%以上序列同一性的肽或者其片段的效果也非常优 异。
[0066] 但不必限于单次剂量。
[0067] 必要时，0· 5mg/kg~5. Omg/kg的剂量可以两次或更多次施用。
[0068] 另外，在一些情况下，还可增加更低施用剂量的施用次数。
[0069] 例如，还可以将剂量降低至0· lmg/kg~1.0 mg/kg，以2次以上、3次以上或4次以 上的施用次数以及以30分钟以上、1小时以上、2小时以上或3小时以上的施用间隔进行施 用。
[0070] 在一方面，所述组合物可以是药物组合物。
[0071] 在另一方面，所述组合物可以是食品组合物。
[0072] 本文使用的"实质上除去"败血症及相关症状是指减少至少96%的症状发生。
[0073] 如本文所用，"治疗"包括例如对病症、退化或引起停滞的抑制，或减少病症的严重 性，阻碍、抑制和减少或除去病症的症状，或改善症状。
[0074] 如本文所用，对受试对象的疾病进展或疾病并发症的"抑制"是指预防或减少受试 对象的疾病进展和/或疾病并发症。
[0075] 如本文所用，与败血症相关的"症状"包括与关节炎相关的任何临床或测试体征， 并且不限于受试对象的感受或观察。
[0076] 炎症可以是败血症的症状。
[0077] 本发明的一方面提供编码下述肽的多核苷酸：包含SEQ ID NO: 1的肽、与所述肽序 列具有80%以上的序列同源性的肽、或者其片段。
[0078] 通过使用上述多核苷酸，可以大量生产包含序列SEQ ID NO: 1的肽、与所述肽序列 具有至少80%的同源性的肽、或者其片段。
[0079] 例如，将包含编码肽的多核苷酸的载体插入宿主细胞中，培养所述宿主细胞以大 规模生产所述肽。
[0080] 本文公开的狀可以包括具有同源性尚于80%、尚于85%、尚于90%、尚于95%、尚 于96%、高于97%、高于98%或高于99%的氨基酸序列的肽。另外，本发明公开的肽可以 包括：包含SEQ ID NO: 1的肽或其片段，以及具有多于1个经转变/取代的氨基酸、多于2 个经转变/取代的氨基酸、多于3个经转变/取代的氨基酸、多于4个经转变/取代的氨基 酸、多于5个经转变/取代的氨基酸、多于6个经转变/取代的氨基酸或多于7个经转变/ 取代的氨基酸的肽。
[0081] 根据本发明的实施方式，氨基酸的改变包括对肽的物理和化学特性的修饰。例如， 可以进行氨基酸修饰以改善肽的热稳定性、改变底物特异性和改变最佳pH。
[0082] 本文中术语"氨基酸"不仅包括天然整合成肽的22种标准氨基酸，还包括D-异构 体和经修饰的氨基酸。因此，在本发明的特定实施方式中，本文的肽包括具有D-氨基酸的 肽。另一方面，肽可以包括非标准氨基酸，例如，具有翻译后修饰的那些。翻译后修饰的实例 包括磷酸化、糖基化、酰化（包括乙酰化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化）、烷基化、羧基化、羟基化、 糖化、生物素化、泛素化、化学性质的修饰（例如、β-消除脱酰亚胺化和脱酰胺化）以及结 构修饰（例如形成二硫键）。另外，氨基酸的改变包括与用于形成肽缀合物的交联剂的结合 过程中的化学反应所导致的氨基酸的改变，例如氨基、羧基或侧链的改变。
[0083] 本文公开的肽可以是从天然来源鉴定和分离出的野生型肽。另一方面，当与SEQ ID NO: 1或其片段比较时，本文公开的肽可以是包含一个或多个替换、缺失和/或插入的氨 基酸的人工突变肽。不仅在人工突变肽中，在野生型肽中的氨基酸改变也包括不显著影响 蛋白质折叠和/或活性的保守性氨基酸替换。保守性替换的实例可以在下述组内：碱性氨 基酸（精氨酸、赖氨酸和组氨酸）、酸性氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸）、极性氨基酸（谷氨 酰胺和天冬酰胺）、疏水性氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸）、芳香族氨基酸 (苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸）以及小氨基酸（甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和苏氨酸）。通常不 影响特定活性的氨基酸替换是本领域已知的。最常发生的改变是Ala/Ser、Val/Ile、Asp/ Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Tyr/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、 ASp/ASn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、A Sp/Gly以及其相反的改变。保守性替换的其他实例 示于以下表1中。
[0084] 【表1】
[00851
【主权项】
1. 一种用于预防或治疗败血症的组合物，所述组合物包括下述肤作为活性成分；包含 SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肤、与所述氨基酸序列具有80% W上的序列同一性的肤、或者 作为该些肤的片段的肤。
2. 如权利要求1所述的用于预防或治疗败血症的组合物，其中，所述片段由至少3个氨 基酸组成。
3. 如权利要求1所述的用于预防或治疗败血症的组合物，其中，所述肤源自人端粒酶。
