复方利血平氨苯蝶啶片及其制法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种具有优异生物学性能的降压药，特别是涉及 一种具有优异生物学性能的复方降压药组合物，更特别地涉及一种具有优异生物学性能的 包含利血平和氨苯蝶啶等的降压药组合物。本发明还涉及该组合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 自20世纪80年代以来，作为一种疗效确切、副作用低、价格低廉的复方降压药物， 复方利血平氨苯蝶啶片（曾用名：北京降压0号，商标：〇号），已在临床上使用30多年，至 今仍然是降压药的明星产品。
[0003] 复方利血平氨苯蝶啶片现已收载入《中华人民共和国药典》2010年版第二增补 本中，该片剂为薄膜衣片，除去薄膜衣后显黄色。其组份为每片含利血平〇.lmg、氢氯噻嗪 12. 5mg、氨苯蝶啶12. 5mg、硫酸双肼屈嘆12. 5mg。
[0004] 早在1985年，洪昭光在其论文（洪昭光，卫生部推荐生产首选降压药物北京降压 0号简介，心肺血管病杂志，1985年第3期第62页）中就对此产品有详细的介绍。据信该 产品配方从七十年代开始研制，采用优选法原理，对配方组成和剂量进行精心设计，不断改 进，首先在朝阳医院、北京市高血压防治科研协作组各医院，其后在医科院阜外医院进行广 泛临床观察研宄，患者包括城市、郊区、工厂、和农村。经1000余例总结，降压及症状疗效满 意，总有效率92. 34%。并且已经证明本品疗效确切、温和、持久、服法简单、方便、易行。并 且剂量少副作用小。深受广大患者欢迎。取名"〇号"寓有首选之意。早期的北京降压〇号 配方中包含低剂量的利眠宁，后经优化并取消该成分。
[0005] 北京降压0号以多组分组合形成相当科学的配方组成，这种多组分组合在业界是 公认的。例如，2003年5月14日，《美国高血压预防、检测、评估和治疗全国联合委员会第 7次报告》（JNC7)发表。固定剂量的复方制剂作为联合用药方案之一，在JNC7中有专门论 述，可见JNC7对此用药方案的积极态度。
[0006] 国内常用的复方降压制剂有复方降压平片（北京降压0号）和复方降压片等。其 中北京降压〇号是一种长效制剂，疗效确切，副作用小，价格便宜，曾在临床广为使用，为我 国高血压的防治工作做出了突出的贡献。但由于北京降压0号主要是由利血平、硫酸双肼 屈嗪、氢氯噻嗪和氨苯蝶啶这些老药组成，其配方的科学性是有目共睹的。
[0007] 利血平（Reserpine)是一种从植物萝芙木根中提取的生物碱，通过耗竭神经末梢 的去甲肾上腺素而达到降压作用。1949年，利血平首次被应用于高血压的治疗，是最早用于 降血压的药物之一，直到70年代初，利血平仍是主要的降血压药物。利血平具有降压作用 温和持久、价格低廉等特点，但大剂量长期应用可导致抑郁症，故在有些国家已渐被淘汰， 1982年我国公布的第一批淘汰药中就有利血平。因此，不少医生认为，既然已将利血平列为 淘汰药，那么，含有利血平的复方降压制剂也应该被淘汰，为什么含有利血平的北京降压0 号等复方降压制剂却一直延用至今？这与利血平的作用特点不无关系。利血平药量加大， 降压效力并不增加，但副作用明显增多。而小剂量0. 1~〇.25mg/d使用时，不良反应少见 或很轻。北京降压O号中的利血平含量每片仅为〇.lmg，l日1次给药，不会产生大剂量利 血平应用时所引起的不良反应。
[0008] 近年来，多项大规模临床试验将小剂量利血平与利尿剂联合使用，或与利尿剂配 成复方降压制剂，均取得了比较满意的降压效果，加上其价格低廉，因此在许多国家（包括 一部分欧美国家）利血平仍做为一种主要的降压药和复方降压制剂中的主要降压药成分 应用于临床。
[0009] Gibb等人比较了利血平（0. 125~0.25mg/d)、甲基多巴和二甲苄胍的疗效，结 果提示，三种药物均可显著降低收缩压和舒张压（平均为30/15mmHg)，但利血平的不良 反应最少。VACS研宄[Hypertension, 1990Apr154:348-60]和SHEP研宄[ArchIntern Med. 1998Jun2, 158, 12:1340-5]证实，利血平（0. 05~0.lmg/d)与美托洛尔、甲基多巴 和肼苯达嘆等降压效果相当。Manyemba比较了利血平（0. 125~0. 25mg/d)和尼群地 平（20mgbid)的降压效果，结果表明，尼群地平使血压降低18.9/9. 6mmHg，利血平降低 15. 9/11.lmmHg[CentAfrJMed. 1997dec43,12:344-9]。SHEP研宄还比较了利血平和阿 替洛尔治疗4736例老年高血压患者的效果，所有患者均先接受氯噻嗪类利尿剂的治疗，然 后根据血压下降情况辅以阿替洛尔或利血平（0.05mg和0.lmg)，结果表明，利血平和阿替 洛尔的降压效果基本一致，但在降低死亡率、卒中和心血管事件的发生率方面，利血平组优 于阿替洛尔组，提示利血平还可能有利于改善高血压患者的预后。动物实验研宄表明，小 剂量利血平还可以降低低密度脂蛋白和胆固醇的水平[JCardiovascPharmacok. 2002Juk 40, 1:67-79]。VACS研宄中，利血平可降低患者的总胆固醇水平。根据多年的临床研宄试 验，JNC7仍将利血平作为抗高血压的备选药物之一，但主张小剂量（0. 05~0. 25mg/d)使 用。
