向需要此类治疗的患者以约50至约2000mg/患者的每日剂量范围施用该化合物。施用可为每天、每周(或以另一些多天间隔)或按间歇方案一次或多次。在一些实施方案中，如本文公开的化合物的剂量可选自每天经口施用一次的30、60、90、120、180和240mg。另一种给药方案可包括每天经口施用一次的90mg，或每天经口90mg剂量持续7天，然后每天180mg剂量。在一些实施方案中，待给药的化合物是布格替尼形式a。因为本文所述的化合物可与其它治疗(诸如另外的化疗剂、放射或手术)联合施用，每种药剂或疗法的剂量可低于单剂疗法的相应剂量。单剂疗法的剂量可在以下的范围内：例如约0.0001至约200mg、或约0.001至约100mg、或约0.01至约100mg、或约0.1至约100mg、或约1至约50mg/体重kg/天。当本文提供的化合物以包含一种或多种药剂的药物组合物施用且一种或多种药剂具有比本文提供的化合物具有更短的半寿期时，本文提供的药剂和化合物的单位剂型可相应调整。在一些实施方案中，本文提供了试剂盒。试剂盒可包括在适合的包装中的如本文所述的化合物或药物组合物和书面材料，该书面材料可以包括使用说明、临床研究的讨论和副作用的列表等。试剂盒非常适合于递送固体经口剂型诸如片剂或胶囊。此类试剂盒还可包括信息，诸如科学文献参考、包装插页材料、临床试验结果和/或这些和类似信息的概述，其指明或证实药物组合物的活性和/或优点和/或其描述给药、施用、副作用、药物相互作用或对医疗护理提供者有用的其它信息。此类信息可以基于各种研究的结果，例如使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。在一些实施方案中，可与试剂盒一起提供记忆辅助物，如以靠近片剂或胶囊的数字的形式，借此所述数字与如此指定的片剂或胶囊应该被摄取的方案的天数相对应。此类记忆辅助物的另一个实例可为印刷在卡上的日历，如如下的“第一周、星期一、星期二...等...第二周、星期一、星期二...”等。记忆辅助物的其它变型将显而易见。“每日剂量”可为有待于在规定日服用的单一片剂或胶囊或数个片剂或胶囊。试剂盒还可含有另一种药剂。在一些实施方案中，如本文公开的化合物和药剂作为单独的药物组合物在单独的试剂盒中的单独的容器内提供。在一些实施方案中，如本文公开的化合物和药剂作为单一的药物组合物在试剂盒中的容器内提供。适合的包装和附加可用物品(例如，用于液体制备的量杯、使暴露于空气最小化的箔包装等)是本领域已知的和可包含在试剂盒中。在其它实施方案中，试剂盒还可包括用于施用活性剂的装置。此类装置的实例包括但不限于注射器、滴袋、贴剂和吸入器。可将本文所述的试剂盒提供、销售和/或推销给健康提供者，包括医师、护士、药剂师和处方师等。在一些实施方案中，也可以将试剂盒直接销售给消费者。此类试剂盒的实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是熟知的并且正广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装一般由通常透明的塑料材料箔覆盖的相对坚硬的材料的薄片组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹口。所述凹口具有待包装的片剂或胶囊的大小和形状。接下来，将片剂或胶囊放置于凹口中并且在与形成凹口的方向相对的箔的一面用相对硬的材料的薄片密封所述塑料箔。结果，将片剂或胶囊密封于塑料箔与薄片之间的凹口中。薄片的强度应使得可通过手动施压于凹口，藉此在薄片中的凹口位置处形成开口而从泡罩包装中移出片剂或胶囊。然后可以经由所述开口去除片剂或胶囊。试剂盒还可包含用于施用一种或多种活性剂的药学上可接受的溶媒。例如，如果以必需经复溶来胃肠外施用的固体形式提供活性剂，则试剂盒可包括适合溶媒的密封容器，其中可将活性剂溶解以形成适用于胃肠外施用的无颗粒无菌溶液。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于：usp注射用水；水性溶媒，诸如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液和乳酸化林格氏注射液(lactatedringer’sinjection)；水混溶溶媒，诸如但不限于乙基醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，诸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。本公开还涵盖了包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进一些化合物降解。例如，可添加药学领域中的水(如约5％)作为模拟长期贮藏的方式以测定特征诸如随时间推移的制剂的贮存期或稳定性。可使用无水或含低水分成分及低水分或低湿度条件制备无水药物组合物和剂型。例如，如果在制造、包装和/或贮藏期间与水分和/或湿度大量接触，可将含乳糖的药物组合物和剂型制备为无水的，和/或预期将贮藏。可制备并贮藏无水药物组合物，使得维持其无水性质。因此，可使用已知的材料包装无水药物组合物以预防暴露于水，使得可将它们包含在适合的制剂试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密性密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条状包装。iv.治疗方法在一些实施方案中，包含至少一种布格替尼的晶形的药物组合物可通过向需要其的对象施用治疗有效量的药物组合物用于治疗癌症。在一些实施方案中，癌症是alk+-驱动的癌症。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。“治疗有效量”是有效检测杀死或抑制癌症细胞的生长或扩散；重量的大小或数目；或癌症的水平、阶段、进展或严重程度的其它度量的量。所需的精确量可根据对象不同而改变，这取决于对象的种族、年龄和总体健康状况、疾病的严重程度、特定的抗癌剂、其施用模、与其它疗法的联合治疗等。本文公开了具有生物性质的化合物，所述生物性质使得它们成为用于治疗或调控可涉及激酶的疾病、此类疾病的症状或者由激酶介导的其它生理学事件的影响的目标。例如，如本文公开的多种化合物已显示抑制alk、fak和c-met的酪氨酸激酶活性，尤其据信介导癌症的生长、发展和/或转移的酪氨酸激酶。还发现如本文公开的多种化合物针对癌症细胞系具有有效体外活性，尤其包括karpas299细胞。因此，此类化合物是用于治疗癌症(包括实体瘤以及淋巴瘤且包括对其它疗法有抗性的癌症)的目标。在一些实施方案中，癌症是alk+-驱动的癌症。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是alk-阳性nsclc。在一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性alk-阳性nsclc。在一些实施方案中，癌症/患者之前已经用克唑替尼或另一种酪氨酸激酶抑制剂治疗。在一些实施方案中，癌症/患者之前未用alk抑制剂治疗。此类癌症包括但不限于乳腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、神经肿瘤，诸如胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤；食道癌、软组织癌诸如横纹肌肉瘤等；各种形式的淋巴瘤，诸如已知为间变性大细胞淋巴瘤(alcl)的非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)，各种形式的白血病；且包括为alk或c-met介导的癌症。