专利名称：治疗方法
技术领域：
本发明涉及促进戒烟或减少吸烟量或防止再度吸烟的方法，并特别涉及帕罗西汀在此疗法中的用途。
抗抑郁和抗帕金森氏性的药物描述于美国专利US-A-3912743和US-A-4007196中。其中描述的特别重要的一种化合物是帕罗西汀，4-(4′-氟苯基)-3-(3′,4′-亚甲基-二氧基苯氧基甲基)哌啶的(-)反式异构体(见US-A-4007196的实施例2)。此化合物是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。帕罗西汀的盐酸盐被允许用于人的治疗中，特别是治疗抑郁、强迫观念与行为疾病(OCD)和恐慌。
在商业用途中，帕罗西汀盐酸盐以结晶半水合物的形式提供(见Beecham Group的EP-A-0223403)。还已知多种结晶无水形式(见SmithKline Beecham plc的WO96/24595)。
SSRI化合物如氟西汀和舍曲林已被推荐用于治疗化学品依赖(见US5130338)包括尼古丁戒断症状(见US4940585和US4999382)。但是，多种临床研究表明虽然氟西汀对与戒烟有关的因素如体重增加和饮酒是有利的，但是其不能提高戒烟率(见Mizes等，Psychopharmacol.Bull.32,No.3,491；Sullivan等，J.Clin.Pharmacol.29,No.9,850,1980)。
现惊奇地发现帕罗西汀作为药物对于促进戒烟或减少吸烟量或防止再度吸烟具有潜在的治疗用途。
因此，本发明提供了促进戒烟或降低吸烟量或防止再度吸烟的方法，该方法包括给由此需要的人有效、无毒量的帕罗西汀或其药用盐或水合物。
本发明还提供了帕罗西汀或其药用盐或水合物在制备用于促进戒烟或降低吸烟量或防止再度吸烟的药物方面的用途。
用于本发明的帕罗西汀适宜地以游离碱或其药用盐的形式存在。优选帕罗西汀的药用盐是结晶盐酸盐。制备帕罗西汀盐酸盐的适当方法包括美国专利4009196、4721723、4902801、4861893和5039803和PCT/CB93/00721中提及的方法。特别优选的是按照EP-A-0233403制备的半水合物。
通过将帕罗西汀或其药用盐或水合物与适当的载体混合可以制备用于促进戒烟或降低吸烟量或防止再度吸烟的药物，其中载体可以以常规方式包括稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、润滑剂或防腐剂。
优选该药物是单位剂型，且适于用于医药或兽医领域。例如，这些制剂可以是包装的形式，其中附加了用于促进戒烟或降低吸烟量或防止再度吸烟的手写或印刷的说明。
帕罗西汀或其药用盐或溶剂化物的适宜剂量范围依赖于吸烟疾病的严重性及此患者的症状。其还特别依赖于吸收强度和给药频率及给药途径的关系。
帕罗西汀或其药用盐或溶剂化物可以通过任何途径配制给药，实例为口服、舌下、直肠、局部、透皮、非肠道、静脉内或肌肉内给药。如果需要，制剂可以设计为帕罗西汀或其药用盐或水合物的缓释形式。这些药物还可以含有在促进戒烟或降低吸烟量或防止再度吸烟方法中有利的其它活性组份，如尼古丁或其药用衍生物。
例如，这些药物可以是片剂、胶囊、小药囊、药瓶、散剂、颗粒剂、锭剂、重新构建的粉末，或者液体剂型，例如溶液剂或混悬剂，或栓剂。
例如，那些适于口服给药的药物，可以含有常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如，乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘油；片剂润滑剂，例如，硬脂酸镁；崩解剂，例如，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药用硬化剂如十二烷基硫酸钠。
可以通过混合、填充、压片等常规方法获得固体药物。反复混合操作可以用来使帕罗西汀或其盐或水合物彻底分布在使用了大量填充剂的药物中。当该药物是片剂、散剂或锭剂形式时，可以使用适于配制固体药物组合物的任何载体，实例有硬脂酸镁、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、小麦粉和白垩。按照一般药物实践中熟知的方法可以将片剂包衣，特别是用肠溶包衣。此药物还可以是可摄取的胶囊形式，例如含帕罗西汀或其盐及载体或其它赋形剂(如果需要)的明胶胶囊。
