体内寄生虫防治剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及包含駿酷胺衍生物或其盐作为活性成分的体内寄生虫防治剂，W及用 于防治体内寄生虫的方法，所述方法包括口服或肠道外给予体内寄生虫防治剂。
【背景技术】
[0002] 一般来讲，寄生虫病由寄生虫如单细胞原生生物（原虫类）、多细胞蠕虫和节肢动 物感染宿主动物所引起。据报道，在发达国家中通过环境卫生的改善使寄生虫病的发生已 经显著降低，但在全球范围，尤其在发展中国家，寄生虫病仍广泛流行并造成巨大损害。
[0003] 近年来，即使在发达国家，寄生虫病地发生也存在增长的趋势。该部分是因为通过 长期或短期海外旅行者引入感染源，部分是因为由进口食品、冷冻食品、生肉、鱼肉等的摄 取或经驯养的动物和宠物造成的寄生虫感染。另一个问题是由免疫抑制剂、抗肿瘤药等的 大量给药或AIDS等造成的免疫缺陷，使得通常非病原性或低病原性的寄生虫表达它们的 病原性，进而造成在宿主中的机会感染。
[0004] 另外，在家畜如猪、马、牛、羊、狗、猫和驯养家禽中的寄生虫病是常见的和严重的 经济问题。目P，家畜的寄生感染引起贫血，营养不良，身体衰弱，体重损失和严重的肠道壁、 组织和器官的损害，可导致饲养效率和生产率的下降，导致巨大的经济损失。因此，一直期 望作为驱虫剂、抗原虫剂等的新型体内寄生虫防治剂。
[0005] 已知特定种类的駿酷胺衍生物具有杀微生物的活性（参见专利文献1?13)。另 夕F，已知特定种类的駿酷胺衍生物对于可损害农产品的线虫是有效的（参见专利文献4或 5)。然而，专利文献1?13既没有说明也没有暗示公开的化合物对于在动物如哺乳动物和 鸟类中的体内寄生虫是有效的。
[0006] 此外，已经报道了抑制作为体内寄生虫的一种呼吸酶的班巧酸-泛酿还原酶（线 粒体复合物II)的化合物，可用作体内寄生虫防治剂（参见非专利文献1)，但是仍然未知駿 酷胺衍生物是否对班巧酸-泛酿还原酶（线粒体复合物II)具有抑制效果。另外，专利文 献1?13既没有说明也没有暗示公开的駿酷胺衍生物对班巧酸-泛酿还原酶（线粒体复 合物II)的任何抑制活性。
[0007] 引用列表 [000引专利文献
[0009] 专利文献1 ;特开平JP-A 01-151546
[0010] 专利文献2 ;国际公开WO 2007/060162
[001U 专利文献3 ;特开昭JP-A 53-9739
[001引 专利文献4 ;国际公开WO 2007/108483
[001引 专利文献5 ;国际公开WO 2008/126922
[0014] 专利文献6 ;国际公开WO 2008/062878
[0015] 专利文献7 ;国际公开WO 2008/101975
[0016] 专利文献8 ;国际公开WO 2008/101976
[0017] 专利文献9 ;国际公开WO 2008/003745
[0018] 专利文献10 ;国际公开WO 2008/003746
[0019] 专利文献11 ;国际公开WO 2009/012998
[0020] 专利文献12 ;国际公开WO 2009/127718
[002U 专利文献13 ;国际公开WO 2010/106071
[0022] 非专利文献
[0023] Kiyoshi Kita，"感染（Infection) "，Winter 2010,第 40-4 卷，310-319
【发明内容】
[0024] 技术问题
[0025] 鉴于上述情况，本发明的目的是提供新型体内寄生虫防治剂作为驱虫剂、抗原虫 剂等。
[0026] 技术方案
[0027] 本发明人进行了大量研究W解决上述问题。结果，本发明人发现由通式（I)表示 的駿酷胺衍生物和其盐对体内寄生虫具有高防治效果。本发明人进一步进行了大量的检 巧。，然后完成了本发明。
[0028] 即，本发明设及W下。
[0029] [1]体内寄生虫防治剂，其包含由通式（I)表示的駿酷胺衍生物或其盐作为活性 成分：
[0030]
【主权项】
1. 一种体内寄生虫防治剂，其包含由通式（I)表示的羧酰胺衍生物或其盐作为活性成 分，
