一种含孟鲁司特钠的稳定的胶囊制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的孟鲁司特钠胶囊制剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分（cellularelements)参 与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性 气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或）清晨发作、 加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。根据临床表现哮喘可分为急性发作期、慢性持续 期和临床缓解期。哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急 剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染 诱发；慢性持续期是指每周均不同频度和(或）不同程度地出现症状(喘息、气急、胸闷、咳嗽 等）；临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平， 并维持3个月以上。哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时可能致命。哮喘控制不佳对 患者的日常工作及生活都造成影响，可导致误工、误学，活动、运动受限，使生命质量下降， 并给家庭及社会带来额外的经济负担。
[0003]近年来，从全球范围来看，哮喘患病率在世界大部分地区正在以惊人的速度上升， 尤其在儿童中。有关哮喘的人群患病率国内外报道差别较大，但多数资料显示许多地区在 KT20岁哮喘患病率增加了 1倍，全球儿童哮喘患病率为3. 39T29. 0%，成人哮喘患病率在 I. 29T25. 5%。我国城市(T14岁儿童哮喘患者患病情况调查发现，1990年患病率为0. 91%， 2000年平均累计患病率高达1. 50%，10年间上升64. 84%以上，上述统计数据说明我国的儿 童哮喘患病率有明显上升趋势。辽宁省成人患病率为〇. 90%，与云南省的0. 92%、广东省的 0. 99%、河南省的0. 82%调查结果均非常接近，但目前缺乏全国范围内成人哮喘患病情况的 流行病学资料。虽然在国际间儿童哮喘与过敏性疾病的研究（ISAAC)中发现，英国、澳大利 亚和新西兰的哮喘患病率最高，发展中国家的哮喘发病率相对较低，但在我国现有的哮喘 流行病学调查资料显示，上海市哮喘儿童的患病率高达4. 52%，而粤西农村成人哮喘患病率 也高达6. 0%。
[0004]孟鲁司特钠口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为70%。在研究的剂量范围内 (< 200mg)，孟鲁司特钠的药代动力学曲线呈线性。服药时间及性别对其药代动力学均无显 著性影响。
[0005]体外受体结合试验结果显示，孟鲁司特钠能够与豚鼠肺细胞、羊肺细胞、人类dU937细胞及豚鼠体内获得豚鼠气管细胞中的CysLTl受体特异性结合。
[0006]体内药效学试验结果显示，经口、静脉或吸入途径给予经白三烯D4激发支气管收 缩的豚鼠、松鼠猴及羊孟鲁司特钠后，其症状获得特异性缓解，而对其他支气管收缩剂激发 的豚鼠的支气管收缩症状无效。
[0007] 体内药效学试验结果显示，经口途径给予经单抗激发呼吸抑制的大鼠、蛔虫性支 气管收缩的松鼠猴、羊及过敏性支气管收缩的松鼠猴孟鲁司特钠后，其症状均能获得显著 缓解。
[0008] 上述实验结果证实，孟鲁司特钠是一种能显著改善哮喘炎症指标的强效口服制 齐IJ，对CysLTl受体有高度的亲和性和选择性，其能有效地抑制半胱氨酰白三烯与CysLTl受 体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。
[0009] 孟鲁司特钠由默沙东公司开发，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物，已经在世 界多国有上市销售本品，国内现有的剂型有薄膜衣片、咀嚼片和颗粒。由于孟鲁司特钠比较 不稳定，所以在压片的过程中容易出现含量下降，有关物质超限的问题。且胶囊剂能有效掩 盖药物的不良气味，易于吞服，从而有效地提高用药的顺应性，特别适用于因吞咽困难或其 他原因导致的，不宜服用片剂或抗拒服用片剂的患者。
[0010] 为解决上述孟鲁司特钠片剂问题，结合孟鲁司特钠本身的物理化学性质，本发明 提供了一种稳定的孟鲁司特钠胶囊的制剂及其制备方法。
[0011] 面对我国大量的哮喘患者而言，现市场上销售的孟鲁司特钠药品并不能满足日益 扩大的市场需求。我公司研究人员经过反复的实验，筛选出最优的制剂辅料，在成本降低的 基础上还保证了品质，不仅具有与进口药品相当的疗效，同时价格合理，尤其适合需长期用 药的患者，给广大患者提供了一种新的制剂选择，在满足市场需求的同时也造福了广大患 者。
【发明内容】
[0012] 本发明提供的一种孟鲁司特钠胶囊制剂，其特征在于，其中含有孟鲁司特钠、交 联羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和硬脂酸镁组成，其甘露醇作为稀释剂，交联羧甲基纤维 素钠作为崩解剂，羟丙甲基纤维素作为粘合剂，硬脂酸镁作为润滑剂，其中崩解剂交联羧甲 基纤维素钠采用外加的方式加入制剂中。
