专利名称：1－氯甲酰基－4－乙基－2,3－二氧代哌嗪的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种用双(三氯甲基)碳酸酯替代光气直接与N-乙基-2，3-二氧代哌嗪反应制备1-氯甲酰基-4-乙基-2，3-二氧代哌嗪的化学合成方法，1-氯甲酰基-4-乙基-2，3-二氧代哌嗪是一种重要的医药中间体，主要用于合成氧哌嗪青霉素和头饱哌酮等。
在本发明作出之前，现有技术1-氯甲酰基-4-乙基-2，3-二氧代哌嗪的化学合成方法是以光气或双光气和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪为原料反应制得。如PL155058提出，N-乙基-2，3-二氧代哌嗪在四氢呋喃中与三甲基氯硅烷及三乙胺100-120℃反应10-20h，然后与光气室温下反应而得，产品的熔点为94-96℃。该工艺的缺点是用到国际上限制使用的剧毒原料光气，安全隐患大，而且反应周期长，工业化困难。哈尔滨制药二厂李明华等对该反应进行了改进(见黑龙江医药，1996，9(6)327)，采用氯甲酸三氯甲酯(双光气)替代光气与N-乙基-2，3-二氧代哌嗪反应制备1-氯甲酰基-4-乙基-2，3-二氧代哌嗪，其缺点是原料双光气为液体，含量较低，运输和储存困难，而且容易分解成光气。以上两种合成方法三废量大且难以处理。
本发明的任务是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的1-氯甲酰基-4-乙基-2，3-二氧代哌嗪化学合成方法。
1-氯甲酰基-4-乙基-2，3-二氧代哌嗪的化学合成方法，其特征是以有机碱为捕酸剂，以双(三氯甲基)碳酸酯和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪为原料在有机溶剂中反应制得，其投料摩尔比为N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机碱＝1∶1/3～1∶1～3，其反应温度为-15～30℃，反应时间为6～12小时。其反应方程式为 有机溶剂可以是二氧六环或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或四氢呋喃或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
有机碱可以是吡啶或三乙胺或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明与现有技术相比，工艺路线先进，工艺条件合理，所用的原料避开了剧毒的光气和双光气，生产安全可靠，反应收率高，一般在85％以上，生产成本较低，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。
实施例1投料摩尔比为N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.35∶1N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和吡啶加到反应釜中，搅拌均匀后，在5℃下60min内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后15℃反应10h，反应毕，过滤回收吡啶盐酸盐，滤液浓缩回收溶剂后，丙酮精制，真空干燥，收率86.8％，熔点94.6-96.0℃，含量(HPLC)99.1％.
实施例2
投料摩尔比为N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.55∶1N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和吡啶加到反应釜中，搅拌均匀后，在5℃下60min内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后10-15℃下反应8h，反应毕，过滤回收吡啶盐酸盐，滤液浓缩回收溶剂后，丙酮精制，真空干燥，收率87.2％，熔点95.2-96.0℃，含量(HPLC)99.6％.
实施例3投料摩尔比为N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.8∶1N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和吡啶加到反应釜中，搅拌均匀后，在5℃下60min内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后15-20℃反应8h，反应毕，过滤回收吡啶盐酸盐，滤液浓缩回收溶剂后，丙酮精制，真空干燥，收率85.0％，熔点94.0-96.1℃，含量(HPLC)98.8％.
实施例4投料摩尔比为N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.35∶1.5N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和吡啶加到反应釜中，搅拌均匀后，在0℃下90min内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后20-25℃反应7h，反应毕，过滤回收吡啶盐酸盐，滤液浓缩回收溶剂后，丙酮精制，真空干燥，收率87.0％，熔点94.6-96.6℃，含量(HPLC)99.5％.
实施例5投料摩尔比为N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.35∶2.5N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和吡啶加到反应釜中，搅拌均匀后，在0℃下90min内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后20-28℃反应6h，反应毕，过滤回收吡啶盐酸盐，滤液浓缩回收溶剂后，丙酮精制，真空干燥，收率85.2％，熔点94.2-96.6℃，含量(HPLC)98.6％.
实施例6投料摩尔比为N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶双(三氯甲基)碳酸酯∶三乙胺＝1∶0.35∶1.0N-乙基-2，3-二氧代哌嗪、二氯甲烷和三乙胺加到反应釜中，搅拌均匀后，在-5℃下60min内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，然后20-30℃反应6h，反应毕，过滤回收三乙胺盐酸盐，滤液浓缩回收溶剂后，丙酮精制，真空干燥，收率86.2％，熔点94.2-96.5℃，含量(HPLC)99.2％。
权利要求
1.1-氯甲酰基-4-乙基-2，3-二氧代哌嗪的化学合成方法，其特征是以有机碱为捕酸剂，以双(三氯甲基)碳酸酯和N-乙基-2，3-二氧代哌嗪为原料在有机溶剂中反应制得，其投料摩尔比为N-乙基-2，3-二氧代哌嗪∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机碱＝1∶1/3～1∶1～3，其反应温度为-15～30℃，反应时间为6～12小时。
2.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征是有机溶剂可以是二氧六环或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或四氢呋喃或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
3.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征是有机碱可以是吡啶或三乙胺或N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
1－氯甲酰基－4－乙基－2，3－二氧代哌嗪的化学合成方法，以有机碱为捕酸剂，以双(三氯甲基)碳酸酯和N－乙基－2，3－二氧代哌嗪为原料在有机溶剂中反应制得，该产品是一种重要的医药中间体，主要用于合成氧哌嗪青霉素和头饱哌酮等。该合成方法是一种工艺先进可行、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的1－氯甲酰基－4－乙基－2，3－二氧代哌嗪化学合成方法。
文档编号C07D241/00GK1446807SQ0210765
公开日2003年10月8日 申请日期2002年3月22日 优先权日2002年3月22日
发明者苏为科, 梁现蕊, 李永曙 申请人:浙江工业大学