{其中Het表示5元或6元杂环基团， 各个X可以相同或不同，并表示卤素原子；氰基；硝基；氨基；(Q-C；)烷基；卤代 (C「C6)烷基；(C「C6)烷氧基；齒代（C「C6)烷氧基；(C「C6)烷硫基；齒代（C「C6)烷硫基； (C「C6)烷基亚磺酰基；卤代（C「C6)烷基亚磺酰基；(C「C6)烷基磺酰基;或卤代（C「C6)烷 基磺酰基， m表示0?5的整数， A表示（CrC8)亚烷基；或取代（CrC8)亚烷基，其具有选自卤素原子、（CrC6)烷基和 (C3-C6)环烷基中的一个以上的取代基，条件是（Q-Q)亚烷基和取代（Q-Q)亚烷基可通过 (Ci-Q)烷基羰基或（(：「(；）烷氧基羰基）中的至少一个基团并入碳链而被改性，以及条件 是当亚烷基或具有一个以上取代基的取代亚烷基是（c3-c6)或（c3-c8)亚烷基或通过将选 自-0-、-s-、-so-、-S02-和-N(R)-(其中R如上定义）中的至少一个基团并入碳链而被改 性的（C2_C6)或（C2-C8)亚烷基时，A可以形成环状结构， E表示氢原子；(CrQ)烷基；(C3-C6)环烷基；(CrQ)烷氧基（C「C6)烷基；(CrQ)烷基 羰基；或（C「C6)烷氧基羰基，以及 B表示由下列B1?B8表示的部分中的任意一个：
(其中各个Y可以相同或不同，并表示卤素原子；氰基；硝基；羟基；(Q-C；)烷基；卤代 (C「C6)烷基；(C2-C6)烯基；齒代（C2-C6)烯基；(C2-C6)炔基；齒代（C2-C6)炔基；(C「C6)烷 氧基；齒代（C「C6)烷氧基；(C「C6)烷氧基（C「C6)烷氧基；(C2-C6)烯氧基；齒代（C2-C6)烯 氧基；(c2-c6)炔氧基；齒代（c2-c6)炔氧基；(c「c6)烷硫基；齒代（c「c6)烷硫基；(c「c6) 烷基亚磺酰基；卤代（Ci-Ce)烷基亚磺酰基；(Ci-Ce)烷基磺酰基；卤代（Ci-Ce)烷基磺酰 基；（Ci-Ce)烷氧基羰基；(Ci-Ce)烷氧基亚氨基（Ci-Cj烷基；(C3-C3(l)三烷基甲硅烷基；单 (Ci-Ce)烷基磺酰基氨基；单卤代（Q-Ce)烷基磺酰基氨基；苯基；在环上具有选自Z取代基 组中的一个以上取代基的取代苯基；苯氧基；在环上具有选自Z取代基组中的一个以上取 代基的取代苯氧基；杂环基；在环上具有选自Z取代基组中的一个以上取代基的取代杂环 基；杂环氧基；或在环上具有选自Z取代基组中的一个以上取代基的取代杂环氧基， Z取代基组为卤素原子；氰基；硝基；(Ci-Q烷基；卤代（CfCe)烷基；(c2-c6)烯基； 卤代（c2-c6)烯基；(c2-c6)炔基；齒代（c2-c6)炔基；(c「c6)烷氧基；齒代（c「c6)烷氧基； (c2-c6)烯氧基；卤代（c2-c6)烯氧基；(c2-c6)炔氧基；卤代（c2-c6)炔氧基；(crc6)烷硫基； 卤代（C「C6)烷硫基；(Ci-Ce)烷基亚磺酰基；齒代（C「C6)烷基亚磺酰基；(Ci-Ce)烷基磺酰 基；齒代（c「c6)烷基磺酰基；(Ci-Q烷氧基羰基；和（C「C6)烷氧基亚氨基（Ci-Q烷基， Y1表示（C「C6)烷基， n表示0?5的整数，条件是当n为2?5的整数时，两个相邻的Y基团可结合在一起 以形成（C3-C5)亚烷基；(C3-C5)亚烯基；(C2-C4)亚烯氧基；沁-(：3)亚烷基二氧基；或卤代 (CrC3)亚烷基二氧基，以及 在各个环上的编号表示环能被Y取代的位置，且从各个环延伸的自由键是A和B之间 的键）}。
2.根据权利要求1的体内寄生虫防治剂，其中Het为选自下列Hetl?Hetl7中的任意 部分：
(其中各个X可以相同或不同，并表示卤素原子；氰基；硝基；氨基；(Q-C；)烷基；卤代 (C「C6)烷基；(C「C6)烷氧基；齒代（C「C6)烷氧基；(C「C6)烷硫基；齒代（C「C6)烷硫基； (C「C6)烷基亚磺酰基；卤代（C「C6)烷基亚磺酰基；(C「C6)烷基磺酰基;或卤代（C「C6)烷 基磺酰基， X1表示（C「C6)烷基；或齒代（C「C6)烷基， m表示0?5的整数，且 在各个环上的编号表示环能被X取代的位置，且从各个环延伸的自由键是通式（I)中Het和羰基之间的键）。
