含伊马替尼或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于治疗或预防血管渗透性疾病的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及含有伊马替尼或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于治疗或预防血管渗透性疾病的组合物，更具体地，本发明涉及含有以往作为慢性髓性白血病的治疗剂使用的伊马替尼或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于治疗或预防血管渗透性疾病的药物组合物及利用上述组合物来治疗血管渗透性疾病的方法。
【背景技术】
[0002]血管是构成人体的所有细胞的生存及正常功能的维持所必需的器官，特别是，构成血管的最内侧的血管内皮细胞由单层构成，形成用于调节血液内的蛋白质、流体及电解质渗漏到周边组织的细胞性屏障。这种血管内皮细胞之间的间隔在正常血管中很窄而血管的渗透性低，但当血管中浸润炎症细胞或因血管损伤导致低氧状态时，各种细胞因子及血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)之类的生长因子的分泌会显著地增加。特别是，VEGF促进血管内皮细胞的增殖、生存及移动，以促进新生血管的生成，同时使血管内皮细胞间的间隔变得不稳定，以显著地提升血管渗透性。因此，通过VEGF过表达而形成的血管具有体液朝向周边组织的渗漏增加的特征。
[0003]过度的血管渗透性的增加会成为多种疾病的原因，特别是，视网膜(retina)或脉络膜(choroid)中的过度的血管渗透性增加会促进出血和黄斑水肿(macular edema),从而作用为致命性的失明的最为常见的原因。作为具有这种发病机理的代表性的疾病有糖尿病性视网膜症(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macularedema，DME)、老年性黄斑变性(age-related macular degenerat1n，AMD)、脉络膜新生血管(choroidal neovascularizat1n)、早产儿视网膜病变(ROP:retinopathy ofprematurity)等。黄斑水肿在糖尿病患者中的轻微的糖尿病性视网膜症中以2?6%的频度、在中度糖尿病性视网膜症中以20?63%的频度及在严重的糖尿病性视网膜症中以70 %以上的频度发生，一旦在黄斑部位上发生水肿，其中约50 %的患者上会出现视力下降。为了预防这种基于糖尿病的严重的视力下降及损失，尝试有通过减少毛细管泄漏来治疗及抑制黄斑水肿的方法，报告了在抑制了用于增加血管渗透性的VEGF的活性的情况下，显示出抑制血管水肿的效果。这种抑制VEGF的活性的方法有:通过使用与VEGF直接结合的抗体(贝伐单抗(Bevacizumab)、兰尼单抗(Ranibizumab)等)来抑制VEGF受体的活性以减少血管渗透性的方法，通过使用用于诱导血管内皮细胞的紧密结合(tight juct1n)分子的向细胞内的内吞(endocytosis)的PKC(蛋白激酶C(protein kinase C))的抑制剂(鲁伯斯塔(ruboxistaurin)等)来抑制黄斑水肿的方法，同时抑制用于参与VEGF和VEGF受体的信号传递途径并增加视网膜血管渗透性的Src (可溶性酪氨酸激酶(soluble tyrosinekinase))和VEGF受体的方法等。但是，目前为止的大部分的关于血管新生及血管渗透性调节的研宄仍局限于VEGF或VEGF受体，大部分集中于上述基因的抑制剂的开发，因此，关于血管新生及血管渗透性调节的研宄处于欠缺的状况。
【发明内容】
[0004]本发明的发明人为了找到眼部疾病中的血管渗透性疾病的治疗物质而不断努力的结果，确认了以往作为慢性髓性白血病的治疗剂使用的伊马替尼(imatinib)或其药学上可接受的盐能够减少血管渗透性，从而可将伊马替尼或其药学上可接受的盐作为血管渗透性疾病的治疗剂使用，从而完成了本发明。
[0005]本发明的一个目的在于提供一种用于治疗或预防血管渗透性疾病的组合物，其中，含有伊马替尼或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[0006]本发明的另一目的在于提供一种利用上述组合物来治疗血管渗透性疾病的方法。
[0007]本发明的用于治疗或预防血管渗透性疾病的药物组合物含有以往作为慢性髓性白血病的治疗剂使用的伊马替尼作为有效成分，提供了伊马替尼的新用途的同时，能够有效地治疗或预防血管渗透性疾病，因此，能够广泛应用于新的血管渗透性疾病的治疗剂的开发。
【附图说明】
[0008]图1是表示以诱导了作为血管渗透性增加疾病模型的糖尿病性视网膜症的大鼠为对象，确认了甲磺酸伊马替尼的治疗效果的结果的照片及图表，(A)是表示与甲磺酸伊马替尼的处理浓度对应的血管渗透性改善效果的照片，(B)是表示与甲磺酸伊马替尼的处理浓度对应的血管渗透性改善效果的图表。
【具体实施方式】
[0009]作为用于实现上述目的的一个实施方式，本发明提供一种含有伊马替尼或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于治疗或预防血管渗透性疾病的药物组合物。