间变性淋巴瘤激酶(alk)是跨细胞膜受体酪氨酸激酶，其属于胰岛素受体亚家族。alk受体酪氨酸激酶(rtk)由于其参与已知为间变性大细胞淋巴瘤(alcl)的人非霍奇金氏淋巴瘤亚型而被最初鉴别。alk通常在哺乳动物细胞中具有受限的分布，发现其在胚胎发育期间仅在神经系统中处于显著水平，表明了alk在脑发育中的作用(duyster,j.等.,oncogene,2001,20,5623-5637)。除了其在正常发育中的作用之外，已在源自多种肿瘤的细胞系中检测到全长正常alk的表达，诸如神经母细胞瘤、神经外胚层肿瘤(lamantl.等,am.j.pathol.,2000,156,1711-1721；osajima-hakomoriy.,等,am.j.pathol.2005,167,213-222)和胶质母细胞瘤(powersc.等,j.biol.chem.2002,277,14153-14158；grzelinskim.等,int.j.cancer,2005,117,942-951；mentlein,r.等,j.neurochem.,2002,83,747-753)以及乳腺癌和黑素瘤系(dirkwg.等,int.j.cancer,2002,100,49-56)。与其它rtk一样，易位影响alk基因，从而导致原癌融合激酶表达，其最常见的是npm-alk。例如，约百分之六十的间变性大细胞淋巴瘤(alcl)与产生由核仁磷酸蛋白(nmp)和alk的胞内结构域组成的融合蛋白的染色体突变相关。(armitage,j.o.等,cancer：principleandpracticeofoncology,第6版2001,2256-2316；kutok,j.l.&asterj.c.,j.clin.oncol.,2002,20,3691-3702；wan,w.等,blood,2006,107,1617-1623。这种突变体蛋白，npm-alk，具有组成型活性酪氨酸激酶结构域，所述结构域通过激活下游效应子负责其致癌性质(falini,b等,blood,1999,94,3509-3515；morris,s.w.等,brit.j.haematol.,2001,113,275-295)。实验数据已经证明组成型活性alk的异常表达直接涉及alcl的发病并且alk的此种抑制可显著阻碍alk阳性淋巴癌细胞的生长(kuefer,mu等,blood,1997,90,2901-2910；bai,r.y.等,exp.hematol.,2001,29,1082-1090；slupianek,a.等,cancerres.,2001,61,2194-2199；turturro,f.等,clin.cancer.res.,2002,8,240-245)。组成型激活的嵌合alk已证明存在于约60％的炎性肌纤维母细胞瘤(imt)(一种缓慢生长的肉瘤，其主要影响儿童和年轻人)中(lawrence,b.等,am.j.pathol.,2000,157,377-384)。此外，当前报道已经描述在食管的鳞状细胞癌(scc)的情况下出现了变型alk融合体tpm4-alk(jazzifr.,等,worldj.gastroenterol.,2006,12,7104-7112；dux.,等,j.mol.med.,2007,85,863-875；aklilum.,semin.radiat.oncol.,2007,17,62-69)。因此，alk是涉及非造血系统恶性肿瘤和造血系统恶性肿瘤两者中的瘤形成的rtk的少数实例之一。最近，已显示染色体2p内的倒置导致非小细胞肺癌(nsclc)细胞中包含棘皮动物微管相关蛋白-样4(eml4)基因和间变性淋巴瘤激酶(alk)基因的一部分的融合基因形成(sodam.,等,nature,2007,448,561-567)。在一些实施方案中，alk抑制剂当作为单一治疗剂或与当前化疗组合用于alcl、imt、增殖性病症、胶质母细胞瘤和本文引用的其它可能的实体肿瘤时可创造出持久治愈，或者作为单一治疗剂可用于预防在需要此类治疗的患者中复发的维持作用中。如本文公开的化合物可作为其中化合物是唯一的活性药剂的治疗方案的一部分施用，或与作为组合疗法的一部分的一种或多种其它治疗剂联用。当作为组合疗法的一种组分施用时，可将正在施用的治疗剂配制为在不同的时间点(如在彼此的72小时、48小时或24小时内)同时或依序施用的单独的组合物，或可将治疗剂一起配制为单一药物组合物并同时施用。因此，呈本文公开的形式的布格替尼的施用可结合本领域技术人员已知的预防或治疗癌症的至少一种另外的治疗剂(诸如放射疗法或细胞抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌剂和其它药物)以缓解癌症的症状或任何药物的副作用。另外的治疗剂的非限制性实例包括适用于免疫疗法的药剂(诸如，例如pd-1和pdl-1抑制剂)、抗血管新生的药剂(诸如，例如贝伐单抗)和/或化疗的药剂。如果配制为固定剂量，此类组合产物采用在可接受的剂量范围内的如本文公开的化合物。当组合制剂适当时，如本文公开的化合物可与其它抗癌剂或细胞毒性剂依序施用。如本文公开的化合物可在其它抗癌剂或细胞毒性剂施用之前、同时或之后施用。当前，原发性肿瘤的标准治疗由手术切除、随后当适当时放射或化疗组成，且通常静脉内(iv)施用。通常的化疗方案由dna烷基化剂、dna嵌入剂、cdk抑制剂或微管毒药组成。所用的化疗剂量刚好低于最大耐受剂量，且因此剂量限制毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、掉发、嗜中性粒细胞减少症等。存在大量的抗肿瘤药可用于商业用途、临床评价和临床前开发，其可经选择通过组合药物化疗用于治疗癌症。并且存在数种主要类别的此类抗肿瘤药，即抗生素型药剂、烷基化剂、抗代谢剂、抗激素剂、免疫剂、干扰素型药剂和一类的混杂药剂(miscellaneousagents)。可与如本文公开的化合物联用的第一类抗肿瘤药包括抗代谢物型/胸苷酸合酶抑制剂抗肿瘤药。适合的抗代谢物抗肿瘤药可选自但不限于5-fu-纤维蛋白原、棘皮海绵酸、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、cibageigycgp-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸阿糖胞苷硬脂酸酯、阿糖胞苷缀合物、lillydathf、merreldowddfc、地扎胍宁、二脱氧胞苷、二脱氧鸟苷、3,4-二羟基苯甲羟肟酸(didox)、yoshitomidmdc、去氧氟尿苷、wellcomeehna、merck&co.、ex-015、法扎拉滨、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5氟尿嘧啶、n-(21-呋喃烷基)氟尿嘧啶、daiichiseiyakufo-152、异丙基吡咯里嗪、lillyly-188011、lillyly-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、wellcomemzpes、去甲精脒、ncinsc-127716、ncinsc-264880、ncinsc-39661、ncinsc-612567、warner-lambertpala、喷司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、asahichemicalpl-ac、takedatac788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、erbamonttif、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、taihouft和优你生(uricytin)。