[0013] 本发明提供的孟鲁司特钠胶囊由孟鲁司特钠、甘露醇、羟丙甲基纤维素、交联羧甲 基纤维素钠和硬脂酸镁组成。
[0014] 上述胶囊剂中，所述的甘露醇为稀释剂；羟丙甲基纤维素为粘合剂；交联羧甲基 纤维素钠为崩解剂；硬脂酸镁为润滑剂。
[0015] 本发明提供的一种孟鲁司特钠胶囊，其稀释剂甘露醇占原辅料总重的5%-95%。
[0016] 本发明提供的一种孟鲁司特钠胶囊，其粘合剂羟丙甲基纤维素占原辅料总重的 3%-8%。
[0017] 本发明提供的一种孟鲁司特钠胶囊，其崩解剂交联羧甲基纤维素钠占原辅料总重 的0. 25%-5%，且采用外加的方式加入制剂中。
[0018] 本发明提供的一种孟鲁司特钠胶囊，其润滑剂硬脂酸镁占原辅料总重的 0. 25%-5%，且采用外加的方式加入制剂中。
[0019] 处方采用甘露醇、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁等辅料；将处 方量的孟鲁司特钠与甘露醇混合均匀，以5%羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂，湿法制粒， 将颗粒干燥后与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，根据计算装量，进行胶囊填充。以颗 粒流动性和制剂溶出量等为指标，根据试验结果，适当调整各辅料用量，使得最终处方制得 制剂与原研药品体外释放行为一致，且质量相近，其制备工艺具有可重复性和放大生产的 可行性。
【附图说明】
[0020] 图1孟鲁司特钠胶囊不同稀释剂用量的对溶出的影响； 图2孟鲁司特钠胶囊不同黏合剂用量对溶出的影响； 图3孟鲁司特钠胶囊不同崩解剂用量对溶出的影响； 图4孟鲁司特钠胶囊崩解剂加入方式对溶出的影响； 图5孟鲁司特钠胶囊工艺重复的溶出曲线比较； 图6以0.Olmol/L的盐酸水溶液为溶出介质的溶出曲线相似性比较； 图7以pH4. 5醋酸盐缓冲液为溶出介质的溶出曲线相似性比较； 图8以pH6. 8磷酸盐缓冲液为溶出介质的溶出曲线相似性比较； 图9以水为溶出介质的溶出曲线相似性比较； 图10以0. 5%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质的溶出曲线相似性比较； 图11以0. 5%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质的溶出曲线相似性比较。
【具体实施方式】
[0021] 实施例1 甘露醇作为稀释剂不吸湿，易于干燥；考察稀释剂用量对颗粒流动性和制剂溶出量等 指标的影响，处方调整如下： 表1孟鲁司特钠胶囊处方稀释剂用量的优化
【主权项】
1. 一种孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，其中含有孟鲁司特钠、交联羧甲基纤维素、羟丙 甲基纤维素和硬脂酸镁组成，其甘露醇作为稀释剂，交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，羟丙 甲基纤维素作为粘合剂，硬脂酸镁作为润滑剂，其中崩解剂交联羧甲基纤维素钠采用外加 的方式加入制剂中。
2. 如权利要求1所述的一种孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，稀释剂甘露醇占原辅料总 重的 5%-95%。
3. 如权利要求1所述的一种孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，粘合剂羟丙甲基纤维素占 原辅料总重的3%-8%。
4. 如权利要求1所述的一种孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，崩解剂交联羧甲基纤维素 钠占原辅料总重的〇. 25%-5%，且采用外加的方式加入制剂中。
5. 如权利要求1所述的一种孟鲁司特钠胶囊，其特征在于，润滑剂硬脂酸镁占原辅料 总重的0. 25%-5%，且采用外加的方式加入制剂中。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有孟鲁司特钠的稳定的胶囊制剂及制备该制剂的方法。由于孟鲁司特钠原料本身不稳定，吸湿性强，遇光易降解，易造成有关物质超限，含量变化等问题，所以对于生产过程中的环境和条件要求很高。在孟鲁司特钠片剂的制备过程中温度和条件不易控制，容易引起有效成分含量的变化。鉴于以上问题，本发明专利采用了胶囊剂型，结合孟鲁司特钠原料本身的性质和制剂特点，对原研产品的处方进行优化，对稀释剂、黏合剂、崩解剂的加入量和加入时间进行了优化，得到稳定的孟鲁司特钠胶囊。本发明还涉及孟鲁司特钠胶囊生产阶段的制备方法。
【IPC分类】A61K47-12, A61K31-47, A61P11-06, A61K47-10, A61K47-38, A61K9-48
【公开号】CN104644605
【申请号】CN201310600616
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津汉瑞药业有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月25日