[0010]本发明的发明人为了在眼部疾病中找到血管渗透性相关疾病的治疗物质而进行多种研宄的过程中，注意到作为慢性髓性白血病的治疗剂使用的伊马替尼(imatinib)的新用途。根据目前所知的情况来说，上述伊马替尼对于血管渗透性相关疾病的治疗效果尚未被人所知，但是报告有其除了通常所知的慢性髓性白血病以外，对于类风湿性关节炎、病毒性肝炎等多种疾病显示出治疗效果，因此，预测出其对于上述血管渗透性相关疾病也会具有显示出一定水平的治疗效果的可能性。鉴于此，对通过注射STZ而诱导了作为血管渗透性增加疾病模型的糖尿病性视网膜症的大鼠，将伊马替尼进行给药，并确认其效果的结果，确认了通过注射STZ而显示出的血管渗透性随着伊马替尼的给药而显著地减少，从而证实了上述伊马替尼显示出治疗或预防糖尿病性视网膜症等血管渗透性疾病的效果。因此，本发明中提供的伊马替尼或其药学上可接受的盐能够作为用于预防或治疗血管渗透性相关疾病的药物组合物的有效成分而使用。
[0011]本发明的用语“伊马替尼(imatinib)”指的是化学上由4_[ (4-甲基_1_哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimi din-2-yl-amino)phenyl]-benzamide)表示的化合物。上述伊马替尼结合于由Bcr-Abl基因诱导表达的酪氨酸激酶的ATP结合部位，特异性地抑制酪氨酸激酶的活性，从而被认知为治疗慢性髓性白血病的治疗剂，作为其药学上可接受的盐的一种的甲磺酸伊马替尼以称为格列卫(GleevecTM，Novartis Pharmaceuticals，美国)的商品名进行有销售。并且，已知对于来自血小板的生长因子受体β O3DGF-β )、Akt (蛋白质激酶B)、细胞外调节激酶I和2(ERK1和ERK2)、c-kit等其它种类的酪氨酸激酶也显示出抑制效果。已知上述伊马替尼除了慢性髓性白血病以外，对于类风湿性关节炎(WO 03/063844)、病毒性肝炎(W0 2005/117885)等疾病的预防或治疗显示出效果，而对于血管渗透性疾病的效果则从未被所知。本发明的发明人首次确定了以往作为慢性髓性白血病的治疗剂所知的伊马替尼，其能够显著地减少由血管渗透性疾病而增加的血管渗透性。
[0012]本发明的用语“药学上可接受的盐”指的是在作为阳离子和阴离子通过静电引力结合的物质的盐中也能够在药剂学上使用的形态的盐，在本发明的目的上，上述药学上可接受的盐可被解释为是，适合于预计血管渗透性疾病的发病或上述疾病已发病的患者的治疗的伊马替尼的酸加成盐或碱加成盐。
[0013]在本发明中，只要能够适合使用于预计血管渗透性疾病的发病或上述疾病已发病的患者的治疗，对于上述伊马替尼的药学上可接受的盐没有特别的限定，但是优选为是伊马替尼的金属盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等，更优选为是碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、镁盐、钡盐等)、铝盐等金属盐；与三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N, N-二苄基乙二胺等有机碱的盐；与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐；与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸的盐；与天门冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的盐，最优选为是甲磺酸伊马替尼。
[0014]本发明的用语“血管渗透性疾病”指的是血管渗透性的正常调节崩溃引起的疾病，一般指的是血管发生变化而渗透性增加引起出血的疾病。只要能够通过本发明提供的药物组合物来治疗预计发病或已发病的疾病，对于上述血管渗透性疾病没有特别的限定，但是可以是脉络膜新生血管(choroidal neovascularizat1n)、青光眼性视网膜色素变性(glaucoma retinitis pigmentosa)、早产儿视网膜病变(ROP:retinopathy ofprematurity)、增殖性糖尿病性视网膜症(proliferative diabetic retinopathy)、老年性黄斑变性(age-related macular degenerat1n)、青光眼、角膜营养不良症(corneal dystrophy)、视网膜劈裂症(retinoschises)、斯特格氏病(Stargardt’ sdisease)、常染色体显性玻璃膜捷(autosomal dominant druzen)、贝斯特氏黄斑营养不良症(Best，s macular dystrophy)、非增殖性糖尿病性视网膜症(non-proIiferativediabetic retinopathy)、黄斑囊样水肿(cystoid macular edema)、缺血性视网膜病变(ischemic retinopathy)、炎症诱导视网膜退行性疾病(inflammat1n-1nduced retinaldegenerative disease)、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)、与 X 染色体相关的青少年性视网膜劈裂症(X-linked juvenile retinoschisis)、莫拉蒂致拉分提那斯(Malattia Leventinese ;ML)、多恩蜂窝状视网膜营养不良症(Doyne honeycombretinal dystrophy)、血管内皮细胞相关炎症疾病等。