3.根据权利要求2的体内寄生虫防治剂，其中Het为他七1、他七2、他七4、他七14或此七15。
4. 根据权利要求1?3中任一项的体内寄生虫防治剂，其中A为（CrQ)亚烷基；或具 有选自卤素原子、（Ci-Ce)烷基和（C3-C6)环烷基中的一个以上取代基的取代（Ci-Q)亚烷 基。
5. 根据权利要求1?4中任一项的体内寄生虫防治剂，其中B是B1、B2或B5。
6. 根据权利要求2的体内寄生虫防治剂，其中Het是他七1、他七2、他七4、他七14或他七15， 各个X可以相同或不同，且为卤素原子；(Q-Q烷基；或卤代沁-(：6)烷基， m为1或2， A为（CrC8)亚烷基；或由（CrC6)烷基取代的（CrC8)亚烷基， E为氢原子， B为B1、B2 或B5， 各个Y可以相同或不同，且为卤素原子；沁-(：6)烷基；卤代沁-(：6)烷基；苯基；在环 上具有选自卤素原子、（CfQ)烷基、卤代（CfQ)烷基、（CfQ)烷氧基和卤代（Q-C；)烷氧 基中的一个以上取代基的取代苯基；苯氧基；在环上具有选自卤素原子、（Ci-Ce)烷基、卤 代沁_(：6)烷基、（Ci-Q烷氧基和卤代（Ci-Q)烷氧基中的一个以上取代基的取代苯氧基； 吡啶基；在环上具有选自卤素原子、沁-(：6)烷基、卤代（Q-Q烷基、沁-(：6)烷氧基和卤 代（C「C6)烷氧基中的一个以上取代基的取代吡啶基；R比啶氧基；或在环上具有选自卤素原 子、（Q-C；)烷基、卤代（C「C6)烷基、（Q-C；)烷氧基和卤代（C「C6)烷氧基中的一个以上取 代基的取代吡啶氧基，且 n为1?3的整数。
7.根据权利要求2的体内寄生虫防治剂，其中Het为他七1、他七2、他七4、他七14或他七15， 各个X可以相同或不同，且为卤素原子；(Q-Q烷基；或卤代沁-(：6)烷基， m为1或2， A为（CrC8)亚烷基；或由（CrC6)烷基取代的（CrC8)亚烷基， E为氢原子， B为B1， 各个Y可以相同或不同，且为卤素原子；沁-(：6)烷基；卤代（Ci-Ce)烷基；苯基；在环 上具有选自卤素原子、（CfQ)烷基、卤代（CfQ)烷基、（CfQ)烷氧基和卤代（Ci-Q)烷氧 基中的一个以上取代基的取代苯基；苯氧基；在环上具有选自卤素原子、（Ci-Ce)烷基、卤 代沁-(：6)烷基、（Ci-Q烷氧基和卤代（Ci-Q)烷氧基中的一个以上取代基的取代苯氧基； 吡啶基；在环上具有选自卤素原子、（Ci-Ce)烷基、卤代（Ci-Q烷基、（Ci-Ce)烷氧基和卤 代（c「c6)烷氧基中的一个以上取代基的取代吡啶基；R比啶氧基；或在环上具有选自卤素原 子、（Ci-Ce)烷基、卤代（C「C6)烷基、（Ci-Ce)烷氧基和卤代（C「C6)烷氧基中的一个以上取 代基的取代吡啶氧基，以及 n为1?3的整数。
8. -种防治体内寄生虫的方法，其包括将有效量的权利要求1?7中任一项的体内寄 生虫防治剂口服或肠道外给药到非人类哺乳动物或鸟类。
9. 一种防治体内寄生虫的方法，其包括将有效量的权利要求1?7中任一项的体内寄 生虫防治剂口服或肠道外给药到非人类哺乳动物。
10. 根据权利要求9的方法，其中所述非人类哺乳动物是家畜。
【专利摘要】本发明的目的是提供新型体内寄生虫防治剂作为驱虫剂、抗原虫剂等。本发明提供了包含由通式(I)表示的羧酰胺衍生物或其盐作为活性成分的体内寄生虫防治剂，(其中Het表示5元或6元杂环基)。
【IPC分类】A61K31-44, A61K31-415, A61K31-381, A61K31-4965, A61K31-39, A61K31-426, A61P33-00, A61K31-505
【公开号】CN104582702
【申请号】CN201380044274
【发明人】北洁, 诹访明之, 织田雅次, 田中浩二
【申请人】国立大学法人东京大学, 日本农药株式会社
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年8月29日
【公告号】EP2891492A1, US20150266853, WO2014034750A1