用于调控激酶级联的药物组合物及其使用方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2008年10月20日，申请号为200880120233.8(国际申请号为 PCT/US2008/011977)，发明名称为"用于调控激酶级联的药物组合物以其使用方法"的发明 专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求2007年10月20日递交的美国临时专利申请序列号第60/999, 943号 的优先权。上述申请的全部内容在此通过引证全部并入本文。
技术领域
[0004] 本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基）苯 基）吡啶-2-基）-N-苯甲基-乙酰胺（化合物⑴）以及它的药学上可接受的盐，例如，甲 磺酸盐。本发明还涉及这种组合物的使用方法。
【背景技术】
[0005] 本发明涉及一种二芳基化合物及其药学上可接受的盐，包括甲磺酸盐，所述二芳 基化合物及其药学上可接受的盐能够有效的用于治疗或者预防某些疾病或者紊乱。更具体 的，本发明涉及化合物2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基）苯基）吡啶-2-基）-N-苯甲基-乙酰 胺，即，化合物（I)，或者其药学上可接受的盐，化合物（I)具有如下分子式：（说明书第1页 图）（I)，其药学上可接受的盐包括一种甲磺酸盐。
[0006] 美国专利第7, 300, 931号具体的公开并要求保护化合物（I)。该专利也公开了化 合物（I)在治疗细胞增殖性紊乱方面的应用。
[0007] 化合物（I)及其药学上可接受的盐是有效地Src酪氨酸激酶抑制剂，可以用于治 疗或者预防某些疾病或者紊乱，包括癌症、细胞增殖性紊乱、微生物感染、过度增殖性紊乱、 黄斑水肿、骨质疏松症、心血管疾病、眼部疾病、免疫系统机能失调、II型糖尿病、肥胖症、移 植排异、听力丧失、中风、动脉硬化症、慢性神经性疼痛、乙型肝炎和自身免疫性疾病。美国 专利第2007/0015752号、PCT/US2008/004847中描述了使用化合物（I)治疗并预防这些疾 病或者紊乱的发生。
[0008] 本发明公开了某种药物组合物，这种药物组合物包括化合物（I)或者其药学上可 接受的盐。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了一种用于口服给药、静脉内给药、肌肉内给药或者皮下给药的药物 组合物，这种药物组合物包括每剂量2毫克到400毫克的化合物（I)或者其药学上可接受 的盐和一种药学上可接受的载体，每日给药2次到3次。在一个方面，所述剂量是10毫克 到300毫克。在另一个方面，所述剂量是20毫克到250毫克。在另一个方面，所述剂量是 40毫克到200毫克。在另一个方面，所述剂量是60毫克到160毫克。在一个方面，所述剂 量每日给药2次。在另一个方面，所述剂量每日给药3次。
[0010] 本发明提供了一种用于口服给药、静脉内给药、肌肉内给药或者皮下给药的药物 组合物，这种药物组合物包括每剂量4毫克到800毫克的化合物（I)或者其药学上可接受 的盐和一种药学上可接受的载体，该组合物每日给药一次。在一个方面，所述剂量是20毫 克到600毫克。在另一个方面，所述剂量是40毫克到500毫克。在另一个方面，所述剂量 是80毫克到400毫克。在另一个方面，所述剂量是120毫克到320毫克。
[0011] 本发明提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括化合物（I)的甲磺酸 盐。
[0012] 本发明提供了一种药物组合物，其中，所述组合物是被口服给药的。在另一个方 面，本发明所述组合物是被静脉内给药的。在另一个方面，本发明所述组合物是被肌肉内给 药的。在另一个方面，本发明所述组合物是被皮下给药的。
[0013] 本发明提供了一种药物组合物，其中，这种药物组合物可以与一种或者一种以上 的抗癌治疗剂或者抗癌试剂结合给药。在一个方面，本发明的药物组合物与抗癌试剂吉西 他滨结合给药。在另一个方面，本发明的药物组合物与抗癌试剂奥沙利钼（Oxaliplatin) 结合给药。
