4] 根据另一个优选实施方案，本发明的颗粒包含35重量％ -65重量％的γ -羟基丁 酸或其一种盐。
[0065] 此外，本发明颗粒的核优选占所述颗粒总重的20% -80%，更优选为30% -55%， 甚至 35% -55%。
[0066] 本发明的颗粒优选包含0-10重量％、优选为4-8重量％的粘合剂。
[0067] 本发明的颗粒优选包含10-45重量％、优选为20-30重量％的涂覆剂。
[0068] 本发明的颗粒优选包含不足3重量％的香味剂。
[0069] 本发明的颗粒优选包含不足2重量％的着色剂。
[0070] 本发明的颗粒优选包含不足1. 5重量％的甜味剂。
[0071] 本发明的颗粒优选包含不足4重量％的润滑剂。
[0072] 本发明的颗粒还可以不足3重量％的比例包含增塑剂，特别是三乙基柠檬酸酯。
[0073] 本发明还涉及一种包括上述颗粒的药物组合物。
[0074] 本发明还涉及上述根据本发明的颗粒用于治疗嗜眠患者的僵住症的用途。
[0075] 本发明还涉及上述根据本发明的颗粒用于戒酒的用途。本发明的颗粒可包装于独 立容器中，例如包装于药囊、条状物、纸袋或瓶中，优选包装于塑料安瓿中。
[0076] 本发明的颗粒具有减少日剂量数的优点。因此，由于本发明颗粒包含较高剂量，从 而每单位剂量（即包含所述颗粒的单一容器，特别是塑料安瓿）的γ-羟基丁酸（或其一 种盐）的量优选大于或等于500mg，有利地大于或等于lg，优选大于或等于I. 5g。
[0077] 本发明的颗粒可直接摄取，或可分散于溶液中，或混合于膳食载体如酸乳酪或蜜 饯中。
[0078] 本发明还涉及制备上述颗粒的方法，其特征在于包括通过将γ-羟基丁酸或其一 种盐施粉于固体粒状载体上的施用步骤。
[0079] 因此，本发明的方法包括：在存在作为载体的固体微粒的情况下，以粉末形式混合 活性组分γ-羟基丁酸（或其一种盐）。由此，所使用的载体的固体微粒形成沉积活性组分 微粒的核。
[0080] 因此，根据本发明的颗粒的结构与获得具有核/壳结构的颗粒的该特定方法的实 施相关。
[0081] 通过以通常用于造粒的不同赋形剂采用直接造粒法进行制备颗粒的对比试验，发 现得到的关于颗粒本身的结果在外观、易碎性和溶解性方面令人满意。然而，采用该方法得 到的颗粒具有极高的比表面积，导致根据常规使用的技术，需要大量涂层聚合物。
[0082] 因此，本发明颗粒的特征在于具有较低的比表面积。此外，在外观方面，本发明颗 粒相对光滑，具有相当规则的形状。
[0083] 本发明颗粒的制备方法的上述施粉步骤还可包括粘合剂的醇溶液或水醇溶液或 水溶液的喷雾步骤。
[0084] 所述喷雾步骤和施粉步骤优选同时或交替实施。
[0085] 上述施粉步骤优选与溶液形式粘合剂的喷雾步骤同时实施。
[0086] 这些步骤的组合使得能够保证活性组分在所述颗粒的核上的良好粘附。
[0087] 因此，本发明方法的有利实现在于：通过与溶液形式的粘合剂的喷射序列交替地 将粉末形式的活性组分施粉于上述粒状载体（或所述颗粒的核）上。
[0088] 本发明的方法还包括：在施粉步骤之后的一个或多个涂覆所述颗粒的步骤，特别 是通过层压在颗粒上沉积膜状的涂覆剂进行该步骤。
[0089] 由此，本发明颗粒的较小比表面积使得能够在涂覆情况下减少涂覆剂的用量，从 而较少地稀释所述经涂覆颗粒中的活性组分。
[0090] 本发明方法的一个优选实施方案在于：在涂覆步骤之后包括与润滑剂和/或香味 剂和/或甜味剂和/或着色剂混合的步骤的方法，所述润滑剂和/或香味剂和/或甜味剂 和/或着色剂本身可制备成颗粒形式，以最终与活性颗粒混合。
[0091] 然而，所述润滑剂、香味剂、甜味剂和着色剂还可在上述施粉步骤之前添加。
[0092] 根据需要，上述方法还可在施粉步骤之前包括在稀释剂存在的情况下粉碎活性组 分（GHB)的步骤。
[0093] 当所述方法包括粉碎步骤时，可在该粉碎步骤后实施润滑剂、香味剂、甜味剂和着 色剂的添加步骤。
[0094] 由此，本发明颗粒的制备方法的一个优选实施方案包括以下步骤：
[0095] -与喷洒粘合剂的醇溶液或水醇溶液的步骤结合的、通过施粉于固体粒状载体上 而进行的施加与至少一种稀释剂混合的γ-羟基丁酸（或其一种药用上可接受的盐）的步 骤，以获得颗粒，所述颗粒包括对应于前述载体的核，在该核上沉积活性组分微粒；
[0096] -一个或多个通过利用层压来沉积涂覆膜进行的涂覆前一步骤中所得到的颗粒的 步骤，以获得经涂覆的颗粒；和
[0097] -任选的与可以为颗粒形式或不为颗粒形式的润滑剂和/或香味剂和/或甜味剂 和/或着色剂混合的步骤。 实施例
[0098] 实施例1-制各颗粒的优诜实施方案的详细描沭
[0099] 依次称重所述组分，然后将活性组分添加至立方形混合器中。依次称量稀释剂的 量（甘露醇160)，并添加至混合器中。然后将混合器设置为运转。10分钟后，得到令人满 意的混合物（A)。
[0100] 然后将混合物添加至Forplex FLO研磨机中，并将所有混合物以降低整体（活性 组分+稀释剂）的粒度大小的方式粉碎。这使得能够提高甘露醇微粒（载体）（约300 μ ) 与粉碎后混合物微粒（小于100 μ，优选25 μ )间的粒度差异。
