替格瑞洛倍半水合物胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及替格瑞洛倍半水合物胶囊及其制备方法，本 发明还涉及使用这种胶囊治疗心脑血管系统疾病的应用。
【背景技术】
[0002] 血管疾病是一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同使得临床表现不同，一处血 管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计，由动脉粥样血栓形 成导致的死亡占人群总死亡的28. 7%，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外 周动脉疾病，也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬 化，病理生理首要启动环节是血小板激活，因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。 欧洲心脏病学会（ESC)新公布的"抗血小板制剂应用专家共识"报告指出，抗血小板长期治 疗能够降低血管事件的联合终点25%，并推荐使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳 等药物。
[0003] 阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长，这主要归结于阿司匹林失 活血小板花生四烯代谢中的关建酶，PGH合成酶，打断PGH2 (TXA的前体）的合成，阿司匹 林作为抗血栓药物在临床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3个方面：抑制前列 腺素合成酶，从而减少PGH2与TXA2的合成；抑制环氧化酶21 (C0X21);抗炎症作用。2004 年6月，美国心脏病学会和美国心脏学会(ACC/AHA)联合发布ST段抬高的急性心肌梗死 (STEMI)治疗新指南，在该指南中，对STEMI不同处理阶段阿司匹林的合理应用作出明确描 述。
[0004] 氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使ADP受体P2Y12发生不可逆 改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚 集。一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益处与阿司匹林相比无统计学差异，且 权威人士尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷是高 危冠脉脑血管或外周血管疾病患者的适宜替代药物。
[0005] 三氟柳，一种新型抗血栓药物，在预防和治疗血栓性疾病及并发症上比阿司匹林 具特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时拮抗环氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性抗血小 板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出血的危险性也很小。研 究表明，三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病患者严重心血管事件方面无差 另IJ，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林组。
[0006] 替卡格雷是新一代可逆性抗血小板聚集的口服药物，K#g:(lS，2S，3R，5S)-3-[7_{ [ (IR, 2S) -2-(3, 4-二氟苯）环丙基]氨基} -5-(丙基硫氧啼陡)-3H_[l, 2, 3]-二唑磷 [4,5d]嘧啶-3-基]-5- (2-羟乙基）环戊烷-1,2-二醇，CAS号：274693-27-5;分子式： C23H28F2N6O4S;分子量：522. 57。
[0007] 2010年，欧盟委员会批准了阿斯利康公司开发的一个口服抗血小板新药替卡格 雷（Ticagrelor)，用于急性冠脉综合征（ACS;不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST 段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI)治疗的患者，降低血 栓性心血管事件的发生率。这是替卡格雷在全球范围内首次获得批准。
[0008] 替卡格雷为一新的口服有效噻吩并吡啶类药物。与氯吡格雷不同，替卡格雷无需 经细胞色素P450酶系代谢转化即可发挥作用，替卡格雷的疗效优于氯吡格雷，这可以其药 动学性质改善得到解释：替卡格雷及其主要代谢产物均可直接发挥作用，所以起效更快并 能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。
[0009] 替格瑞洛倍半水合物在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在制剂的实际生 产过程中，申请人发现，替格瑞洛倍半水合物片在压片过程中存在粘冲等问题，制剂工艺复 杂且耗时，因此，将片剂改为胶囊剂型，省去冲压步骤，简化制剂工艺流程，减少辅料用量， 可以大大降低替格瑞洛倍半水合物的制剂成本。
[0010] 本发明人在大量实验的基础上得到的替格瑞洛倍半水合物胶囊，具有的优点：工 艺简便，成本低廉，生物利用度高。
[0011] 让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量(替格瑞洛倍半水合物折合为替格瑞 洛）的替格瑞洛片剂和替格瑞洛倍半水合物胶囊，对血小板的抑制作用前者高出后者约 10%。
【发明内容】
[0012] 本发明的一个目的，公开了一种替格瑞洛倍半水合物胶囊。
[0013] 本发明的另一个目的，公开了替格瑞洛倍半水合物胶囊的制备方法。
[0014] 本发明还公开了替格瑞洛倍半水合物胶囊在制备治疗心脑血管系统疾病中的应 用。
[0015] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0016] 本发明提供了一种替格瑞洛倍半水合物胶囊，其特征在于，制成1000粒的配方租 车如下： 替格瑞洛倍半水合物 95g 甘露醇 23-47g 微粉硅胶 0. 1-0. 4g 10%预胶化淀粉溶液 适量。
[0017] 优选的，本发明的替格瑞洛倍半水合物胶囊制成1000粒的配方组成如下： 替格瑞洛倍半水合物 47. 5g 甘露醇 23.3g 微粉硅胶 0. 17g 10%预胶化淀粉溶液 适量。
[0018] 本发明中，甘露醇做填充剂，预胶化淀粉起着粘合和崩解的双重作用，促进胶囊崩 解。
[0019] 本发明通过处方筛选确定甘露醇与预胶化淀粉的组配应用，所制备的替格瑞洛倍 半水合物胶囊溶出度较好，装量差异小，且经过辅料筛选试验确定本发明的优选处方。
[0020] 本发明的另一目的在于提供本发明所述的替格瑞洛倍半水合物胶囊的制备方法， 其特征在于该方法包括如下步骤： 1) 分别将替格瑞洛倍半水合物、甘露醇干燥、粉碎、过筛，分别得到替格瑞洛倍半水合 物粉末和甘露醇粉末； 2) 取处方量的替格瑞洛倍半水合物和甘露醇，混合均匀，然后加入10%预胶化淀粉溶 液适量制成软材，过20目筛网制粒，得到替格瑞洛倍半水合物湿颗粒； 3) 将上述替格瑞洛倍半水合物湿颗粒在40°C条件下干燥至水分小于5%，得到替格瑞 洛倍半水合物干颗粒 4) 将上述替格瑞洛倍半水合物干颗粒过20目筛网整粒，然后加入润滑剂，混合均匀， 质量检查合格后，装囊，即得替格瑞洛倍半水合物胶囊。
[0021] 上述制备方法中，步骤1)的过筛均为过200目筛。
[0022] 优选的，筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生 产的顺利进行都有重要的意义。在混合、制粒、装囊等单元操作中筛分对混合度、粒子的流