可与如本文公开的化合物联用的第二类抗肿瘤药由烷基化型抗肿瘤药组成。适合的烷基化型抗肿瘤药可选自但不限于shionogi254-s、醛磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、boehringermannheimbbr-2207、贝他布昔、布度钦、wakunagaca-102、卡铂、卡莫司汀、chinoin-139、chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、americancyanamidcl-286558、sanoficy-233、cyplatate、degussad384、sumimotodachp(myr)2、二苯基螺莫司汀、铂细胞抑制剂、erba偏端霉素衍生物、chugaidwa-2114r、itie09、依莫司汀、erbamontfce-24517、雌莫司汀磷酸钠、福莫司汀、unimedgm、chinoingyki-17230、庚磺胺、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫司汀、马磷酰胺、mitolactolfnipponkayakunk-121、ncinsc-264395、ncinsc-342215、奥沙利铂、upjohnpcnu、泼尼氮芥、proterptt-119、雷莫司汀、司莫司汀、smithklinesk&f-101772、yakulthonshasn-22、螺莫司汀、tanabeseiyakuta-077、牛磺莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和三甲密醇。可与如本文公开的化合物联用的第三类抗肿瘤药包括抗生素类抗肿瘤药。适合的抗生素类抗肿瘤药可以选自但不限于taiho4181-a、阿克拉比星、放线菌素d、阿汀普兰酮(actinoplanone)、erbamontadr-456、气溶素(aeroplysinin)衍生物、ajinomotoanii、ajinomotoan3、nipponsoda茴香霉素、蒽环、连氮-霉素-a、双卡贝菌素(bisucaberin)、bristol-myersbl-6859、bristol-myersbmy-25067、bristol-myersbny-25551、bristol-myersbny-26605ibristolmyersbny-27557、bristol-myersbmy-28438、硫酸博莱霉素、苔藓抑素-1、taihoc-1027、剌抱霉素(calichemycin)、色氧霉素、更生霉素、柔红霉素、kyowahakkodc-102、kyowahakkodc-79、kyowahakkodc-88a、kyowahakko、dc89-al、kyowahakkodc92-b、蒽环霉素b、shionogidob-41、多柔比星、多柔比星-纤维蛋白原、爱萨霉素-a、表柔比星、制表菌素(erbstatin)、依索比星、埃斯培拉霉素-al、埃斯培拉霉素-alb、erbamontfce21954、fujisawafk-973、福司曲星、fujisawafr-900482、滑杆菌素、格瑞佳啶-a、格瑞克霉素、除莠霉素、依达比星、依鲁丁、总霉素、今朝紫红素、kyowahakkokm-5539、kirinbrewerykrn-8602、kyowahakkokt-5432、kyowahakkokt-5594、kyowahakkokt-6149、americancyanamidll-d49194、meijiseikame2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、smithklinem-tag、新拟定菌素、nipponkayakunk-313、nipponkayakunkt-01、sriinternationalnsc-357704、溶菌素、奥克斯霉素、培洛霉素、批拉丁、吡柔比星、泊罗霉素(porothramycin)、吡达尼星a、tobishira-i、雷帕霉素、利索新、罗多比星、西班米星、思文霉素、sumitomosm5887、snowbrandsn-706、snowbrandsn-07、堆囊菌素(sorangicin)-a、稀疏霉素、sspharmaceuticalss-21020、sspharmaceuticalss-7313b、sspharmaceuticalss-9816b、司替霉素b、taiho4181-2、他利霉素、takedatan-868a、类胳菌素(terpentecin)、氯丙嗪(thrazine)、鸾尾兰醌(tricrozarin)a、upjohnu-73975、kyowahakkoucn-10028a、fujisawawf-3405、yoshitomiy-25024和佐柔比星。可与如本文公开的化合物联用的第四类抗肿瘤药包括混杂类的抗肿瘤药，诸如微管蛋白相互作用剂、拓扑异构酶ii抑制剂、拓扑异构酶i抑制剂和激素剂，选自但不限于x胡萝卜素(xcarotene)、x-二氟甲基-精氨酸、阿曲汀、biotecad-5、kyorinahc-52、鸡骨常山碱、氨萘非特、安非他命(amphethinile)、安吖啶、angiostat、安肯霉素(ankinomycin)、抗-瘤酮a10、抗瘤酮a2、抗瘤酮a3、抗瘤酮a5、抗瘤酮as2-1fhenkelapd、甘氨酸阿非迪霉素、天冬酰胺酶、avarol、燕茜素、蛤蟆环素(batracylin)、苯氟伦、苯并特普、ipsen-beaufourbim-23015、比生群、bristomyersbny-40481、vestarboron-10、溴异环磷酰胺、wellcomebw-502、wellcomebw-773、卡拉酰胺、盐酸卡美唑、ajinomotocdaf、氯硫喹喔酮、chemeschx-2053、chemexchx-100、warner-lambertci-921、warnerlambertci-937、warner-lambertci-941、warner-lambertci958、克兰氟脲、克拉法登酮、icn化合物1259、icn化合物4711、contracan、yakulthonshacpt-11、克立那托、curaderm、细胞松弛素b.阿糖胞苷、环胞菌素、merzd-609、马来酸dabis、达卡巴嗪、达特替尼、膜海鞘素-b、二血卟啉酯、二氢仑哌隆、地那林、偏端霉素、toyopharmardm-341、toyopharmardm-75、daiichiseiyakudn-9693、多西他赛埃利普滨、依利醋铵、tsumuraepmtc、艾波塞酮、麦角胺、依托泊苷、依曲替酯、芬维a胺(fenretinide)、fujisawafr-57704t硝酸镓、芫花瑞香宁、chugaigla-43、glaxogr-63178、灰树花多糖nmf5n、十六烷基磷酸胆碱、greencrossho-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、btgicrf-187、伊莫福新、异谷酰胺、异维甲酸、otsukaji-36、ramotk-477、otsuakk-76coona、kurehachemicalk-am、mectcorpki-8110、americancyanamidl-623、白细胞调节素、氯尼达明、lundbecklu1121lillyly-186641、nci(us)map、玛利新、merreldowmdl-27048、medcomedr-340、美巴隆、部花青(merocyanlne)衍生物、甲基苯胺基吖啶、moleculargeneticsmgi136、泯活素、米托萘胺、米托喹酮莫哌达醇、莫微a胺、zenyakukogyomst-16、n-(视黄酰基)氨基酸、nisshinflourmillingn-021、n-乙酰化-脱氢丙氨酸、萘氧唑酮、taishoncu-190、诺考达唑衍生物、normosang、ncinsc-145813、ncinsc-361456、ncinsc-604782、ncinsc-95580、奥曲肽(ocreotide)、onoono-112、奎诺新、akzoorg-10172、紫杉醇、水鬼蕉碱(pancratistatin)、帕折普汀、warnerlambertpd-111707、warner-lambertpd-115934、warner-lambertpd-131141、pierrefabrepe-1001、icrt肽d、吡咯蒽醌、聚血卟啉、多质子酸、efamol卟啉、吗丙嗪、丙卡巴肼、丙谷胺、invitron蛋白酶连结素i、tobishira-700、雷佐生、sapporobreweriesrbs、限制蛋白-p、瑞替利汀、视黄酸、rhone-poulencrp-49532、rhone-poulencrp-56976、smithklinesk&f-104864、sumitomosm-108、kuraraysmancs、seapharmsp10094、褐舌藻醇、螺环丙烷衍生物、锗螺胺、unimed、sspharmaceuticalss-554、止血醇二酮、stypoldione、suntorysun0237、suntorysun2071、超氧化物歧化酶、toyamat-506、toyamat-680、泰素、teijintei-0303、替尼泊苷、泰立拉汀、eastmankodaktjb-29、生育三烯酚、拓扑替康、topostin、teijintt82、kyowahakkoucn-01、kyowahakkoucn-1028、乌克雷恩(ukrain)、eastmankodakusb-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、长春斯曲酰胺、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、醉茄内酯和yamanouchiym。可替代地，本化合物还可用于与其它抗肿瘤药的共疗法中，诸如乙酰吗喃、阿克拉比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维a酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、ancer、安塞司亭、arglabin、三氧化二砷、bam002(novelos)、蓓萨罗丁、比卡鲁胺、溴尿苷、卡培他滨、西莫白介素、西曲瑞克、克拉屈滨、克霉唑、阿糖胞苷烷磷酯、da3030(dong-a)、达利珠单抗、地尼白介素(diftitox)、地洛瑞林、右雷佐生、地拉草、多西他赛、二十二醇、度骨化醇、去氧氟尿苷、多柔比星、溴隐亭、卡莫司汀、阿糖孢苷、氟尿嘧啶、hit双氯芬酸、干扰素α、柔红霉素、多柔比星、维甲酸、依地福新、依决洛单抗依氟鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星、依泊汀β、磷酸依托泊苷、依西美坦、依昔舒林、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美司坦、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉妥珠单抗奥佐米星、吉美拉西/奥特拉西/替加氟组合、格里考品、戈舍瑞林、庚钼、人绒毛膜促性腺激素(chorionicgonadotropin)、人胎儿α胎儿球蛋白、伊班膦酸、伊达比星、(咪喹莫特、干扰素α、天然、干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-ni、干扰素α-n3、干扰素alfacon1、天然、干扰素α、干扰素β、干扰素β-la、干扰素β-lb、干扰素γ、天然干扰素γ-la、干扰素γ-lb、白细胞介素-iβ、碘苄胍、伊立替康、伊索拉定、兰瑞肽、lc9018(yakult)、来氟米特、来格司亭、硫酸香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛钼、氯尼达明、洛伐他汀、马索罗酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配双链rna、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、那托司亭、奈达钼、尼鲁米特、诺司卡品、新红细胞生成刺激蛋白、nsc631570奥曲肽、奥普瑞白介素、奥沙特隆、奥沙利钼、紫杉醇、帕米磷酸、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2b、木聚硫钠、喷他司丁、沙培林、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩姆纳、雷洛昔分、雷替曲塞、拉布立酶、依替膦酸铼re186、rii维胺脂、利妥昔单抗、罗莫肽、来昔决南钐(153sm)、沙格司亭、西佐喃、索布佐生、索纳明、氯化锶-89、苏拉明、他索纳明、他扎罗汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊昔、十氧化四氯、沙利度胺、胸腺法新、促甲状腺素α、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗-碘131、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、天然肿瘤坏死因子α、乌苯美司、膀胱癌疫苗、maruyama疫苗、黑素瘤裂解物疫苗、戊柔比星、维替泊芬、长春瑞滨、virulizin、净司他丁替马拉美或唑来膦酸；阿巴瑞克；ae941(aeterna)、氨莫司汀、反义寡核昔酸、bcl-2(genta)、apc8015(dendreon)、西妥昔单抗、地西他滨、去氨基格鲁米特、地吖醌、el532(elan)、em800(endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬维a胺i非格司亭sdol(amgen)、氟维司群、加洛他滨、胃泌素17免疫原、hla-b7基因疗法(vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、替坦异贝莫单抗、伊洛马司他、im862(cytran)、白细胞介素伊丙昔芬、ldi200(milkhaus)、来立司亭、林妥珠单抗、ca125mab(biomira)、癌症mab(japanpharmaceuticaldevelopment)、her-2和fcmab(medarex)、独特型105ad7mab(crctechnology)、独特型ceamab(trilex)、lym碘131mab(techniclone)、多态性上皮粘蛋白-钇90mab(antisoma)、马立马司他、美诺立尔、米妥莫单抗、莫特沙芬、钆、mx6(galderma)、奈拉滨、诺拉曲塞、p30蛋白、培维索孟、培美曲塞、泊非霉素、普啉司他、rl0903(shire)、卢比替康、沙钼、苯基乙酸钠、膦门冬酸、srl172(srpharma)、su5416(sugen)ysu6668(sugen)、ta077(tanabe)、四硫钼酸盐、菌体胚素(thaliblastine)、促血小板生成素、本紫红素乙酯锡、替拉扎明、癌症疫苗(biomira)、黑素瘤疫苗(newyorkuniversity)、黑素瘤疫苗(sloanketteringinstitute)、黑素瘤肿瘤裂解物疫苗(newyorkmedicalcollege)、病毒黑素瘤细胞裂解物疫苗(royalnewcastlehospital)或伐司朴达。