4. 如权利要求1所述的用于预防或治疗败血症的组合物，其中，所述组合物是预防或 治疗感染性休克的用于预防或治疗败血症的组合物。
5. 如权利要求1所述的用于预防或治疗败血症的组合物，其中，所述组合物被配制成 用于注射。
6. 如权利要求5所述的用于预防或治疗败血症的组合物，其中，所述组合物是作为静 脉内注射制剂的用于预防或治疗败血症的组合物。
7. 如权利要求5所述的用于预防或治疗败血症的组合物，其中，用于预防或治疗败血 症的所述注射制剂是溶解于盐水中的冷冻干燥的肤的溶液。
8. 如权利要求7所述的用于预防或治疗败血症的组合物，其中，肤的溶液的浓度为 0. 5mg/mL ~1. Omg/mL。
9. 如权利要求1所述的用于预防或治疗败血症的组合物，其中，所述肤W 0. 5mg/kg~ 5. Omg/kg的单剂量施用。
10. 如权利要求1所述的用于预防或治疗败血症的组合物，其中，所述肤W单剂量施 用。
11. 如权利要求1所述的用于预防或治疗败血症的组合物，其中，所述组合物是用于预 防或治疗败血症的药物组合物。
12. 如权利要求1所述的用于预防或治疗败血症的组合物，其中，上述组合物是用于预 防或治疗败血症的食品组合物。
13. -种预防或治疗败血症的方法，所述方法包括向患有败血症的受试对象施用下述 肤泡含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的肤、与所述氨基酸序列具有80% W上的序列同一性 的肤、或者作为该些肤的片段的肤。
14. 如权利要求13所述的预防或治疗败血症的方法，其中，所述施用是通过静脉内注 射来预防或治疗败血症的方法。
15. 如权利要求13所述的预防或治疗败血症的方法，其中，所述肤W 0. 5mg/kg~ 5. Omg/kg的单剂量施用。
16. 如权利要求13所述的预防或治疗败血症的方法，其中，所述肤W单剂量施用。
17. 肤在制造用于预防或治疗败血症的组合物中的应用，所述肤为；包含SEQ IDN0:1 的氨基酸序列的肤、与所述氨基酸序列具有80% W上的序列同一性的肤、或者作为该些肤 的片段的肤。
18. 如权利要求17所述的用于预防或治疗败血症的应用，其中，所述肤经由静脉内注 射来施用，W预防或治疗败血症。
19. 如权利要求17所述的用于预防或治疗败血症的应用，其中，所述肤W 0. 5mg/kg~ 5. Omg/kg的单剂量施用，W预防或治疗败血症。
20. 如权利要求17所述的用于预防或治疗败血症的应用，其中，所述肤W单剂量施用， W预防或治疗败血症。
21. -种用于预防或治疗败血症的肤，所述肤包括：包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的 肤、与所述氨基酸序列具有80% W上的序列同一性的肤、或者作为该些肤的片段的肤。
22. 如权利要求21所述的用于预防或治疗败血症的肤，其中，所述肤经由静脉内注射 来施用。
23. 如权利要求21所述的用于预防或治疗败血症的肤，其中，所述肤W 0. 5mg/kg~ 5. Omg/kg的单剂量施用。
24. 如权利要求21所述的用于预防或治疗败血症的肤，其中，所述肤W单剂量施用。
25. -种用于预防或治疗败血症的试剂盒，所述试剂盒包含肤和使用说明书，其中，所 述肤包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列，所述肤与SEQ ID NO: 1的氨基酸序列同源性高于 80%，或者所述肤是该些肤的片段；所述使用说明书包括所述肤的施用剂量、施用途径、施 用频率和适应证中的至少一种。
26. 如权利要求25所述的用于预防或治疗败血症的试剂盒，其中，所述肤被配制成注 射剂组合物。
27. 如权利要求26所述的用于预防或治疗败血症的试剂盒，其中，所述组合物经由静 脉内注射来施用。
28. 如权利要求26所述的用于预防或治疗败血症的试剂盒，其中，所述注射剂是冷冻 干燥的肤溶解于盐水中而成的溶液。
29. 如权利要求28所述的用于预防或治疗败血症的试剂盒，其中，所述溶液中的肤浓 度为 0. 5mg/mL ~1. Omg/mL。
30. 如权利要求25所述的用于预防或治疗败血症的试剂盒，其中，所述肤W 0. 5mg/ kg~5. Omg/kg的单剂量施用。
31. 如权利要求25所述的用于预防或治疗败血症的试剂盒，其中，所述肤施用一次。
【专利摘要】本发明提供了用于预防或治疗败血症的肽。所述肽能够通过抑制作为与败血症有关的细胞因子的TNF、IL-1和IL-6的产生而改善败血症的症状，或能够预防或治疗败血症。还公开了包含所述肽作为活性成分的药物组合物或食品组合物、所述肽用于预防或治疗败血症的应用以及包含所述肽和使用说明书的试剂盒。
【IPC分类】A61K38-17, A61P31-04, A61K38-16
【公开号】CN104661672
【申请号】CN201380036882
【发明人】金商在
【申请人】凯尔杰姆维克斯有限公司, 金商在
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年5月10日
【公告号】CN104487081A, CN104507489A, EP2875824A1, EP2875825A1, EP2875826A1, US20150175978, WO2013169060A1, WO2013169067A1, WO2013169077A1