调控激酶级联的组合物以及方法
【专利摘要】本发明涉及调控激酶级联的组合物以及方法。本发明涉及N-苯甲基-2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(KX2-391)的组合物以及调控激酶级联的一种或者多种成员的方法。
【专利说明】调控激酶级联的组合物以及方法 本申请是国际申请日为2007年12月28日、国际申请号为PCT/US2007/026457、进入国 家阶段的申请号为200780051766. 0、发明名称为"调控激酶级联的组合物以及方法"的PCT 申请的分案申请。 相关申请
[0001] 本申请要求享有申请日为2006年12月28日的临时专利申请 U. S. S. N. 60/877, 762的优先权，上述申请所公开的全部内容在此引入作为参考。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及本质上纯的N-苯甲基-2-(5-(4-(2-吗啉基乙氧基）苯基）吡 啶-2-基）乙酰胺（KX2-391)及其盐的组合物，以及合成上述物质的方法。本发明同样涉 及利用这类组合物的方法。
【背景技术】
[0003] -个细胞将一种类型的信号或者刺激传递至另外一个细胞的任意的过程被称为 信号转导。被称为信号转导的过程通常包括在所述细胞内发生的一定次序的生化反应，这 些生化反应通过酶来实现并且经由第二信使进行连接。在许多转导过程中，越来越多数量 的酶以及其他分子参与了由最初的刺激所引发的事件。在这类情况中，这种连串的步骤被 称为"信号级联放大"或者"第二信使途径"，并且通常导致由一个小的刺激引发一种大的应 答。在信号转导中所包括的一类分子是酶的激酶家族。激酶中最大的集团是蛋白激酶，其 作用于特定的蛋白质并且修正所述特定蛋白质的活性。它们被广泛的用于信号的传输以及 控制细胞内复杂的反应。
[0004] 蛋白激酶是酶中的一个大类，它催化了 γ-磷酸从ATP(三磷酸腺苷）至蛋白质以 及肽中的丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr)侧链或者酪氨酸（Tyr)侧链上的羟基基团的转移，并 且最终参与控制各种重要的细胞功能，或许最显著的控制：信号转导，分化以及扩增。据估 计，在人类体内存在大约2000种不同的蛋白激酶，并且尽管它们中的每一种针对特定的蛋 白/肽底物进行磷酸化，但它们都以高度保守的方式与一种同样的次级底物进行结合，所 述的次级底物是ATP (三磷酸腺苷）。蛋白磷酸酶反向催化了磷酸的转移。
[0005] 酪氨酸激酶是一种能够将来自于ATP的磷酸基团转移至蛋白质中的酪氨酸残基 中的酶。通过激酶完成的蛋白质的磷酸化作用是信号转导中的一个重要机制，用于对酶的 活性进行调节。所述的酪氨酸激酶被分为两组：它们是细胞质蛋白以及跨膜受体连接激酶。 在人类中，存在32种细胞质蛋白酪氨酸激酶以及58种受体连接蛋白-酪氨酸激酶。那些 作用于细胞表面酪氨酸激酶连接受体的激素以及生长因子通常是促进生长的，并且发挥刺 激细胞分裂的功能（例如，胰岛素，胰岛素样生长因子1，表皮生长因子）。
[0006] 多种已知的蛋白激酶或者蛋白磷酸酶的抑制剂具有多种治疗学应用。蛋白激酶或 者蛋白磷酸酶抑制剂的一种有前途的潜在的治疗用途是作为抗肿瘤制剂。在已知的致癌基 因产物中有大约50%是蛋白酪氨酸激酶（PTK)，并且已经表明，它们的激酶活性导致了细 胞的转化。
[0007] 所述的蛋白酪氨酸激酶（PTK)可以被划分为两个种类，膜受体蛋白酪氨酸激酶 (例如，生长因子受体蛋白酪氨酸激酶）以及非受体蛋白酪氨酸激酶（例如，原致癌基因 产物中的Src家族）。在非受体蛋白酪氨酸激酶的Src家族中具有至少9个成员，利用 pp6(TSM (在此之后将其简便的表示为"Src"）表示上述家族的原型蛋白酪氨酸激酶，其中 有大约300个氨基酸的催化结构域是高度保守的。已经在多种人类癌症中报道了 Src的过 度活化，包括结肠癌，乳腺癌，肺癌，膀胱癌，以及皮肤癌，还有胃癌，多毛细胞白血病，以及 成神经细胞瘤。从跨膜受体（例如，表皮生长因子受体（EGFR)以及pl85HER2/Neu)至所述 细胞内部的过度刺激细胞扩增信号也表现出经由Src进行反应。因此，近来建议将Src作 为癌症治疗的通用靶位（universal target)，因为在许多重要的人类肿瘤类型中，肿瘤的 形成、发展以及转移都涉及到过度活化（不存在变异）。
[0008] 由于在各种正常细胞的信号转导途径（例如，细胞的生长，分化，存活，粘着，迁 移，等等）中都涉及到激酶，激酶被认为在各种疾病以及障碍中发挥作用。因此，对于激酶 信号级联的调控可能是用以治疗或者预防这类疾病以及障碍的一种重要的方式。
[0009] 小规模的合成KX2-391的方法已经被公开（美国专利7, 300, 931)。然而，这种合成 方法对于上述化合物的大量生产而言是不切实际的，并且得到的产物受到氯乙烷的污染， 所述的氯乙烷是一种已知的弱烷化剂。因此，以足够高的水平存在的氯乙烷限制了 KX2-391 组合物的药物学效力。
[0010] 因此，需要高度纯化的KX2-391组合物及其合成方法，其是安全的并且是简单的， 并且所述方法以大规模、高产量的生产KX2-391，且本质上不含有氯乙烷。
【发明内容】
