白介素-1受体相关激酶(irak)抑制剂和其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及适用于抑制一或多种白介素-1受体相关激酶（interle址in-lrecept or-associated kinase ;IRAK)的化合物和方法。本发明还提供包含本发明化合物的医药 学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗多种病症的方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，通过对与疾病相关的酶和其它生物分子的结构有更好的了解，已经大大 帮助了新颖治疗剂的探究。已经成为广泛研究对象的一类重要酶为蛋白激酶家族。
[0003] 蛋白激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的巨大家族。 由于蛋白激酶的结构和催化功能的保守性，因此蛋白激酶被认为是从共同祖先基因演化而 来。几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化域。激酶可根据其磯酸化的底 物而分类成各家族（例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等）。
[0004] -般来说，蛋白激酶是通过实现磯醜基从H磯酸核巧转移到信号传导通路中所涉 及的蛋白质受体来介导细胞内信号传导。该些磯酸化事件扮演成可调节或调控目标蛋白生 物功能的分子开/关转换器。该些磯酸化事件最终会因多种细胞外刺激和其它刺激起反应 而触发。此类刺激的实例包括环境和化学压力信号（例如渗透压冲击、热冲击、紫外线福 射、细菌内毒素和&化）、细胞因子（例如白介素-l(IL-l)、白介素-8(比-8)和肿瘤坏死因 子a (TNF-a ))和生长因子（例如颗粒球巨瞻细胞-群落刺激因子（GM-CS巧和成纤维细胞 生长因子（FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的活化、 肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制和细胞周期的调控相关的一或多种细胞反应。
[0005] 多种疾病与由激酶介导的事件所触发的异常细胞反应有关。该些疾病包括（但不 限于）自体免疫疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、也 血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默病（Alzheimer' S disease)和激素相关疾病。因此，仍 需要寻找适用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
【发明内容】
[0006] 现已发现本发明化合物和其医药学上可接受的组合物可有效作为IRAK激酶的抑 巧惊U。所述化合物具有通式I ;
[0007]
【主权项】
1. 一种式I化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中： 环A为3到7元饱和或部分不饱和碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原 子的4到7元饱和或部分不饱和杂环； n为0到4 ; 各R1 独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R) 2、-S02R、-S02N(R) 2、-SOR、-C(0)R、-C02R、-C(0)N(R)2、-C(0)N(R) -OR、-NRC(0)OR、-NRC(0)N(R)2、Cy或-NRS02R;或R1 是 选自下式之一：
两个R1基团连同介于其间的原予一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原 子的任选地取代的4到7元稠合、螺稠合或桥连双环； 各Cy为选自下列各环的任选地取代的环：3到7元饱和或部分不饱和碳环或具有1到 3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环； 各R独立地为氢或选自下列各基团的任选地取代的基团：Cm脂肪族基，苯基，具有1到 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环或具有1到4个独立 地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或： 同一氮上的两个R基团连同介于其间的原子一起形成除所述氮外具有〇到3个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环； 环B为4到8元部分不饱和碳环稠合环；或具有1到2个选自氮、氧或硫的杂原子的4 至IJ7元部分不饱和杂环稠合环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代基、硫羰基或亚氨基 取代； m为1到4 ; P为〇到2 ; W为N或-C(R3)-; 1^为R、CN、N02、卤素、-C(0)N(R)2、-C(0)0R、-C(0)R、-N(R)2、-NH-[Ar]、-N(R)C(0) or、-nrc(o)n(r)2、-or*-so2n(r)2; [Ar]为任选地取代的苯基或杂芳环； R3为氢、卤素、-CN、C卜4脂肪族基、C卜4卤脂肪族基、-OR、-C(0)R或-C(0)N(R) 2; L1为共价键或Cm二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地 经-NR-、-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)S02-、-S02N(R)-、-0-、-C(0)-、-0C(0)-、-C(0) 〇-、-s-、-so-或-so2-置换； 各L2独立地为共价键或CH二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立 地经-NR-、-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)S02-、-S02N(R) -、-0-、-C(0) -、-0C(0)-、-C(0) 0-、-s-、-SO-或-so2-置换； 各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S02R、-S02N(R)2、-S0R、-C(0)R、-C02R、-C(0)N(R)2、-NRC(0)R、-NRC(0)N(R)2、-C(0)N(R)0R、-N(R)C(0)0R、-N(R) s(o)2n(r)2、-nrso2r或选自下列各基团的任选地取代的基团：(V6脂肪族基，苯基，具有1到 2个独立地选自氮、氧或硫的杂原予的4到7元饱和或部分不饱和杂环或具有1到4个独立 地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或： 两个-L2(R4)P-R4基团连同介于其间的原子一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或 硫的杂原予的任选地取代的4到7元稠合、螺稠合或桥连双环； 其中所述化合物不选自由下列各物组成的群组：
2. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式II:
或其医药学上可接受的盐。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其具有式III:
或其医药学上可接受的盐。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其具有式IV:
或其医药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求4所述的化合物，其具有式V:
或其医药学上可接受的盐。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式VII或VIII:
其中W1、W2、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2中的每一者各独立地为氢或氘； 或其医药学上可接受的盐。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式IX:
或其医药学上可接受的盐。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其具有式X或XI:
或其医药学上可接受的盐。
9. 根据权利要求3所述的化合物，其具有式XII:
或其医药学上可接受的盐。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其具有式XIII:
或其医药学上可接受的盐。
11. 根据权利要求10所述的化合物，其具有式XIV:
或其医药学上可接受的盐。
12. 根据权利要求10到11中任一权利要求所述的化合物，其中R4为-0H或F，或其医 药学上可接受的盐。
13. 根据权利要求3所述的化合物，其具有式XVII:
或其医药学上可接受的盐。
14. 根据权利要求13所述的化合物，其具有式XVIII:
或其医药学上可接受的盐。
15. 根据权利要求14所述的化合物，其具有式XIX:
或其医药学上可接受的盐。
16. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式XXII:
或其医药学上可接受的盐。
17. 根据权利要求16所述的化合物，其具有式XXIII:
或其医药学上可接受的盐。
18. 根据权利要求2所述的化合物，其具有式XXIV:
或其医药学上可接受的盐。
19. 根据权利要求18所述的化合物，其具有式XXV:
或其医药学上可接受的盐。
20. 根据权利要求19所述的化合物，其具有式XXVI:
或其医药学上可接受的盐。
21. 根据权利要求1到11和13到20中任一权利要求所述的化合物，其