v.布格替尼形式a的合成布格替尼形式a的以下代表性合成含有另外的信息、例示和指导，其在它的各种实施方案和其等效形式中可适用于本发明的实践。实施例意在有助于说明本发明且并非意在也不应该将它们理解为限制本发明的范围。的确，本领域的技术人员在审阅了该文档(包括随后的实施例)和参考了本文引用的可选和专利文献之后将显而易知本发明的各种修改及其许多另外的实施方案，除了本文所示和所述的那些之外。那些引用的参考文献的内容通过引用并入本文以有助于说明本领域的状态。此外，为了本发明的目的，根据元素周期表，cas版，handbookofchemistryandphysics，第75版，内封面鉴定化学元素。此外，有机化学的一般原则以及特定官能部分和反应性描述于“organicchemistry”,thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito：1999和“organicchemistry”,morrison&boyd(第3版)，这两者的全部内容通过引用并入本文。步骤1：(2-氨基苯基)二甲基氧化膦将2-碘苯胺(86g,0.393mol,1.0当量)、二甲基氧化膦(36.4g,0.466mol,1.19当量)、磷酸钾(92.4g,0.423mol,1.1当量)、乙酸钯(ii)(4.56g,0.02mol,0.05当量)和xantphos(11.6g,0.02mol,0.05当量)于dmf(700ml)中的混合物在约120℃下搅拌约6h。混合物的颜色变为深褐色。在冷却至室温后，添加硅藻土(30g)至混合物。然后将混合物过滤并将滤垫用etoac(2x250ml)冲洗。然后将滤液真空浓缩以得到残余物。以相同的规模如上所进行合成第二批的(2-氨基苯基)二甲基氧化膦，并将从两个批次获得的残余物合并并入下所讨论进行纯化。向合并的残余物添加etoac(1l)，并将所得的混合物在室温下搅拌约1h。将混合物过滤并将收集的残余物用etoac(2x250ml)洗涤。将合并的滤液经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到油状物。将所得的油状物在搅动下在室温下溶解于水/浓盐酸(1.2l/300ml)的混合物中，并搅拌30min。将所得的混合物过滤，并将收集的残余物用盐酸水溶液(10％,300ml)洗涤。将合并的水性滤液用etoac(2x1l洗涤液，然后500ml洗涤液)洗涤。将水层在冰浴(小于10℃内部混合物温度)中冷却，并将溶液的ph通过添加氢氧化钠水溶液(30％w/w)调节至约12(如通过ph纸测定)，同时维持在整个添加期间内部溶液温度小于20℃。将所得的溶液用ipa/dcm(1/3v/v,4x1l)萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到粘稠油状物，其在室温下静置后结晶。将所得的固体用etoac/庚烷(1/10v/v,2x150ml)研磨以得到呈浅褐色固体的(2-氨基苯基)二甲基氧化膦。步骤2：(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦将2,4,5-三氯嘧啶(54.2g,0.296mol,1.0当量)、(2-氨基苯基)二甲基-氧化膦(50.0g,0.296摩尔，1.0当量)、碳酸钾(49.1g,0.355mol,1.2当量)和四丁基硫酸氢铵(10.2g,0.03摩尔，0.1当量)在dmf(1050ml)中合并，并在65℃下加热约8.0-8.5h。在加热过程中，灰白色混悬液形成。在冷却后，将混合物冷却至室温并过滤。将收集的固体用dmf(2x50ml)冲洗，并将合并的滤液真空浓缩。将所得的残余物溶解于etoac(1.3l)和水(350ml)中。分离水层并用etoac(2x250ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20％w/w,500ml)洗涤、经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到呈灰白色固体的(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-二甲基氧化膦的可替代合成可使用表28中的条件根据前述程序合成(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。表28.(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成的反应条件步骤3：1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪将5-氟-2-硝基茴香醚(85.6g,0.5mol,1.0当量)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(91.7g,0.5mol,1.0当量)和碳酸钾(138.5g,1.0mol,2.0当量)于mecn(500ml)中的混合物在回流下搅拌约13h。在冷却至室温后，将dcm(1l)添加至混合物且过滤所得的混合物。将收集的残余物用dcm(500ml)洗涤。将合并的滤液用水(400ml)和盐水(20％w/w,300ml)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩以得到呈黄色固体的1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪。步骤4：2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺/1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(78g,0.233mol)和pd/c(10％上样，50％湿，4g,约2.5wt-％)于etoh(800ml)中的混合物在氢气氛(约20p.s.i.)下搅拌约2.5h。随后，将混合物通过硅藻土垫(50g)过滤，并将硅藻土垫用etoh(2x50ml)冲洗。将合并的滤液真空浓缩以得到呈紫色固体的2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺。步骤5：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦将(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-二甲基氧化膦(55g,0.174mol,1.0当量)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(74.2g,0.244mol,1.4当量)和于etoh中的hcl(2.5m,175ml)于2-甲氧基乙醇(750ml)中的混合物在120℃下搅拌约6h。在冷却至室温后，将混合物真空浓缩，并将所得的残余物溶解于水(400ml)中并用etoac(500ml)洗涤。将氢氧化钠水溶液(20％w/w)添加至水层直至ph为约12(如通过ph纸测定)。将水层用dcm(3x500ml)萃取，并将合并的有机层真空浓缩。将残余物在室温下依序用etoac/meoh(9/1v/v,250ml)和etoac/庚烷(1/2v/v,300ml)研磨约1h，然后过滤以得到浅色固体(批次a)。使用(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(50.8g,0.161mol,1.0当量)、2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(68.4g,0.225mol,1.4当量)和于etoh中的hcl(2.5m,160ml)在2-甲氧基乙醇(650ml)中制备另一批次的(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基-氧化膦。