一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠制剂及其制备方法，属于医药技术 领域。
【背景技术】
[0002] 哌拉西林是半合成青霉素类抗生素，具有广谱抗菌作用，已广泛应用于临床。他唑 巴坦钠为e-内酰胺酶抑制剂，属于第三代抗菌强增效剂，与哌拉西林合用可增强二者的 药效及延长作用时间。哌拉西林钠与他唑巴坦钠联合使用时，产生明显的协同作用，广泛用 于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等，比已使用 的其它抗菌复合剂具有更广泛的抗菌谱及适应症，在克服耐药性方面显示了巨大优势。
[0003] 哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制 得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，杂质含量高，存在一定的安全隐患。
[0004] 在哌拉西林钠他唑巴坦钠产品中，由于其"有关物质"类杂质绝大部分来源于哌拉 西林钠，故哌拉西林钠原料药的产品杂质决定了最终产品的杂质水平。又由于哌拉西林钠 由哌拉西林加碱溶解后，经无菌过滤后冻干得到，过程中无纯化工序，所以杂质控制还必须 向前延伸至哌拉西林。哌拉西林酸的质量在提高药品使用过程中的抗菌活性和安全性起到 非常关键的作用。
【发明内容】
[0005] 本发明目的是提供一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠制剂及其制备方法，使注射 用哌拉西林钠他唑巴坦钠制剂具有纯度高，杂质少，稳定性好，不容易过敏等优点。
[0006] 为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
[0007] 本发明提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠的药物组合物，所述药物组合物为无菌粉 针剂，其中哌拉西林钠与他唑巴坦钠的重量比为2~4:1。
[0008] 本发明还提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠的药物组合物的制备方法，包括以下步 骤：
[0009] (1)在二氯甲烷中，加入2, 3-二氧-4-乙基哌嗪、碳酸氢钠溶液，冷却至-KTC，分 批加入固体光气，升温至30~50°C，保温反应，过滤，滤液备用；
[0010] (2)在二氯甲烷中，加入氨苄西林三水酸，滴加三乙胺使溶解澄清；加入步骤（1) 滤液，20°C~25°C反应；滴加盐酸，调节pH至1. 5~2. 0,静置分层，弃去水层；二氯甲烷层 滴加2%碳酸氢钠，静置分层；水层加入活性炭，搅拌过滤；滤液控制温度为15°C~20°C，搅 拌下缓慢盐酸调节PH至4. 5~5. 0,立即加入晶种，维持搅拌10~20分钟后再继续加盐酸 至I. 0~1. 5,养晶1~2小时；抽滤，湿品用水洗绦，真空干燥得到哌拉西林；
[0011] (3)在乙酸乙酯中加入异辛酸钠，搅拌至完全溶解；
[0012] (4)在无水乙醇中，加入三乙胺，搅拌均匀，降温到_5°C~-10°C，加入哌拉西林， 搅拌至完全溶解，快速搅拌下，加入微量异辛酸钠溶液，搅拌5~10分钟，边搅拌边缓慢提 高溶液温度至15°C~20°C，搅拌20~30分钟，再缓慢加入其余异辛酸钠溶液，保温反应， 抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到哌拉西林钠；
[0013] (5)将他唑巴坦钠原料和步骤⑷得到的哌拉西林钠按比例无菌混合，分装即得。
[0014] 优选地，步骤（1)中所述2, 3-二氧-4-乙基哌嗪、碳酸氢钠及固体光气的摩尔比 为 3:3 ~4:1。
[0015] 优选地，步骤（2)中所述氨苄西林三水酸与步骤（1)中所述2, 3-二氧-4-乙基哌 嗪的摩尔比为1:1~1. 2。
[0016] 优选地，步骤（2)中所述晶种为所述氨苄西林三水酸重量的1 %~3%。
