用于预防或治疗败血症的组合物的制作方法

用于预防或治疗败血症的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本文公开的技术是用于预防或治疗败血症（s印sis)的组合物、预防或治疗败血 症的方法、用于预防或治疗败血症的肽和肽在预防或治疗败血症中的应用。
【背景技术】
[0002] 败血症是细菌进入血液中、在其中繁殖并产生毒素从而显示出中毒症状或者可能 引起胎儿全身感染的细菌疾病。败血症中的损伤的成因包括中耳炎、皮肤化脓症、褥疮、肺 部疾病、龋齿、胆囊炎、肾盂炎、骨髓炎、子宫感染等。但是不确定是否存在化脓性杆菌入侵。 病原体有链球菌属（Streptococcus)、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、大肠杆 菌、肺炎双球菌（Diplococcus pneumoniae)、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)和 真菌等。症状包括：高烧、发冷和颤抖的突然发作，以及关节痛、头痛和不适（malaise)，脉 搏数量降低、呼吸加速，严重时意识消失。当败血症导致肺功能障碍、血凝或其他血液障碍、 尿量减少或器官功能障碍（例如精神状态改变）时，即发生了严重的败血症。
[0003] 严重败血症的器官功能障碍引起血压问题（低血压）或例如乳酸性酸中毒等疾 病，其与血流不充分的一种或多种器官有关，这是感染性休克（septic shock)。
[0004] 韩国专利申请公开第1020040045400号公开了一种用于治疗败血症的组合物。