[0011] 本发明所述的化合物能够有效地调控所述的激酶信号级联中的成员。某些化合物 能够有效地调控激酶信号级联中的不止一个成员。本发明所述的化合物可以被用作药物制 齐U。本发明所述的化合物能够有效地调控激酶的规则（regulation)，其中所述的激酶是在 正常的细胞信号转导途径（例如，细胞的生长，分化，存活，粘着，迁移，等等）中所涉及到的 激酶，或者是在疾病或者障碍中所涉及到的激酶。
[0012] 例如，由本发明所述的化合物进行调控的所述激酶级联中的成员负责疾病或者障 碍的显现，所述的疾病或者障碍是例如过度增殖障碍，癌症，癌前状态，骨质疏松症，心血管 疾病，免疫系统功能紊乱，Π 型糖尿病，肥胖，眼科疾病，黄斑水肿，慢性神经性疼痛，听力损 失，以及移植排斥。
[0013] 本发明所述的化合物能够有效地用于治疗由酪氨酸激酶的抑制所调控的疾病以 及障碍。例如，本发明所述的化合物能够有效地治疗由Src激酶所调控的疾病以及障碍。本 发明所述的化合物还能够有效地治疗由黏着斑激酶（FAK)所调控的疾病以及障碍。
[0014] 例如，所述的化合物可以被有效地作为抗增殖制剂，用于对哺乳动物进行治疗，例 如用于对人类以及动物进行治疗。所述的化合物可以被用来作为，例如但不局限于，抗癌症 制齐?，抗血管生成制剂，抗转移制剂，抗微生物制剂，抗细菌制剂，抗真菌制剂，抗寄生虫制 剂和/或抗病毒制剂。本发明所述的化合物可以用于例如治疗肺癌。本发明所述的化合物 同样可以用于例如治疗结肠癌。本发明所述的化合物还可以用于例如治疗乳腺癌。
[0015] 本发明涉及本质上纯的N-苯甲基-2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基）苯基）吡 啶-2-基）乙酰胺（化合物1)，以及该化合物的盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物：
【权利要求】
1. 一种制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基）苯基）吡啶-2-基）-N-苯甲基乙酰胺二盐 酸盐的方法，包括下述的步骤：将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基）苯基）吡啶-2-基）-N-苯 甲基乙酰胺与盐酸在乙醇中的溶液进行接触，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基）苯基） 吡啶-2-基）-N-苯甲基乙酰胺二盐酸盐，其中通过向无水乙醇中加入乙酰氯而生成盐酸在 乙醇中的溶液。
2. -种制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基）苯基）吡啶-2-基）-N-苯甲基乙酰胺的方 法，包括下述的步骤：在150°C下，将2_ (5_ (4_ (2_吗琳代乙氧基）苯基）批陡_2_基）乙 酸甲酯与三个当量的苯甲胺在苯甲醚中进行反应，并在加入抗溶剂之前将反应混合物冷却 至45-5(rC从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基）苯基）吡啶-2-基）-N-苯甲基乙酰胺， 其中，所述抗溶剂是正庚烷。
3. 根据权利要求1或2中所述的制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基）苯基）吡 啶-2-基）-N-苯甲基乙酰胺的方法，其包括下述的步骤：将2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基） 苯基）吡啶-2-基）乙腈在H 2S04和甲醇中转化成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基）苯基）吡 啶-2-基）乙酸甲酯，在低于20°C的温度下，通过加入饱和碳酸氢钠以及二氯甲烷的搅拌混 合液将所述的反应淬火。
4. 根据权利要求3中所述的制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基）苯基）吡 啶-2-基）-N-苯甲基乙酰胺的方法，其包括下述的步骤：将4-(2-(4-(6-氟吡啶-3-基）苯 氧基）乙基）吗啉与乙腈和NaHMDS进行反应，从而生成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基）苯基） 吡啶-2-基）乙腈，其中，将4-(2-(4-(6-氟吡啶-3-基）苯氧基）乙基）吗啉与NaHMDS 进行预先混合并且向混合物中加入所述的乙腈。
5. 根据权利要求4中所述的制备2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基）苯基）吡 啶-2-基）-N-苯甲基乙酰胺的方法，其包括下述的步骤：在4体积的水和Pd (PPh3) 4存在的 条件下，将4-(2-(4-溴苯氧基）乙基）吗啉与6-氟吡啶-3-基-3-硼酸进行耦合反应，从 而生成4-(2-(4-(6-氟吡啶-3-基）苯氧基）乙基）吗啉。
【文档编号】C07D213/56GK104230793SQ201410363758
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2007年12月28日 优先权日:2006年12月28日
【发明者】G. 汉格尔 D., 考格林 D., A. 科迪 J., 盖勒 J. 申请人:金克斯医药品有限公司