液体形式的口服给药药物可以是，例如，乳剂、糖浆或酏剂，或可以以干燥产品的形式存在，在使用前用水或其它适宜载体重新构建。这样的液体药物可以含有常规添加剂如助悬剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶、氢化的食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇单硬脂酸酯或阿拉伯胶；水或非水载体，其可以包括食用油，例如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯如甘油酯、或丙二醇、或乙醇、甘油、水或生理盐水；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；以及常规矫味剂或着色剂(如果需要)。
帕罗西汀或其药用盐或溶剂化物还可以通过非口服途径给药。按照常规药学方法，例如，药物可以配制为栓剂以进行直肠给药。它们还可以配制为含水或非水溶液、混悬剂或乳液的注射形式，该配制在药用液体中进行，例如灭菌无热原水或非肠道给药用油或液体混合物。该液体可以含抑菌剂、抗氧化剂或其它防腐剂、使该溶液与血液等渗的缓冲剂或溶质、增稠剂、助悬剂或其它药用添加剂。这些形式可以以单位剂型的形式存在如安瓿或一次性注射器具，或以多剂量形式如瓶的形式(可以从其中抽取适当的剂量)，或可以用来制备注射剂的固体形式或浓缩物。
如上所述，帕罗西汀或其药用盐或溶剂化物的有效剂量依赖于所治疗吸烟疾病的严重性、患者的病症并依赖于给药的频率和途径。一个单位剂量一般含2至1000mg并优选含30至500mg，特别是20、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg。此组合物可以一日给药一次或多次，例如，每天2、3或4次，而70千克的成人的总日剂量一般是100至3000mg。优选该单位剂量含约2至20mg的帕罗西汀(以游离碱计算)并以多次(如果需要)给药来达到如前所述的每日剂量。
本发明优选以控释或延迟释放剂型实施，该剂型中含有帕罗西汀或其药用盐。
控释指剂型中的活性物质的释放被改变得以比即释产品(如常规吞咽片剂或胶囊)更慢的速度发生的任何制剂技术。
延迟释放指剂型中活性物质的释放被改变得以比常规即释产品更迟的时间发生。从延迟释放制剂中活性物质的随后释放也可以是上述控释的形式。
适于掺入帕罗西汀的控释制剂的实例描述于缓释药物治疗，Chemical Technology Review No.177,J.C.Johnson编辑。Nyes Data Corporation 1980。
控释药物转运，基础和应用，第2版。J.R.Robinson,V.H.L.Lee.Mercel.Dekkes Inc.New York 1987。
适于掺入帕罗西汀的延迟释放制剂的实例描述于Reminton′s Pharmaceutical Sciences，第16版，Mack PublishingCompany 1980,Ed.A.Osol。
这些控释制剂优选以活性物质如帕罗西汀的释放主要在通过胃和小肠期间起作用的方式配制，而延迟释放制剂优选配制成使活性物质如帕罗西汀避免在胃中释放并主要在通过小肠期间起作用。
所述制剂优选配制成使活性物质的释放主要在摄入后1.5至3小时。
优选的制剂最终为肠溶包衣片剂或囊片，蜡或聚合物包衣的片剂或胶囊片或延时基层或其组合。
特别优选的制剂描述于美国专利No.5102666中。
因此，本发明的一个特定方面涉及聚合物控释组合物的用途，其中含有(1)聚碳酸酯钙盐组份与(2)水在帕罗西汀存在下相互作用形成的反应复合物，其中聚碳酸酯钙盐组份为吸水膨胀但是不溶于水、纤维性交联羧基官能团聚合物，所述聚合物含有(a)多个至少约80％含至少一个羧基官能度的重复单元，(b)约0.05至约1.5％基本上没有聚链烯基聚醚的交联剂，所述百分数分别基于未聚合重复单元和交联剂的重量。聚碳酸酯钙盐存在量为约0.1至约99％(重量)，例如，约10％。活性物质的存在量为约0.0001至约65％(重量)，例如，约5至20％。水的存在量为约5至约200％(重量)，例如，5至10％。该相互作用在pH约3至约10之间，例如，约6至7进行。此聚碳酸酯的钙盐原来以钙盐的形式存在，含约5至约25％钙离子。
进一步特别优选的制剂描述于美国专利No.5422123。
