含有瑞巴派特的药物组合物及其制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及含有瑞巴派特的药物组合物，其可通过简单的方法来制备并且使分散 的瑞巴派特细粒保持稳定状态；以及其制备方法。
[0002] 发明背景：
[0003] 瑞巴派特在胃肠道中表现出抗炎症和溃疡的效果并且已经被用作药物。另外，瑞 巴派特具有增加眼角膜和结膜中杯状细胞密度的作用，一种增加眼中粘液的作用，以及增 加泪液的作用，并且已知作为治疗干眼，即，干眼综合症的药剂（JP-A-9-301866)。
[0004] 然而，瑞巴派特在对眼睛和粘膜组织刺激性小和机能障碍缺点少的生理中性pH 值范围内不具有足够和长期稳定的可溶性，并因此不可能制备水溶液形式的瑞巴派特制 齐IJ，因为瑞巴派特是酸性化合物。另一方面，有可能采用表面活性剂例如离子型表面活性剂 和非离子型表面活性剂或增溶剂例如环糊精衍生物来制备瑞巴派特水溶液。但是在给药该 制剂时，这类表面活性剂和这类增溶剂可能具有溶解于该溶液中的粘膜内生物成分并且可 能妨碍瑞巴派特的活性，这是一种使粘膜稳定化并保护粘膜的作用。
[0005] 相反，采用含有分散的瑞巴派特的药物水悬浮液，上述关于瑞巴派特的低可溶性 缺点将被克服并因此有可能制备一种瑞巴派特制剂。然而，瑞巴派特通常是以通过使瑞巴 派特针状晶体（初级颗粒，平均粒度：短标距0. 1-0. 5 μ m，长标距0. 2-4 μ m)胶结形成其次 级颗粒（平均粒度：l〇-5〇ym)而制备的粉剂形式存在，并因此被认为是难以由瑞巴派特细 粒制备瑞巴派特悬浮液。因此，在先前技术下，为了使胶结瑞巴派特即二级颗粒同等地分散 为细粒，必须将纤维素衍生物即称为悬浮剂、表面活性剂等的水溶性聚合物添加到含有瑞 巴派特的混合物中，并进一步利用专用的分散/悬浮装置例如高压匀浆器、胶体磨、涡轮型 搅拌装置、高速旋转剪切搅拌装置和超声发生器强力搅拌该混合物。
[0006] 此外，即使有可能将瑞巴派特以细粒分散在水溶液中，先前技术也还有一些问题， 艮P，随着保存时间的过去，瑞巴派特细粒将会再胶结以再形成次级颗粒或增大晶粒，沉淀的 悬浮颗粒不容易再分散为细粒。
[0007] 而专利CN101528229B中，其用水溶性的聚乙烯醇与瑞巴派特混合克服了先前的 技术问题，但仅限于用聚乙烯醇才能实现生产出理想的瑞巴派特的药物水悬浮液。
[0008] 在这样的先前技术背景下，理想的是研发一种含有瑞巴派特的药物水悬浮液以便 采用简单的方法就能够使瑞巴派特稳定地分散为细粒并且细粒能够不再胶结，并且不局限 于只用聚乙烯醇就能得到理想的瑞巴派特的药物水悬浮液。
[0009] 本发明的公开
[0010] (本发明要解决的问题）
[0011] 为了克服上述先前技术的问题，已经获得了本发明。本发明提供了一种含有瑞巴 派特的药物水悬浮液，其可通过简单的方法来制备并且保持瑞巴派特稳定的分散细粒状态 而不会使细粒胶结。这是本发明的一个目的。
[0012] (解决问题的手段）
[0013] 本发明人已经进行了广泛的研究来达到上述目的，然后已经发现在没有特定的 分散或悬浮装置下将选自聚氧丙烯乙二醇与环氧乙烷形成的嵌段共聚物（优选泊洛沙姆 407)加入到含有瑞巴派特水溶性盐的水溶液中得混合溶液，继而将酸性水溶液滴加如上述 混合溶液中，从而得到同等地分散于水溶液中的瑞巴派特细粒并且所得悬浮液能够以稳定 的悬浮状态存储而没有瑞巴派特细粒再胶结。根据该新发现和进一步的另外改进，已经完 成了本发明。
[0014] 本发明提供了如下所述的含有瑞巴派特的药物组合物及其制备方法。
[0015] 含有瑞巴派特和包括至少一种选自聚氧丙烯乙二醇与环氧乙烷形成的嵌段共聚 物的水悬浮液。
[0016] [1]的水悬浮液，其还包括钠盐化合物。
[0017] [1]的水悬浮液或其钠盐化合物，其中瑞巴派特为0. 1-30W/V%，并且包括至少一 种选自选自聚氧丙烯乙二醇与环氧乙烷形成的嵌段共聚物为0. 01-4w/v%。
[0018] [1]、[4]、[5]中任一种的水悬浮液，其为眼药制剂。
[0019] 一种含有瑞巴派特的水悬浮液的制备方法，该方法包括：
[0020] (1)第一步：准备适当溶度的水性酸溶液，以及
[0021] (2)第二步：将瑞巴派特细粒制成含有瑞巴派特水溶性盐的水溶液并添加至少一 种选自聚氧丙烯乙二醇与环氧乙烷形成的嵌段共聚物，
[0022] (3)第三步：将第一步所得水性酸溶液加入到第二步所得溶液中，将两者混合而 得到含有瑞巴派特的水悬浮液。
[0023](本发明效果）
[0024] 根据本发明的药物水悬浮液，瑞巴派特同等地以细粒状态分散并且所得悬浮液能 够以稳定分散的状态被储存，即使在将其长期储存时也不会使瑞巴派特细粒再胶结和使晶 粒增大。即使当瑞巴派特沉淀时，也有可能用手摇动而容易地重新得到细晶粒的同等地分 散状态。
[0025] 此外，本发明药物水悬浮液含有至少一种选自聚氧丙烯乙二醇与环氧乙烷形成的 嵌段共聚物，并因此不必采用用于强力搅拌的分散/悬浮装置，而且采用通常的搅拌就足 够了，即仅进行混合以使已胶结形成次级颗粒的瑞巴派特分散成为细粒状态。因此，本发明 的药物水悬浮液在通过简单的方法配制制剂方面还具有优点。
[0026] 优选实施方式的详细说明：
[0027] 本发明药物水悬浮液含有瑞巴派特作为药物活性成分。
[0028] 在本发明中使用的瑞巴派特活性成分粉末通常以次级颗粒状态存在（平均粒度： 10-50 μ m)，约其由瑞巴派特初级颗粒（针状晶体，平均粒度：短标距0. 1-0. 5 μ m，长标距 0. 2-4 μ m)胶结形成。在本发明的药物水悬浮液中，泊洛沙姆407的存在使瑞巴派特能够 以稳定地分散的状态保留，其中瑞巴派特被分散为细粒，其平均粒度为〇. 1-10 μ m，优选为 0. 2-5 μ m〇
[0029] 可适当调整本发明的药物水悬浮液中的瑞巴派特含量以响应治疗体位、给药方式 等等；例如优选为〇. 1-30W/V%，更优选为0. 3-10w/v%。
[0030] 此外，本发明的药物水悬浮液包括泊洛沙姆407以使上述瑞巴派特稳定地