[0101] 所述方法的下一个步骤为施粉步骤，其中使用的设备为常规涡轮。
[0102] 由此，将用作载体的甘露醇添加至容器中，然后将该容器旋转（每分钟约20转）， 并通过与粘合剂溶液的喷雾阶段交替地、相继在甘露醇载体上施粉来沉积混合物A(PVP/ HPMC/0H/H20) ο
[0103] 相继实施该步骤，以使得能够实施颗粒的蒸发和干燥。
[0104] 在施粉步骤末期，实施干燥阶段，以使约40°C的热空气在颗粒物质上循环约14小 时。
[0105] 在干燥步骤末期，筛分产物，以选择得到的颗粒。然后将混合物返回至容器中。
[0106] 接下来的步骤为涂覆步骤。将含有涂覆剂的溶液（或悬浮液）相继置于受到搅拌 的低压容器中。然后将得到的颗粒物质放入流化床容器内，然后将涂覆液以连续方式相继 喷洒至颗粒上。还可实施干燥/涂覆步骤。
[0107] 由于其在蒸发方面的良好效果，流化床型（或类似技术）设备优选用于涂覆步骤， 这使得能够明显节约涂覆时间。
[0108] 还可生产分别具有不同作用的不同类型涂层，即：固结、生产疏水层、着色、苦化、 改变活性组分释放。
[0109] 然后，可在混合器中向颗粒添加可以为颗粒形式或不为颗粒形式的添加剂如甜味 剂、润滑剂、香味剂和着色剂。
[0110] 最后一个步骤包括将颗粒分散至独立包装如塑料安瓿或药囊中。
[0111] 下表描述本发明环境中获得的颗粒的示例。
[0112] 实施例2-6 -本发明颗粒的制备
【主权项】
1. 一种Y-羟基丁酸或其一种药用上可接受的盐的颗粒，其特征在于包括固体核和壳 层，所述壳层由沉积在所述固体核周围且负载在所述固体核上的Y_羟基丁酸或其一种药 用上可接受的盐构成，其中： 所述核的材料与构成所述壳层的Y_羟基丁酸或其一种药用上可接受的盐不同，以及 所述Y-羟基丁酸或其一种药用上可接受的盐相对于所述颗粒的总重占至少35重 量％。
2. 根据权利要求1所述的颗粒，其特征在于，所述核选自多元醇如甘露醇、山梨醇、麦 芽糖醇或木糖醇，乳糖，磷酸二钙，碳酸盐如碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钠，葡糖酸盐，硅 酸盐，糖晶体，蔗糖，淀粉衍生物和二氧化硅衍生物。
3. 根据权利要求1或2所述的颗粒，其特征在于包含粘合剂，该粘合剂特别是选自淀 粉、蔗糖、阿拉伯树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、虫胶、羟丙基纤维素、纤维 素、多元醇、藻酸盐、多糖酵解甘油酯或聚乙二醇甘油酯，特别是硬脂酰聚乙二醇甘油酯。
4. 根据权利要求1-3中任意一项所述的颗粒，其特征在于，该颗粒特别地采用涂覆剂 涂覆，该涂覆剂选自虫胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素衍生物如HPMC或HPC、蔗 糖、藻酸盐、脂肪酸甘油酯和甲基丙烯酸聚合物。
5. 根据权利要求1-4中任意一项所述的颗粒，其特征在于，该颗粒包括肠溶衣，该肠溶 衣特别地包括甲基丙烯酸聚合物、虫胶或HPMCP和/或释放被改变的涂层，特别包括甲基丙 烯酸酯与丙烯酸酯的共聚物、虫胶或纤维素衍生物。
6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的颗粒，还包括润滑剂和/或香味剂和/或甜味 剂和/或着色剂。
7. -种药物组合物，包含根据权利要求1-6中任意一项所述的颗粒。
8. 根据权利要求1-6中任意一项所述的颗粒用于治疗嗜眠患者的僵住症的用途，或用 于戒酒的用途。
9. 一种制备根据权利要求1-6中任意一项所述颗粒的方法，其特征在于，包括通过将 Y-羟基丁酸或其一种盐施粉于固体粒状载体上进行的施加步骤，所述施粉步骤可包括喷 洒粘合剂的水溶液、醇溶液或水醇溶液。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在施粉步骤之后，包括颗粒涂覆步骤，该 涂覆步骤特别是通过利用层压在颗粒上沉积膜状涂覆剂进行的，根据情况，随后为与润滑 剂和/或香味剂和/或甜味剂和/或着色剂混合的步骤。
【专利摘要】本发明涉及一种γ-羟基丁酸或其一种药用上可接受的盐的颗粒，其特征在于包括固体核，在该固体核上负载有γ-羟基丁酸或其一种盐。
【IPC分类】A61P25-32, A61K31-19, A61P25-00, A61K9-50, A61K9-16
【公开号】CN104688691
【申请号】CN201510047649
【发明人】克里斯托弗·勒邦, 帕斯卡·祖普利
【申请人】D&A制药
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2009年11月10日
【公告号】CA2743767A1, CN102215822A, EP2349217A1, US8529954, US20110293729, WO2010055260A1