在之前所述的后处理后，获得固体(批次b)。合并两个批次(批次a和批次b)并在室温下用meoh/etoac(1％v/v,500ml)和meoh/etoac(2.5％v/v,500ml)研磨约30min，然后过滤。然后将分离的固体用热etoac(500ml)研磨15分钟，然后冷却至室温，然后过滤。然后将分离的固体在热meoh/etoac(2％v/v,500ml)中研磨15分钟，然后冷却至室温并过滤。然后将分离的固体在dcm(750ml)中在室温下研磨。将所得的溶液过滤并将收集的固体真空干燥以得到呈米色固体的(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。127g,65％产率。1hnmr：参考表2。esi-msm/s：584.2[m+h]+。vi.药物组合物实施例在人中用于治疗用途或预防用途的如本文所公开的化合物的代表性药物组合物和剂型(活性成分被称为“化合物”)可如下：(a)片剂img/片化合物.................................100无水乳糖...............................182.75交联羧甲纤维素钠.......................12.0玉米淀粉糊剂(5％w/v糊剂)...............2.25硬脂酸镁...............................3.0(b)片剂iimg/片化合物...............................50无水乳糖.............................223.75交联羧甲纤维素钠.....................6.0玉米淀粉.............................15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊剂)….........2.25硬脂酸镁.............................3.0(c)片剂iiimg/片化合物............................1.0无水乳糖..........................93.25交联羧甲纤维素钠..................4.0玉米淀粉糊剂(5％w/v糊剂)..........0.75硬脂酸镁..........................1.0-76(d)胶囊mg/胶囊化合物......................................10无水乳糖....................................488.5镁..........................................1.5(e)注射剂i(50mg/ml)化合物.......................................5.0％w/v1m氢氧化钠溶液...............................15.0％v/v0.1m盐酸(以调节ph至7.6)聚乙二醇400..................................4.5％w/v注射用水至100％(f)注射剂ii(10mg/ml)化合物.....................................1.0％w/v磷酸钠bp...................................3.6％w/vo.1m氢氧化钠溶液...........................15.0％v/v注射用水至100％(g)注射剂iii(1mg/ml，缓冲至ph6)化合物.....................................0.1％w/v磷酸钠bp...................................2.26％w/v柠檬酸.....................................0.38％w/v聚乙二醇400................................3.5％w/v注射用水至100％(h)气溶胶img/ml化合物...............................10.0脱水山梨糖醇三油酸酯.................13.5三氯氟甲烷...........................910.0二氯二氟甲烷.........................490.0(i)气溶胶iimg/ml化合物......................................0.2脱水山梨糖醇三油酸酯........................0.27三氯氟甲烷..................................70.0二氯二氟甲烷................................280.0二氯四氟乙烷................................1094.0(j)气溶胶iiimg/ml化合物......................................2.5脱水山梨糖醇三油酸酯........................3.38三氯氟甲烷..................................67.5二氯二氟甲烷................................1086.0二氯四氟乙烷................................191.6(k)气溶胶ivmg/ml化合物.......................................2.5大豆卵磷脂...................................2.7三氯氟甲烷...................................67.5二氯二氟甲烷.................................1086.0二氯四氟乙烷.................................191.6(l)软膏剂单位/ml化合物..................................40mg乙醇....................................300μl水......................................300μl1-十二烷基氮杂环庚酮....................50μl丙二醇..................................至1ml可使用药学领域熟知的常规程序制备这些制剂。如果需要，则片剂(a)-(c)可通过常规方式肠溶包衣以例如提供乙酸纤维素邻苯二甲酸酯的包衣。在某些实施方案中，适用于经口施用的片剂含有约30mg、约90mg、约150mg或约180mg大体上纯的布格替尼的形式a，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂，诸如本文所述的。如本文所用，“约”意指修改±5％的值。气溶胶制剂(h)-(k)可结合标准计量剂量气溶胶分配器使用，并且助悬剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可被可替代的助悬剂诸如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、聚山梨醇酯80、聚甘油油酸酯或油酸替代。vii.激酶抑制如下筛选如本文所述的化合物的激酶抑制活性。