[0017] 优选地，步骤（3)中所述乙酸乙酯与所述异辛酸钠的重量比为3.8~4.2:1。
[0018] 优选地，步骤（3)中所述异辛酸钠的重量为步骤（4)中所述哌拉西林的65~ 75%。
[0019] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0020] 1、本发明采用固体光气作为酰氯化试剂，其相对于常规的二氯亚砜或光气等酰氯 化试剂，具有溶沸点高，挥发性低，毒性小，安全性高，易分解除去；使用碳酸氢钠作为缚酸 剂，更容易除去，不易残留；
[0021] 2、开发诱导哌拉西林结晶工艺，通过控制晶种加入时机、晶种量等，使晶体均匀规 整，减少团聚并使粒度增大，从而减少了杂质夹带，大幅度降低哌拉西林杂质量；
[0022] 3、将反应剂异辛酸钠分为2次加入，将第一次异辛酸钠反应生成的哌拉西林钠作 为晶核，通过第一次异异辛酸钠加入量的多少控制晶核数量。同时将第一次异辛酸钠加入 的条件控制在两种反应剂几乎不反应的温度、搅拌条件下，将两种反应剂混合均匀，然后缓 慢提高温度，使哌拉西林钠晶核逐渐生成，大大提高了哌拉西林钠晶体的纯度，进一步减少 了原料中杂质含量，提高了产品的质量。
【附图说明】
[0023] 图1是采用现有技术制备的哌拉西林晶体显微镜图。
[0024] 图2是采用本发明制备的哌拉西林晶体显微镜图。
【具体实施方式】 [0025] 对照例1
[0026] 采用专利CN201310055833. 3中的实施例1的结晶方法，使用哌拉西林粗品制备哌 拉西林晶体。
[0027] 晶体显微镜图如图1所示。根据中国药典2010年版哌拉西林有关物质检测方法 检测，有关物质1和有关物质2杂质总含量为3. 7%。
[0028] 实施例1
[0029] (1)在反应瓶中，加入30ml二氯甲烧，加入2, 3-二氧-4-乙基哌嗪4. 26g、碳酸氢 钠2. 52g(用水溶解），冷却至-KTC，搅拌中分三次加入固体光气2. 97g，升温至40°C，保温 反应1. 5小时，过滤，滤液备用；
[0030] (2)在反应瓶中，加入100mL二氯甲烷，加入氨苄西林三水酸10. 07g，滴加三乙胺 使溶解澄清；加入步骤（1)滤液，在20°C~25°C下反应1小时；滴加盐酸，调节pH至1. 5~ 2.0, 静置分层，弃去水层；二氯甲烷层滴加200ml2 %碳酸氢钠，静置分层，水层加入IOg活 性炭，搅拌10分钟后过滤；取滤液，控制温度为15~20°C，搅拌下缓慢滴加盐酸调节pH至 4. 5-5. 0,立即加入0. 2g晶种，维持搅拌10~20分钟后再继续加盐酸至I. 0~1. 5,养晶2 小时；抽滤，湿品用水洗涤，真空干燥得到哌拉西林晶体。
[0031] 晶体显微镜图如图2所示。根据中国药典2010年版哌拉西林有关物质检测方法 检测，有关物质1和有关物质2杂质总含量为0. 3%。
[0032] 通过图1与图2的对比显示，本发明制备的哌拉西林晶体颗粒匀称，粗大，粒度由 15ym增加到30ym以上。由于结晶的控制和晶体的改善，本发明制备产品的杂质总量大幅 降低。
[0033] 实施例2
[0034] (1)在反应瓶中，加入30ml二氯甲烧，加入2, 3-二氧-4-乙基哌嗪4. 26g、碳酸氢 钠2. 52g(用水溶解），冷却至-KTC，搅拌中分三次加入固体光气2. 97g，升温至40°C，保温 反应1. 5小时，过滤，滤液备用；
[0035] (2)在反应瓶中，加入100mL二氯甲烷，加入氨苄西林三水酸10. 07g，滴加三乙胺 使溶解澄清；加入步骤（1)滤液，在20°C~25°C下反应1小时；滴加盐酸，调节pH至1. 5~ 2.0, 静置分层，弃去水层；二氯甲烷层滴加200ml2 %碳酸氢钠，静置分层，水层加入IOg活 性炭，搅拌10分钟后过滤；取滤液，控制温度为15~20°C，搅拌下缓慢滴加盐酸调节pH至 4. 5-5. 0,立即加入0.Ig晶种，维持搅拌10~20分钟后再继续加盐酸至I. 0~1. 5,养晶2 小时；抽滤，湿品用水洗涤，真空干燥得到12. 4g哌拉西林晶体。
[0036] (3)在3