【发明内容】

[0005] 【技术问题】
[0006] 在一方面，本发明的目的是预防或治疗败血症。
[0007] 在一方面，本发明的目的是改善败血症的症状。
[0008] 在一方面，本发明的目的是预防或治疗感染性休克。
[0009] 在一方面，本发明的目的是降低与败血症相关的细胞因子的浓度。
[0010] 在一方面，本发明的目的是预防或治疗引起败血症的炎症或由败血症导致的炎 症。
[0011]【技术方案】
[0012] 在一方面，本发明涉及一种组合物，所述组合物可以包括下述肽作为活性成分：包 含SEQ ID N0:1的氨基酸序列的肽、与所述肽具有至少80%的序列同源性的肽、或者其肽片 段。
[0013] 在一方面，本发明涉及一种预防或治疗败血症的方法，所述方法包括向有需要的 受试对象施用有效量的具有SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽、与所述肽序列具有至少80% 的序列同源性的肽、或者其片段。
[0014] 在一方面，本发明涉及下述肽在预防或治疗败血症中的应用：包含SEQ ID NO: 1的 氨基酸序列的肽、与所述肽具有80%以上的序列同源性的肽、或者其片段。
[0015] 在一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗败血症的肽，所述肽是包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽、与所述肽序列具有至少80%的序列同源性的肽、或者其肽片段。
[0016] 在一方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒可以包括：包含SEQ ID NO: 1的氨 基酸序列的肽、与所述肽序列具有至少80%的序列同源性的肽、或者其肽片段；和说明所 述肽的施用剂量、施用途径、施用频率和适应证中的至少一种的使用说明书。
[0017] 在一方面，所述片段可以是由三个以上氨基酸组成的片段。
[0018] 在一方面，所述肽可以源自人端粒酶。
[0019] 在一方面，预防或治疗败血症可以是预防或治疗感染性休克。
[0020] 在一方面，所述肽可以以注射制剂的形式施用。
[0021] 在一方面，所述注射制剂可以被配制成用于静脉内注射。
[0022] 在一方面，所述注射制剂可以是冷冻干燥的肽溶解于盐水中而成的溶液。
[0023] 在一方面，溶液中的所述肽的浓度可以为0. 5mg/mL~1.0 mg/mL。
[0024] 在一方面，所述肽可以以每次0. 5mg/kg~5. Omg/kg的剂量施用。
[0025] 在一方面，所述肽可以以单剂量施用。
[0026] 【有益效果】
[0027] 在一方面，本发明能够显著降低与败血症相关的细胞因子的浓度。
[0028] 在一方面，本发明能够有效地预防或治疗败血症。
[0029] 在一方面，本发明能够有效地改善败血症的症状。
[0030] 在一方面，本发明能够事先预防或治愈感染性休克。
【附图说明】
[0031] 图1显示了在根据表1向大鼠分别施用PEP ULPS以及LPS+PEP 1之后通过测量 血液样品中的浓度来测量TNF- α浓度的结果。
[0032] 图2显示了在根据表2向大鼠分别施用PEP ULPS以及LPS+PEP 1之后通过测量 血液中的浓度来测量IL6浓度的结果。
[0033] 图3显示了在根据表2向大鼠分别施用PEP ULPS以及LPS+PEP 1之后通过测量 血液中的浓度来测量ILlb浓度的结果。
[0034] 图4显示了 HeLa细胞内的毒性测试的结果。
【具体实施方式】
[0035] 感染性休克是严重感染和败血症的结果，其能够引起多种器官功能障碍综合征 (多器官功能障碍综合征（MODS))，并能够导致死亡。
[0036] 当败血症导致肺功能障碍、血凝或其他血液障碍、尿量减少或精神状态改变及器 官功能障碍时，即发生了严重的败血症。
[0037] 引起血压问题（低血压）或诸如乳酸性酸中毒等疾病的严重败血症的器官功能障 碍与血流不充分的一种或多种器官有关，这是感染性休克。
[0038] 败血症导致的器官功能障碍是由局部血流改变、败血症诱发的低血压（<90mmHg， 或从基线下降了 40mmHg以上）、大范围的血管内凝集引起的。
[0039] 促进败血症患者的MODS发展的因素之一看上去是细胞因子诱导的紊乱，其表现 为小微循环血管血栓症。
[0040] 由细菌产生的内毒素和细胞因子，特别是TNF、IL-1和IL-6,通过在内皮处激活凝 集（促凝）因子而引起内皮损伤。
[0041] 这种损伤的内皮表面不仅可以阻害抗凝集特性，而且可以通过增加抗溶纤维蛋白 性（抗纤维蛋白溶解）而引起血管内凝固、微细血管性血栓症和多器官衰竭。
[0042] 因此，能够抑制TNF、IL-I和IL-6等细胞因子的药物，对于改善败血症的症状或治 疗或预防败血症而言是有效的。
[0043] 已知端粒为染色体末端的遗传物质重复序列，其防止染色体受损或与其它染色体 融合。端粒的长度会在每次细胞分裂时缩短，在细胞分裂一定次数后，端粒的长度会缩得非 常短以使细胞停止分裂并死亡。另一方面，已知端粒的延长可延长细胞的寿命。举例而言， 癌细胞分泌一种称为端粒酶的酶，其防止端粒缩短，因而导致癌细胞增殖。
[0044] 在一方面，本发明涉及一种组合物，所述组合物可以包含：包含SEQ ID NO: 1的氨 基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80%以上的序列同源性的肽、或者其片段。
[0045] 在一方面，本发明涉及一种预防或治疗败血症的方法，所述方法包括向需要的受 试对象施用有效量的下述肽：具有SEQ ID N0:1的氨基酸序列的肽、与所述肽序列具有 80%以上的序列同源性的肽、或者其片段。
[0046] 在一方面，本发明涉及下述肽在预防或治疗败血症中的应用：包含SEQ ID NO: 1的 氨基酸序列的肽、与所述肽序列具有80%以上的序列同源性的肽、或者其肽片段。
[0047] 在一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗败血症的肽，所述肽是包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肽、与所述肽序列具有80%以上的序列同源性的肽、或者其肽片段。
[0048] 在一方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒可以包括：包含SEQ ID NO: 1的氨 基酸序列的肽、与所述肽序列具有80%以上的序列同源性的肽、或者其肽片段；和说明所 述肽的施用剂量、施用途径、施用频率和适应证中的至少一种的使用说明书。
[0049] 在一方面，所述片段可以是由三个以上氨基酸组成的片段。
[0050] 在另一方面，所述片段可以由至少4个、5个以上、6个以上、7个以上、8个以上、9 个以上、10个以上、11个以上、12个以上、13个以上、14个以上或15个以上氨基酸组成。
[0051] 在一方面，所述肽可以源自人端粒酶。
[0052] 具体而言，SEQ ID NO: 1的肽是指整个人端粒酶序列（1132个氨基酸，SEQ ID N0:2)中的611~626位的肽。
[0053] 在一方面，预防或治疗败血症可以是预防或治疗感染性休克。
[0054] 在一方面，所述肽可以以注射制剂的形式施用，但不限于此。
[0055] 在一方面，所述注射制剂可以是静脉内注射制剂。
[0056] 在一方面，所述注射制剂可以是溶解有冷冻干燥的肽的盐水溶液。
[0057] 在一方面，溶液中的所述肽的浓度可以为0. 5mg/mL~I. 0mg/mL。
[0058] 在另一方面，溶液中的所述肽的浓度为0. 6mg/mL以上，或可以大于0. 7mg/mL。
[0059] 在另一方面，溶液中的所述肽的浓度可以为0. 9mg/mL以下或0. 8mg/mL以下。例 如，可以为〇· 75mg/mL。
[0060] 在一方面，所述肽可以以每次0. 5mg/kg~5. 0mg/kg的剂量施用。
[0061] 在一方面，单剂量可以为0· 6mg/kg以上、0· 7mg/kg以上、0· 8mg/kg以上、0· 9mg/kg 以上、I. 0mg/kg 以上、I. lmg/kg 以上、I. 2mg/kg 以上、I. 3mg/kg 以上、I. 4mg/kg 以上。
[0062] 该剂量可以为4. 5mg/kg以下、4. 0mg/kg以下、3. 5mg/kg以下、3. 0mg/kg以下、 2. 5mg/kg 以下、2. Omg/kg 以下、I. 8mg/kg 以下。
[0063] 在一方面，所述肽可以以单剂量施用。
[0064] 由于急性炎症，对于败血症有必要以短间隔、以相对高的剂量施用。
[0065] 当剂量为0· 5mg/kg~5. Omg/kg时，即使施用频率为一次，包含SEQ ID NO: 1的 氨基酸序列的肽、与所述肽序列具有80