[0014] 本发明提供了一种治疗或者预防一种疾病或者紊乱的方法，该方法包括给药这里 所描述的药物组合物，其中，所述疾病或者紊乱选自：癌症、细胞增殖性紊乱、微生物感染、 过度增殖性紊乱、黄斑水肿、骨质疏松症、心血管疾病、眼部疾病、免疫系统机能失调、II型 糖尿病、肥胖症、移植排异、听力丧失、中风、动脉硬化症、慢性神经性疼痛、乙型肝炎和自身 免疫性疾病。在一个方面，所述疾病或者紊乱是癌症。在一个方面，所述癌症选自肾癌、前列 腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、白血病、卵巢癌、上皮细胞癌和食道癌。在 另一个方面，所述癌症选自晚期恶性肿瘤、实性肿瘤、和恶性淋巴瘤。在一个方面，所述疾病 或者紊乱是一种细胞增殖性紊乱。在一个方面，所述细胞增殖性紊乱选自银屑病、糖尿病 性视网膜病和黄斑变性。在一个方面，所述疾病或者紊乱是一种微生物感染。在一个方面， 所述微生物感染选自细菌感染、真菌感染、寄生虫感染、和病毒感染。在一个方面，所述疾病 和紊乱选自过度增殖性紊乱、黄斑水肿、骨质疏松症、心血管疾病、眼部疾病、免疫系统机能 失调、II型糖尿病、肥胖症、移植排异、听力丧失、中风、动脉硬化症、慢性神经性疼痛、乙型 肝炎和自身免疫性疾病。
[0015] 本发明提供了一种调节免疫系统活性的方法，包括给药这里描述的药物组合物。
[0016] 本发明提供了本发明所述药物组合物在制备用于治疗或者预防一种疾病或者紊 乱的药物中的应用，所述疾病或者紊乱选自癌症、细胞增殖性紊乱、微生物感染、过度增殖 性紊乱、黄斑水肿、骨质疏松症、心血管疾病、眼部疾病、免疫系统机能失调、II型糖尿病、肥 胖症、移植排异、听力丧失、中风、动脉硬化症、慢性神经性疼痛、乙型肝炎和自身免疫性疾 病。在一个方面，所述疾病或者紊乱是癌症。在一个方面，所述癌症选自肾癌、前列腺癌、肝 癌、肺癌、胰腺癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、白血病、卵巢癌、上皮细胞癌和食道癌。在另一个方 面，所述癌症选自晚期恶性肿瘤、实性肿瘤、和恶性淋巴瘤。在一个方面，所述疾病或者紊乱 是一种细胞增殖性紊乱。在一个方面，所述细胞增殖性紊乱选自银屑病、糖尿病性视网膜病 和黄斑变性。在一个方面，所述疾病或者紊乱是一种微生物感染。在一个方面，所述微生物 感染选自细菌感染、真菌感染、寄生虫感染、和病毒感染。在一个方面，所述疾病和紊乱选自 过度增殖性紊乱、黄斑水肿、骨质疏松症、心血管疾病、眼部疾病、免疫系统机能失调、II型 糖尿病、肥胖症、移植排异、听力丧失、中风、动脉硬化症、慢性神经性疼痛、乙型肝炎和自身 免疫性疾病。
[0017] 本发明提供了本发明所述药物组合物在制备用于调节免疫系统活性的药物中的 应用。
【附图说明】
[0018] 图IA-种图表，指出了在c-Src/NIH-3T3细胞中AZ28和化合物⑴对Src自动 磷酸化作用的影响；图IB-种图表，指出了在HT-29细胞中AZ28和化合物（I)对Src自动 磷酸化作用的影响。
[0019] 图2A-种图表，指出了在c-Src/NIH-3T3细胞中AZ28和化合物（I)对黏着斑激 酶磷酸化作用的影响；图2B-种图表，指出在HT-29细胞中AZ28和化合物（I)对黏着斑激 酶磷酸化作用的影响。
[0020] 图3A-种图表，指出了在c-Src/NIH-3T3细胞中AZ28和化合物（I)对Shc磷酸 化作用的影响；图3B-种图表，指出了在HT-29细胞中AZ28和化合物⑴对Shc磷酸化作 用的影响。
[0021] 图4 一种图表，指出了在c-Src/NIH-3T3细胞中AZ28和化合物（I)对paxillin 磷酸化作用的影响。
[0022] 图5A-种图表，指出了在c-Src/NIH_3T3细胞中AZ28和化合物（I)对caspase-3 分裂的影响；图5B-种图表，指出了在HT-29细胞中AZ28和化合物（I)对caspase-3分裂 的影响。
[0023] 图6A-种图表，指出了在c-Src/NIH-3T3细胞中AZ28和化合物（I)对总磷酸化 酪氨酸水平的影响；图6B-种图表，指出了在HT-29细胞中AZ28和化合物（I)对总磷酸 化酪氨酸水平的影响。
[0024] 图7是一种图表，指出了在c-Src/NIH-3T3细胞中AZ28和化合物（I)对血小板衍 生生长因子受体（PDGFR)自动磷酸化作用的影响。