[0010] 虽然利血平的降压效果良好，但其不良反应一直被认为是限制其临床使用的主要 原因。但是，在现有的涉及利血平不良反应报道中，利血平的用量均较大（常可达1~2mg/ d)。VACS研宄表明，接受小剂量利血平治疗的老年患者，其认知和心理评分（包括抑郁评 分）均与对照组无差异，表明小剂量的利血平基本不会导致抑郁的发生。此外，多项研宄 结果均提示，含有利血平组分的用药方案并不会增加副作用的发生。"十五"攻关课题的研 宄结果也表明，含有利血平成分的北京降压0号治疗高血压时，不良反应发生情况与氨氯 地平组相似。另外，关于利血平会引起男性性功能障碍，目前也缺乏可靠的证据，早年的报 道与其大剂量使用有关，而且，高血压患者中本身发生性功能障碍的比例就高于普通人群， 与抗高血压药物的使用可能并无因果关系。因此，除去一些禁忌症（如抑郁症和消化性溃 疡），小剂量利血平对大部分高血压患者是安全的。
[0011] 最后，从药物经济学的角度考虑，国产固定剂量复方制剂价格相对低廉，这对于我 国这样一个卫生资源贫乏而高血压患者又高达1亿之多的国家，北京降压0号不失为一种 合适的选择。
[0012] 此外，北京降压0号中的利尿剂亦是一种重要组分。从50年代至今，利尿剂一直 是抗高血压治疗的一线用药，多项大规模临床试验（如VACS、HPDFP、MRFIT、SHEP和ALLHAT 等）均将利尿剂作为基本药物。试验结果表明，利尿剂可以显著降低血压，降低患者的死亡 率、卒中和心血管事件的发生率。对42个RCT临床试验的荟萃分析结果表明，低剂量利尿剂 在降低心血管事件、慢性心功能不全和脑卒中等发生率方面，均优于钙离子拮抗剂（CCB)、 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)、e受体阻滞剂和a受体阻滞剂。ALLHAT试验结果更进 一步肯定了利尿剂在抗高血压治疗药物中不可动摇的地位，氯噻嗪降低收缩压的效果优于 CCB(氨氯地平）和ACEI(赖诺普利），钙离子拮抗剂组的心衰发生率高于氯噻嗪，而ACEI 组心血管事件、卒中和心衰发生率均高于氯噻嗪。因此，氯噻嗪类利尿剂被JNC7推荐为抗 高血压治疗的首选药物。北京降压O号中含有两种利尿剂成分，一种是氢氯噻嗪，另一种是 氨苯喋啶。氨苯喋啶在加强降压效果的同时，可降低氢氯噻嗪导致的血钾下降等不良反应 的发生。
[0013] 双肼屈嗪也是JNC7推荐的降压药之一，并且被认为是现在或不久将成为常用药 物，双肼屈嗪是通过扩张血管而达到降压的效果。
[0014] 已有证据表明，利血平和氯噻嗪类利尿剂搭配具有充分的科学性。高血压病发病 机制复杂，涉及机体内多个调节系统的失常，利尿剂通过减少患者体内水钠潴留降低血压， 但同时又会负反馈地加重交感系统活性增高，而利血平则阻断交感系统的活性，协同利尿 剂更好地降压。多数大规模临床试验均证明，利血平和氯噻嗪类利尿剂的联合应用可以显 著降压，并且可以降低心血管事件的发生率。因此，JNC7将利血平与氯噻嗪类利尿剂的搭 配作为联合用药方案之一，而JNC7的这种推荐方案早在30多年前就已在我国使用北京降 压0号得到验证。
[0015] 利血平和氯噻嗪类利尿剂组成的复方制剂具有显著的降压疗效。德国Kronig详 细观察了利血平（0.Img)和氯帕氨噻嘆（5mg)所组成的复方制剂的临床效果，通过对273 例高血压患者12周的观察，发现复方制剂可显著降低血压23/17mmHg，与尼群地平无差异， 但优于依那普利（仅降低6. 1/9. 5mmHg)，复方制剂组的依从性和耐受性明显优于尼群地平 组和依那普利组。最近，国内也对北京降压0号做了一项多中心（全国10家医院）临床试 验，110例高血压患者治疗8周，总有效率为91. 8%，与氨氯地平疗效无显著差异。对于利 血平和氯噻嗪类利尿剂组成的复方制剂的远期疗效，目前，国家"十五"攻关课题组正在进 行北京降压0号循证医学研宄，并取得阶段性的可喜结果。其中一项对6000名高血压患者 进行为期3年的北京降压0号的临床评价，通过这样大规模的研宄，相信会得到一个较确切 的答案。
[0016] 国内针对北京降压0号的研宄已经具有充分的循证医学证据。
[0017] 北京降压0号长期用于原发性高血压治疗是安全、有效的。北京大学人民医院孙 宁玲等人一项观察北京降压0号长期（1年）疗效、不良反应的多中心、开放研宄，共纳入 182例轻中度高血压（舒张压彡95mmHg< 115mmHg，收缩压< 180mmHg)患者。结果显不， 在治疗8周时有显著的降压作用，继续治疗可维持良好疗效，多数患