基于γ-羟基丁酸的新型组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种基于γ-羟基丁酸或其一种药用上可接受的盐的新型组合物，以 及制备该组合物的方法。
【背景技术】
[0002] γ -羟基丁酸（或GHB)被认为是人类大脑中存在的一种内源性神经调质或神经传 递素。其为γ-氨基丁酸（GABA)的代谢物。
[0003] 因此，将包含GHB钠盐、即羟基丁酸钠（或羟丁酸钠 Na-GHB)作为活性组分的药物 Xyrem?用于治疗表现出猝倒的成年患者的嗜眠病。
[0004] GHB还用作麻醉剂。
[0005] 其还对中枢神经系统具有类似于酒精的作用。从而临床研宄已显示GHB在酒精依 赖性治疗中的有效性。
[0006] 然而，GHB在有效性方面的主要缺陷与其药代动力学特性有关。这是由于取决于 给药，GHB具有的半衰期短，血药浓度峰值高，排泄迅速和生物利用率可变（低）。例如，已 知胃肠系统对羟基丁酸钠的吸收极其迅速，在羟基丁酸钠施用后约30-45分钟达到最大峰 值，并具有约20-25分钟的半衰期。此外，其被迅速排泄（约4-5小时后）。
[0007] 因此，上述药代动力学特性涉及以每3-4小时重复给药的方式施用基本上为4-9g 的日剂量，特别是对于嗜眠患者在午夜施药，这导致由于血药浓度大范围变化而效果有限， 以及由同样的这些变化引起的过敏风险。
[0008] 现有的医用剂型无法使该特性得到改善。
[0009] 例如，口服溶液按惯例是限制性的，并可导致稳定性和储存方面的问题。此外，由 于GHB在酸性环境中不稳定，从而不能排除GHB在胃环境中降解进而导致生物利用率下降 的可能性。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种能够避免上述缺陷的、基于γ -羟基丁酸或其一种盐 (特别是钠盐）的新型医用剂型。
[0011] 因此，本发明的一个目的在于提供一种基于γ -羟基丁酸或其一种盐的新型医用 剂型，其能够降低日剂量和每日服用次数，提高活性组分的表观半衰期和生物利用率。
[0012] 因此，本发明的一个目的在于提供一种基于γ -羟基丁酸或其一种盐的新型医用 剂型，其能够通过降低使用的血药浓度来降低或消除副作用。
[0013] 因此，本发明的一个目的在于提供一种基于γ -羟基丁酸或其一种盐的新型医用 剂型，其能够通过降低日剂量的数量来改善患者的舒适性和对治疗的监视，特别是避免夜 间服用。
[0014] 因此，本发明的一个目的在于提供一种基于γ -羟基丁酸或其一种盐的新型医用 剂型，其能够通过稳定的医用剂型来改善产品安全性，并避免或降低用途偏移。
[0015] 本发明涉及一种γ-羟基丁酸或其一种药用上可接受的盐的颗粒，特征在于包含 固体核，在该固体核上负载有所述γ-羟基丁酸或其一种盐。
[0016] 使用的活性组分优选为盐的形式，更具体地为钠盐形式（4-羟基丁酸钠盐或羟丁 酸钠）。
[0017] 表述"颗粒"是指由干燥固体粒子构成的制剂，各粒子形成具有足够坚固性以允许 各种操作的粉粒团聚体。
[0018] 颗粒通常表现为不规则角形形状的细小粒子形式。根据本发明的颗粒的特征在于 其具有非常规则、均匀和准球形的形状。
[0019] 基于物理观点而言，所述颗粒为各种结晶或无定形粉粒的团聚体。
[0020] 根据本发明的颗粒用于口服施用，更具体地，用于原样吞咽。
[0021] 根据本发明的颗粒具有核/壳型的特征结构，其中，核与形成壳的活性组分具有 不同的性质。
[0022] 然而，根据一个特定实施方案，颗粒的核可包括Y-羟基丁酸或其一种盐的微粒。
[0023] 因此，这些颗粒具有多层结构。由于活性组分（γ-羟基丁酸或其一种盐）沉积在 核上，从而形成沉积在该核（或载体）周围的层（或壳）。
[0024] 颗粒的核还可认为是载体，在该载体上固定有活性组分微粒。
[0025] 所述核由固体微粒组成，由所述核承载的活性组分同样为固体形式。
[0026] 因此，本发明基于新型口服多微粒形式的开发。
[0027] 由此，这里所示形式的初始特征由用于口服施用的颗粒构成，使得以基本充分的 剂量施用γ -羟基丁酸或其一种盐仅需每天施用一次或两次，根据本发明的颗粒具有高浓 度的活性组分。
[0028] 根据本发明的颗粒具有使得能够减少患者的日剂量数的优点。
[0029] 根据一个优选实施方案，本发明颗粒的核由选自多元醇如甘露醇、山梨醇、麦芽糖 醇或木糖醇，乳糖，磷酸二钙，碳酸盐如碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钠，葡糖酸盐，硅酸盐 特别是氨基硅酸镁（Neusilin?)，糖晶体，蔗糖，二氧化硅衍生物和淀粉衍生物的化合物的 颗粒构成。
[0030] 根据一个特别优选的实施方案，本发明颗粒的核由甘露醇构成。优选地，所述颗粒 的核不含中性核。
[0031] 因此，本发明优选涉及包含沉积在由甘露糖醇微粒构成的核上的γ-羟基丁酸 (或其一种盐）的颗粒。
[0032] 根据特别有利的实施方案，本发明颗粒的核不包含纤维素化合物。
[0033] 根据一个优选实施方案，上述颗粒还包括粘合剂。
[0034] 粘合剂的作用在于使微粒彼此粘结，即完善颗粒的粘附。因此，粘合剂使得能够确 保颗粒中活性组分与核的良好粘附。