因此，另一个特定的方面涉及帕罗西汀的控释系统，其中含有(a)沉积核，其含有有效量的帕罗西汀并具有固定的几何形式，及(b)给所述沉积核提供的支撑平台，其中所述沉积核含帕罗西汀，以及至少一种选自如下的组份(1)在接触水或含水液体时膨胀的聚合物和能形成凝胶的聚合物，其中所述可膨胀聚合物与所述能形成凝胶的聚合物的比例为1∶9至9∶1，及(2)同时具有膨胀和成凝胶性质的单一聚合物，且所述支撑平台是弹性支撑物，其施用于所述沉积核，以便其部分覆盖沉积核表面并随沉积核水合作用变化，并在含水液体中缓慢溶解和/或缓慢形成凝胶。此支撑平台可以含聚合物如羟丙甲基纤维素，增塑剂如甘油酯，粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，亲水试剂如乳糖和硅胶及/或疏水试剂如硬脂酸镁和甘油酯。此聚合物(一种或多种)一般占此支撑平台重量的30至90％，例如，约35至40％。增塑剂可以占此支撑平台重量的至少2％，例如，约15至20％。粘合剂(一种或多种)、亲水试剂(一种或多种)和疏水试剂(一种或多种)一般最多共占此支撑平台重量的约50％，例如，约40至50％。
本发明还提供了用于促进戒烟或降低吸烟量或防止再度吸烟的药物组合物，其中含有有效量的帕罗西汀或其药用盐或溶剂化物及药用载体。这些组合物可以按照如上所述的方式制备。
本发明的帕罗西汀产品可以选择性地与含尼古丁的戒烟助剂如贴、胶或吸入剂同时给药。
下列实施例描述了用于本发明的适宜药物组合物。
实施例1(亲水骨架)颗粒内％w/w帕罗西汀盐酸盐11.45羟丙甲基纤维素(Methocel)E51.25乳糖 12.3颗粒外羟丙甲基纤维素K100LV 30.0乳糖 44.0硬脂酸镁 1.0总计 100.0实施例2(亲水骨架)颗粒内％w/w帕罗西汀盐酸盐11.45羟丙甲基纤维素(Methocel)E51.25乳糖 12.3颗粒外羟丙甲基纤维素K100LV 27.5
羟丙甲基纤维素K4M7.5乳糖 39.0硬脂酸镁 1.0总计 100.0实施例3(即释核芯上的pH敏感包衣)片剂核芯 ％w/w帕罗西汀盐酸盐 11.45乳糖 64.05微晶纤维素 20.0淀粉乙醇酸钠 4.0硬脂酸镁 0.5共计 100.0片剂包衣(用量约占片剂核芯重量的6-10％)％w/w羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯90.0甘油三乙酸酯 10.0实施例4(即释核芯上的pH敏感包衣)片剂核芯如实施例3片剂包衣(用量约占片剂核芯重量的6-10％)％w/w乙酸纤维素邻苯二甲酸酯90.0邻苯二甲酸二乙酯 10.0实施例5(即释核芯上的控释包衣)片剂核芯如实施例3片剂包衣(用量约占片剂核芯重量的5-12％)％w/w丙烯酸乳状液(Eudragit)RS 100 86.0邻苯二甲酸二丁酯 10.0滑石 4.0FD&C黄色No.6 0.01实施例6(控释核芯上的pH敏感包衣)片剂核芯如实施例3片剂包衣如实施例3实施例7(包封的控释包衣珠粒)微粒 ％w/w(约)非糖核 30帕罗西汀盐酸盐 40明胶 8乳糖 20滑石 2包衣 ％w/w甘油单硬脂酸酯 36.6甘油二硬脂酸酯 53.4白蜡 10.0实施例8(控释双层片剂)活性层组份 mg/片 功能帕罗西汀盐酸盐22.89*活性羟丙甲基纤维素K4M 15.00 水凝胶聚合物乳糖单水合物 62.0 亲水试剂聚乙烯吡咯烷酮3.0 粘合剂硬脂酸镁 1.0 疏水试剂Syloid 2441.0亲水试剂支撑平台组份mg/片功能Compritol 888 15.04增塑剂乳糖单水合物29.32亲水试剂聚乙烯吡咯烷酮 4.0 粘合剂硬脂酸镁1.52 疏水试剂羟丙甲基纤维素E529.32水凝胶聚合物氧化铁 0.08 着色剂总片剂重量 184.89mg*相当于20mg帕罗西汀游离碱。
将每层的粉末在高剪切混合器/制粒机中湿法制粒并在流化床干燥机中干燥。在Manesty三层压片机上压制此双层片剂。
实施例9(肠溶包衣的聚碳酸酯钙盐制剂)核芯组份mg/片 功能帕罗西汀盐酸盐 22.89*活性聚碳酸酯钙盐20.00 骨架无水乳糖146.11亲水试剂/稀释剂聚乙烯吡咯烷酮 10.0 粘合剂硬脂酸镁1.0 疏水试剂/润滑剂水**0.024 制粒液体肠溶包衣组份mg/片 功能丙烯酸乳状液22.19 聚合物滑石1.53 润滑剂枸橼酸三乙酯1.00 增塑剂水**24.6 稀释剂膜包衣Opadry pink10.5膜包衣水** 94.5稀释剂磨光包衣Opadry clear 0.750水** 29.3稀释剂*相当于20mg帕罗西汀游离碱。