适用于以下方案中的激酶包括但不限于：alk、jak2、b-raf、c-met、tie-2、flt3、abl、lck、lyn、src、fyn、syk、zap-70、itk、tec、btk、egfr、erbb2、kdr、flt1、tek、insr和akt。激酶被表达为与大肠杆菌(e.coli)或杆状病毒(baculovirus)-highfive表达体系中谷胱甘肽s-转移酶(gst)或多组氨酸标记的融合蛋白融合的激酶结构域或全长结构。通过如前所述亲和色谱将它们纯化至接近均一(lehr等,1996；gish等,1995)。在一些情况下，激酶与纯化的或部分纯化的调节性多肽共表达或混合以测量活性。激酶活性和抑制可通过已建立的方案(参见如braunwalder等,1996)测定。在此类情况下，将33po4从atp转移至连接至微量滴定板的生物活性表面的合成底物聚(glu,tyr)4:1或聚(arg，ser)3:1作为酶活性的量度。在一段孵育时间后，通过以下步骤测量转移的磷酸根的量：首先用0.5％磷酸洗涤板，加入液体闪烁剂，然后在液体闪烁检测器中计数。通过导致掺入结合至板的底物上的33p的量降低50％的化合物的浓度确定ic50。也可使用基于磷酸根向肽或多肽底物的转移的其它方法，所述底物含有呈溶液或固定(即固相)形式的单独的、彼此组合的或与其它氨基酸组合的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸；它们彼此组合或与其它氨基酸组合。例如，也可以使用闪烁迫近、荧光偏振或匀质时间分辨荧光检测磷酸根向肽或多肽的转移。可替代地，可使用基于抗体的方法测量激酶活性，其中抗体或多肽可用作检测磷酰基化靶多肽的反应剂。对于关于此类测定方法的进一步的背景信息，参见如braunwalder等,1996,anal.biochem.234(l):23；cleaveland等,1990,analbiochem.190(2):249；gish等(1995).proteineng.8(6):609；kolb等(1998).drugdiscov.todav.3:333；lehr等(1996).gene169(2):27527–87；seethala等(1998).analbiochem.255(2):257；wu等(2000)。可使用已知的方法证明alk酪氨酸激酶活性的抑制。例如，在一个方法中，可使用在angeles,t.s.等,anal.biochem.1996,236,49-55中对trka报道的elisa方案的修改，测试化合物的抑制杆状病毒-表达的alk的激酶活性的能力，该文献通过引用并入本文。如在rotin,d.等,emboj.1992,11,559-567(其通过引用并入本文)中所报道的作为与谷胱甘肽s-转移酶(gst)的融合蛋白产生的磷脂酶c-γ(plc-γ)底物的磷酰基化可用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体检测并通过时间分辨荧光(trf)测量。在该测定中，将96-孔板用100μl/孔的10μg/ml底物(于tris-缓冲盐水(tbs)中的磷脂酶c-γ涂覆。然后将由20nmhepes(ph7.2,1μmatp(km水平)、5nmmncl2、0.1％bsa、2.5％dmso和各个浓度的测试化合物组成的测定混合物(总体积＝100μl/孔)添加至测定板。通过添加酶(30ng/mlalk)起始反应，并使其在37℃下进行15分钟。磷酰基化产物的检测可通过添加100μl/孔的eu-n1标记的pt66抗体(perkimelmer#ad0041)进行。然后在37℃下的孵育进行一小时，然后添加100μl增强溶液(例如wallac#1244-105)。将板轻轻搅动，且在三十分钟后可测量所得溶液的荧光(例如使用来自perkinelmer的envision2100(或2102)多标签读板仪)。然后可进行数据分析。可通过将抑制百分比对化合物浓度的log10作图来计算ic50值。与j.wood等,cancerres2000,60,2178-2189中所述的vedg-r激酶测定类似，还可使用alk的重组激酶结构域测量alk酪氨酸激酶的抑制。使用gst-alk蛋白质酪氨酸激酶的体外酶测定可在96-孔板中作为过滤器结合测定在20mmtris.hcl,ph7.5、3mmmgcl2、10mmmncl2、1nmdtt、0.1μci/测定(＝30μl)[γ-33p]-atp、2μmatp、3μg/ml聚(glu,tyr4:1)聚-ey(sigmap-0275)、1％dmso、25ngalk酶中进行。可将测定物在环境温度下孵育10min。可通过添加50μl的125mmedta终止反应，并可将反应混合物转移至之前用甲醇润湿的maipmultiscreen板(millipore,bedford,ma)上并与水再水合5分钟。在洗涤(0.5％h3po4)后，可将板在液体闪烁计数仪中计数。通过百分比抑制的线性回归分析计算ic50值。也已经证明了如本文公开的某些化合物对于肿瘤和其它癌细胞系的细胞毒性作用或生长抑制作用，因此如本文公开的某些化合物可用于治疗癌症和其它细胞增殖疾病。使用本领域技术人员已知的体内和体外测定测定该化合物的抗肿瘤活性。通常，在细胞试验中进行化合物的初筛以确定候选的抗癌药物。然后可在此类基于细胞的测定中鉴定为具有抗增殖活性的化合物可随后在整个有机体中进行抗肿瘤活性和毒性测定。一般来说，基于细胞的筛选相对于使用整个有机体的测定来说更快速且更经济地进行。如本文所公开，术语“抗肿瘤”和“抗癌”活性可以互换使用。用于测量抗增殖活性的基于细胞的方法是公知的，且可以用于如本文公开的化合物的比较特征。通常，设计细胞增殖和细胞活力测定使其在细胞有代谢活性时提供可检测的信号。可通过测量当细胞暴露于化合物后任何可观测的细胞代谢活性的降低，来测试化合物的抗增殖活性。常用的方法包括，例如测量膜完整性(作为细胞活力的量度)(如使用台盼蓝拒染)或测量dna合成(如通过测量brdu或3h-胸苷的掺入)。测定细胞增殖的一些方法使用在细胞增殖期间转化为可检测的化合物的试剂。此类试剂是四唑鎓盐，且包括但不限于mtt(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴；sigma-aldrich,st.louis,mo),mts(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2h-四唑鎓)、xtt(2,3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-2h-四唑鎓-5-苯胺基甲酰)、int、nbt和ntv(bernas等biochimbiophysacta1451(1):73-81,1999)。利用四唑鎓盐的更通常使用的测定通过检测四唑鎓盐向蓝甲臜衍生物的酶促转化的产物来检测细胞增殖，这可以容易通过分光光度方法快速检测(mosman.j.immunol.methods.65:55-63,1983)。其它测定细胞增殖的方法涉及在给定的生长培养基(有或没有待测定的化合物)中孵育细胞。多种原核细胞和真核细胞的生长条件对于本领域普通技术人员是公知的(ausubel等currentprotocolsinmolecularbiology.wileyandsons.1999；bonifacino等currentprotocolsincellbiology.wileyandsons.1999，两者通过引用并入本文)。为检测细胞增殖，将四唑鎓盐加入到孵育的培养细胞中，以使其被活细胞酶促转化为可检测的产物。处理细胞，并测定细胞的光密度以测量甲臜衍生物的量。此外，可商购获得的包括试剂和方案的试剂盒可例如购自promegacorporation(madison,wi)、sigma-aldrich(st.louis,mo)和trevigen(gaithersburg,md)。