[0035] 因此，所述粘合剂与活性组分类似地沉积于颗粒的核的周围。
[0036] 作为粘合剂，可提及的有大部分提供粘稠溶液的亲水性赋形剂：阿拉伯树胶和黄 蓍胶，甲基纤维素和羧甲基纤维素，明胶，淀粉，麦芽糖糊精，PEG 4000和6000的醇溶液，聚 维酮的水或醇溶液，以及蔗糖，葡萄糖或山梨醇溶液。
[0037] 本发明颗粒的粘合剂优选选自淀粉、蔗糖、阿拉伯树胶、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP 或聚维酮）、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、虫胶、羟丙基纤维素（HPC)、纤维素、多元醇或藻酸 盐、多糖酵解的甘油酯（Gelucire?)或聚乙二醇甘油酯特别是硬脂酰基聚乙二醇甘油酯， 以及丙烯酸衍生物，以及以上的混合物。
[0038] 所述多元醇中，特别地可提及甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇或木糖醇。
[0039] 根据一个特定实施方案，用于本发明颗粒的粘合剂不是纤维素化合物。因此，其优 选选自聚乙烯基吡咯烷酮、虫胶、多元醇或藻酸盐、多糖酵解的甘油酯（Gelucire?)或聚 乙二醇甘油酯特别是硬脂酰基聚乙二醇甘油酯，以及以上的混合物。
[0040] 还可使用针对特定性质从上述粘合剂选择的粘合剂；例如，可使用pH-依赖型赋 形剂如EUDRAGIT? LlOO或虫胶作为粘合剂。还可针对其疏水特性而优选使用多糖醇 解甘油醋（Gelucire?)。
[0041] 根据一个优选实施方案，本发明的颗粒是经涂覆的。
[0042] 经涂覆的颗粒由采用一层或多层多种赋形剂的混合物涂覆的粒子组成。
[0043] 因此，本发明优选的经涂覆的颗粒包括沉积在由甘露醇微粒构成的核上的活性组 分，以及由涂覆剂构成的附加层。
[0044] 根据一个优选实施方案，本发明的颗粒具有多层结构且包括优选基于甘露醇的 核，且其上沉有积活性组分（GHB)和粘合剂，且其自身采用一个或多个涂覆剂层涂覆。
[0045] 本发明的颗粒优选采用选自虫胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇（PEG)、纤维素衍 生物如HPMC或HPC、蔗糖、藻酸盐、脂肪酸甘油酯和甲基丙烯酸聚合物的涂覆剂涂覆。
[0046] 根据一个特别优选的实施方案，本发明的颗粒采用虫胶涂覆。
[0047] 本发明的颗粒还可采用包括一种或多种赋形剂如润滑剂、着色剂、甜味剂、增塑剂 或抗堵塞剂的涂覆膜来涂覆。
[0048] 本发明的颗粒还可包括用于胃保护的肠溶衣。因此，这类颗粒是抗胃溶的。
[0049] 这样的涂层可采用特别包括HPMCP (羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯-羟丙甲纤 维素邻苯二甲酸酯）或甲基丙烯酸聚合物特别是Eudragit?或虫胶的涂覆剂实现。
[0050] 这种肠溶衣的存在可影响活性组分（GHB或Na-GHB)的生物利用率，特别是可防止 其在酸性环境中降解。
[0051] 本发明的颗粒还可包括缓释涂层。
[0052] 这类颗粒使得能够改变或延缓活性组分的释放（释放改变的颗粒）。
[0053] 所述涂层采用特别是包括甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物、Eudragit? S100、 虫胶、纤维素衍生物特别是乙基纤维素、和丙烯酸衍生物的涂覆剂实现。
[0054] 这种释放得到改变的涂层的存在特别影响了活性组分（特别是GHB或Na-GHB)的 表观半衰期。
[0055] 本发明的颗粒还可包括润滑剂和/或香味剂和/或甜味剂和/或着色剂。
[0056] 在本发明环境中使用的润滑剂当中，特别地可提及滑石、硬脂酸镁、二氧化硅衍生 物（特别是Aerosil·?)或蜡。
[0057] 在本发明环境中使用的香味剂当中，可提及常规用于食品添加剂中的香味剂。
[0058] 本发明环境中使用的甜味剂特别是在关于食品用甜味剂的1994年6月30日的 94/35/EC规章（2006年7月5日2006/25/EC规章修订）中列出的那些甜味剂。因此，可特 别提及糖精E951、山梨醇E420、甘露醇E421、安赛蜜-K E950或糖精E954。
[0059] 本发明环境中使用的着色剂特别是涉及食品用着色剂的1995年7月26日95/45/ EC规章（2006年3月20日2006/33/EC规章修订）中列举的那些着色剂。因此，可特别提 及着色剂E100-E180。
[0060] 为避免在误用（diverted use)情况下无意地摄入GHB，在本发明的颗粒中结合可 在该颗粒溶解或粉碎时释放的着色剂是非常必要的。
[0061] 还可在颗粒的配方中采用不溶性赋形剂，以防止颗粒在误用或恶意使用时完全溶 液化。
[0062] 本发明的颗粒还可包含一种或多种本领域技术人员常用的增塑剂。
[0063] 本发明的颗粒优选包括至少35重量％的γ -羟基丁酸或其一种盐，且优选包括至 少45重量％的γ-羟基丁酸或其一种盐。
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