**在加工中除去。
在高剪切混合器/制粒机中将活性组份湿法制粒，并在流化床干燥机中干燥。然后加入硬脂酸镁并在低剪切混合器中处理。然后，在B型旋转压片机上将此混合物压片。用Accela cota进行包衣。
实施例10(控释双层片剂)活性层组份 mg/片 功能帕罗西汀盐酸盐22.89*活性羟丙甲基纤维素K4M 20.00 水凝胶聚合物乳糖单水合物 60.0 亲水试剂聚乙烯吡咯烷酮5.0 粘合剂硬脂酸镁 1.0 疏水试剂Syloid 2441.0 亲水试剂支撑平台组份 mg/片功能Compritol 88814.72 增塑剂乳糖单水合物 30.60 亲水试剂聚乙烯吡咯烷酮 2.80 粘合剂硬脂酸镁 0.80 疏水试剂羟丙甲基纤维素E5 30.60 水凝胶聚合物Syloid 244 0.40亲水试剂氧化铁 0.08着色剂总片剂重量 189.89mg*相当于20mg帕罗西汀游离碱。
制法如实施例8所述。
实施例11(控释双层片剂)活性层组份 mg/片 功能帕罗西汀盐酸盐22.89*活性羟丙甲基纤维素K4M 15.00 水凝胶聚合物乳糖单水合物 63.31 亲水试剂聚乙烯吡咯烷酮2.0 粘合剂硬脂酸镁 1.0 疏水试剂Syloid 2440.40 亲水试剂支撑平台-如实施例10。
总片剂重量184.60mg*相当于20mg帕罗西汀游离碱。
制法如实施例8。
实施例12(肠溶包衣控释双层片剂)活性层组份 mg/片 功能帕罗西汀盐酸盐28.61*活性羟丙甲基纤维素K4M 18.75 水凝胶聚合物乳糖一水合物 79.14 亲水试剂聚乙烯吡咯烷酮2.50 粘合剂硬脂酸镁 1.25 疏水试剂Syloid 244 0.50亲水试剂支撑平台组份 mg/片功能Compritol 88815.04增塑剂乳糖单水合物 30.50亲水试剂聚乙烯吡咯烷酮 4.00 粘合剂硬脂酸镁 0.80 疏水试剂羟丙甲基纤维素E5 29.32水凝胶聚合物Syloid 244 0.32 亲水试剂氧化铁 0.02 着色剂肠溶包衣组份mg/片功能丙烯酸乳状液13.27聚合物滑石3.31 润滑剂枸橼酸三乙酯1.33 增塑剂水**36.25稀释剂总片剂重量 228.66mg*相当于25mg帕罗西汀游离碱。
**在加工中除去。
制法如实施例9。
实施例13按照常规方法将下列组分混合在一起并压制为重约300mg、含20mg帕罗西汀(以游离碱计算)的片剂。帕罗西汀盐酸盐半水合物228.8g磷酸氢钙二水合物 2441.2g羟丙甲基纤维素2910150.0g淀粉乙醇酸钠 150.0g硬脂酸镁 30.0g总片剂重量3000.0g
权利要求
1．促进戒烟或降低吸烟量或防止再度吸烟的方法，该方法包括给需要的人使用有效、无毒量的帕罗西汀或其药用盐或溶剂化物。
2．帕罗西汀或其药用盐或溶剂化物在制备用于促进戒烟或降低吸烟量或防止再度吸烟的药物中的用途。
3．权利要求2的用途，其中帕罗西汀是游离碱或其药用盐的形式。
4．权利要求3的用途，其中帕罗西汀的药用盐是结晶盐酸盐。
5．权利要求4的用途，其中盐酸盐是半水合物。
6．权利要求2至5任一项的用途，其中帕罗西汀以控释或延迟释放制剂的方式给药。
7．权利要求6的用途，其中帕罗西汀是口服给药。
8．权利要求7的用途，其中控释或延迟释放制剂含有(a)沉积核，其含有有效量的帕罗西汀并具有固定的几何形式，及(b)给所述沉积核提供的支撑平台，其中所述沉积核含帕罗西汀，以及至少一种选自如下的组份(1)在接触水或含水液体时膨胀的聚合物和能形成凝胶的聚合物，其中所述可膨胀聚合物与所述能形成凝胶的聚合物的比例为1∶9至9∶1，及(2)同时具有膨胀和成凝胶性质的单一聚合物，且所述支撑平台是弹性支撑物，其施用于所述沉积核，以便其部分覆盖沉积核表面并随沉积核水合作用变化，并在含水液体中缓慢溶解和/或缓慢形成凝胶。
9．权利要求2至8任一项的用途，其中帕罗西汀与含尼古丁的戒烟助剂一同给药。
全文摘要
促进戒烟或降低吸烟量或防止再度吸烟的方法,包括给需要的人使用有效、无毒量的帕罗西汀或其药用盐或溶剂化物。
文档编号A61K31/4525GK1305379SQ99807465
公开日2001年7月25日 申请日期1999年6月16日 优先权日1998年6月16日
发明者M·X·斯泰纳 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司