此外，可使用各种各样的细胞类型以筛选化合物的抗增殖活性，尤其包括以下细胞系：colo205(结肠癌)、dld-1(结肠癌)、hct-15(结肠癌)、ht29(结肠癌)、hepg2(肝癌)、k-562(白血病)、a549(肺癌)、nci–h249(肺癌)、mcf7(乳腺癌)、mda-mb-231(乳腺癌)、saos-2(骨肉瘤)、ovcar-3(卵巢癌)、panc-1(胰腺癌)、du-145(前列腺癌)、pc-3(前列腺癌)、achn(肾癌)、caki–1(肾癌)、mg-63(肉瘤)。尽管细胞系可优选为哺乳动物的，但也可以使用低等真核细胞诸如酵母筛选化合物。哺乳动物细胞系源自人、大鼠、小鼠、兔、猴、仓鼠和豚鼠，因为来自这些有机体的细胞经充分研究和表征。然而，也可以使用其它细胞。适合的哺乳动物细胞系通常源自肿瘤。例如，以下肿瘤细胞类型可以为培养细胞的细胞源：黑素瘤、髓样白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌和睾丸癌)、心肌细胞(cardiomyocyte)、内皮细胞、上皮细胞、淋巴细胞(t-细胞和b细胞)、肥大细胞、嗜酸粒细胞、血管内膜细胞、肝细胞、白细胞(包括单核白细胞)、干细胞(诸如造血干细胞、神经、皮肤、肺、肾、肝和肌干细胞(用于筛选分化和去分化因子))、破骨细胞、软骨细胞和其它结缔组织细胞、角质化细胞、黑素细胞、肝细胞、肾细胞和脂肪细胞。已经被研究者广泛使用的哺乳动物细胞系的非限制性实例包括hela、nih/3t3、ht1080、cho、cos-1、293t、wi-38和cv1/ebna-1。可使用根据报道基因检测代谢活性细胞的其它细胞测定。报道基因表达系统的非限制性实例包括绿色荧光蛋白(gfp)和萤光素酶。作为使用gfp筛选潜在抗肿瘤药物的实例，sandman等(chembiol.6:541-51；通过引用并入本文)使用含有gfp的可诱导的变体的hela细胞检测抑制gfp表达且由此抑制细胞增殖的化合物。以下显示了基于细胞的测定的实例。可用于测定中的细胞系是ba/f3，鼠pro-b细胞系，其经编码npm-alk的表达载体pclneotm(promegacorp.,madisonwi)稳定转染并随后分泌g418抗性细胞。未转染的ba/f3细胞取决于用于细胞存活的il-3。相较而言，表达npm-alk的ba/f3细胞(即ba/f3-npm-alk)可在il-3的不存在下增殖，因为它们通过npm-alk激酶获得增殖信号。其npm-alk激酶的假定抑制剂消除生长信号并产生抗增殖活性。然而，npm-alk激酶的抑制剂的抗增殖活性可通过添加通过npm-alk独立机制提供生长信号的il-3来克服。对于类似的使用flt3激酶的细胞系统，参见e.weisberg等cancercell,2002,1,433-443。如本文公开的化合物的抑制活性可如下测定：可将baf3-npm-alk细胞(15,000/微量滴定板孔)转移至96-孔微量滴定板。然后以使dmso的终浓度不超过1％(v/v)的方式添加一系列浓度(稀释系列)的测试化合物(溶解于dmso中)。添加后，可将板孵育两天，期间无测试化合物的对照培养物能够经历两个细胞分裂循环。可通过yoprotm染色的方式测量baf3-npm-alk细胞的生长(tidziorek等,j.immunol.methods1995,185,249-258)。然后，将由20mm柠檬酸钠,ph4.0、26.8nm氯化钠、0.4％np40、20mmedta和20mm组成的25μl裂解缓冲液添加至每个孔。细胞裂解在室温下在60分钟内完成，并且结合至dna的yopro的总量通过使用例如cytofluorii96-孔读取仪(perseptivebiosystems)的测量测定。ic50可使用下式通过计算机辅助系统测定：ic50＝[(abs测试-abs开始)/(abs对照-abs开始)]x100其中abs是吸附。此类实验中的ic50值作为产生比使用对照在无抑制剂的情况下获得的细胞计数低50％的细胞计数的所讨论的测试化合物的浓度给出。如本文公开的化合物的抗增殖作用还可在人karpas-299淋巴瘤细胞系中通过如wgdirks等int.j.cancer2002,100,49-56。所述的免疫印迹的方式，使用以上对baf3-npm-alk细胞系所述的方法测定。在另一个实施例中，可使用karpas-299淋巴瘤细胞系按以下程序测定抗增殖活性：将如本文公开的化合物与细胞一起孵育3天，并且每个孔中活细胞的数目使用mts四唑鎓测定(promega)间接测量。该测试是用于通过测量活细胞的代谢活性来测定活细胞数目的比色方法。例如，四唑鎓盐酶促转化为蓝甲瓒衍生物的产物的检测通过使用读板仪测量在490nm下的吸光度来实现。将40μl的mts试剂添加至出了边缘孔之外的所有孔，然后将板返回至37℃的孵育器2小时。然后在490nm下使用wallacvictor2v读板仪测量每个孔中的吸光度。通过在最佳拟合曲线中使用microsoftxlfit软件经由与作为0％抑制的基线(dmso对照)比较确定减少mts信号50％所需的化合物的浓度来计算ic50。然后可在全部生物体(诸如哺乳动物物种)中测试通过此类细胞测定鉴定为具有抗细胞增殖活性的化合物的抗肿瘤活性。用于研究癌症的良好表征的哺乳动物系统包括啮齿类动物，诸如大鼠和小鼠。通常，将目标肿瘤移植至具有降低的加强对肿瘤的免疫响应的能力的小鼠中以降低排斥的可能性。此类小鼠包括例如裸小鼠(无胸腺)和scid(重综合性免疫缺陷)小鼠。其它转基因小鼠诸如含原癌基因的小鼠可用于本测定中(参见例如usp4,736,866和usp5,175,383)。对于使用啮齿类动物模型进行抗肿瘤药物测试的综述和讨论，参见kerbel(cancermetastasisrev.17:301-304,1998-99)。通常，将目标肿瘤皮下植入测试生物体中。将含肿瘤的生物体用候选抗肿瘤化合物的剂量处理。定期测量肿瘤的尺寸以确定测试化合物对肿瘤的影响。将一些肿瘤类型植入除了皮下位点(如腹腔内位点)之外的位点处并且测量存活作为终点。待用常规筛选测定的参数包括不同的肿瘤模型、各种肿瘤和药物途径，以及剂量和方案。对于使用小鼠检测抗肿瘤化合物的综述，参见corbett等(investnewdrugs.15:207-218,1997；通过引用并入本文)。本文公开的化合物具有针对以下激酶的抑制活性：野生型或突变型(特别是临床相关的突变型)激酶，特别是激酶诸如alk、met、jak2、braf、egfr、tie-2、flt3或另一种目标激酶，其ic50值为1μm或更小(如使用任何科学上可接受的激酶抑制测定所测定)，诸如其ic50为500nm或更佳，且还诸如ic50值为250nm或更佳；或·针对给定激酶有抑制活性，其ic50值比其针对其它目标激酶的ic50值低至少100-倍；或·针对alk、met、jak2或b-raf有抑制活性，针对每一个具有1μm或更佳的ic50值；或·对体外维持的或使用科学上可接受的癌细胞异种移植物模型的动物研究中的癌细胞系(诸如ba/f3npm-alk、ba/f3eml4-alk、karpas299和/或su-dhl-1细胞)的细胞毒性作用或生长抑制作用，如通过比较性研究测定，其效能至少与已知alk抑制剂(尤其诸如nvp-tae684和pf2341066)的效能一样大，或其效能是已知alk抑制剂的效能的至少两倍，或其效能是已知alk抑制剂的效能的至少10倍。发现本文公开的化合物可有效抑制多个重要的激酶靶标。当例如作为激酶(alk)抑制剂测试时，化合物展现出了ic50低于100nm，且在许多情况下低于10nm且在许多情况下低于1nm。一些化合物是包括如alk、fer、flt3、fes/fps、fak/ptk2、brk等的激酶的一组激酶的单数位纳摩尔抑制剂。当前第1页12