用于女性性功能障碍的布雷默浪丹疗法
【专利说明】用于女性性功能障碍的布雷默浪丹疗法
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本专利申请要求于2012年11月5日提交的题为"黑皮质素激动剂在用于女性性 功能障碍的治疗中的用途"的美国临时专利申请序列号61/722, 511以及于2013年2月28 日提交的题为"布雷默浪丹在用于女性性功能障碍的治疗中的用途"的美国临时专利申请 序列号61/770, 535的申请的优先权和权益，并且将其各自的说明书和权利要求通过引用 结合在此。
[0003] 发明背景
[0004] 本发_的领域（抟术领域）
[0005] 本发明涉及配制品以及通过给予一种黑皮质素激动剂的选择剂量用于治疗性功 能障碍（包括女性性功能障碍）的方法。特别地，本发明涉及用于治疗女性性功能障碍同时 降低或最小化与黑皮质素激动剂的给予相关联的副作用或不良作用的方法。更确切地说， 本发明涉及其中黑皮质素激动剂是布雷默浪丹的药物组合物，以及其中向患者给予这些药 物组合物用于治疗女性性功能障碍（确切地包括绝经前妇女中的女性性功能障碍）同时降 低或最小化副作用的方法。
[0006] 相关抟术说明
[0007] 请注意，以下讨论参照一个或多个作者和出版年份的多个出版物，而且由于最近 的出版物日期，不认为某些出版物是与本发明相关的现有技术。在此给出此类出版物的讨 论是为了更完整的背景，并且出于专利性确定的目的不应解释为承认此类出版物是现有技 术。
[0008] 已知的是，可以利用黑皮质素受体的激动剂和具体的黑皮质素4受体（MC4-R) 激动剂来治疗性功能障碍。参见，例如范德普勒格（LH.T.VanderPloeg)，马丁 (W.J.Martin)，霍华德（A.D.Howard)，纳尔古恩德（R.P.Nargund)等人，黑皮质素4受体 在性功能中的作用(Aroleforthemelanocortin4receptorinsexualfunction) 《美国国家科学院院刊》（Proc.Natl.Acad.Sci.USA)99 :11381-86(2002)。如美国专利号 6, 579, 968和6, 794, 489进一步所披露的具有USAN采用的名称布雷默浪丹并且以前被称为 PT-141的环状七肽黑皮质素受体激动剂Ac-Nle-环（-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH已 经被利用于性功能障碍（包括男性勃起功能障碍（ED)和女性性功能障碍或紊乱（FSD))的 临床试验。
[0009] 在包括FSD的紊乱的范围的定义和分类中有实质性的进展。精神障碍的诊断与 统计手册，第四版（DSM-IV)识别定义FSD的四个主要障碍：性欲降低、性唤醒降低、交媾 困难和难以达到性高潮。美国精神病学协会《精神障碍的诊断与统计手册》（Diagnostic andStatisticalManualofMentalDisorders)第4版，文本修订版，华盛顿特区：美国 精神病学出版公司有限公司（AmericanPsychiatricPublishing,Inc.)，2000。在美国大 约43%的成年妇女经历某种形式的女性性唤起障碍（FSAD)和/或性欲减退障碍（HSDD)， 报告大约22 %的这些女性受性功能障碍痛苦。劳曼（E. 0.Laumann)，派克（A.Paik)和 罗斯（R.C.Rosen)，美国性功能障碍：流行率和预测指标（Sexualdysfunctioninthe UnitedStates:prevalenceandpredictors)，JAMA281:537-544(1999);以及，世弗 伦（J.L.Shifren)，蒙兹（B.U.Monz)，拉索（P.A.Russo)，赛格雷蒂（A.Segreti)和约翰 尼斯（C.B.Johannes)，美国妇女性问题和痛苦：流行率和相关因素（Sexualproblems anddistressinUnitedStateswomen:prevalenceandcorrelates)，《产科学与妇科 学》（ObstetGynecol) 112:970-978(2008)。由美国精神病学协会于2013年5月发布的 当前《精神障碍的诊断与统计手册》（DiagnosticandStatisticalManualofMental Disorders)，第五版（DSM-5)，修订了女性性功能障碍的分类，用女性性兴趣和唤醒障碍 (FSI/AD)的新诊断取代FSAD和HSDD，并且将FSD的概念扩大到包括对性行为的感受性和 起始作为诊断启发式的一部分。然而，FSAD和HSDD的定义仍然在使用，并且在国际疾病分 类（ICD-10)的当前版本中符合女性性功能障碍的描述。
[0010] 性治疗和教育目前形成用于FSAD和/或HSDD治疗的基础。药物治疗是受限 的；目前在美国没有药物被批准，并且在欧盟一种药物被批准但随后被撤销（阴翠沙? (INTRINSA'先前由华纳齐尔考特公司（WarnerChilcott)销售的一种睾酮皮肤药 贴）。
[0011] 女性性反应周期是复杂的并且取决于生理、心理和社会因素。对于许多妇女来说， 自发的欲望不是从事性行为的激发因子。经常地，欲望是一种由多种性刺激物引起的主观 唤醒的结果。女性性反应周期的理解为设计和研发用于治疗FSAD和/或HSDD的药理学介 入提供了基础。
[0012] 潜在的女性性反应的机制和相应的药物疗法不同于潜在的男性性反应的那些。例 如，男性性反应涉及中枢神经系统功能以及一氧化氮生产两者，从而导致至阴茎的血流增 加。相反地，女性性反应是由中枢神经系统功能控制的，而一氧化氮生产途径与男性中的 结果相比是次要的。因此，虽然用于治疗男性性功能障碍的疗法可以针对作用机制的任一 者或两者，用于治疗女性性功能障碍的疗法典型地必须针对并且必须依赖中枢神经系统功 能。莎蒂尔克（A.M.Shadiack)、莎曼（S.D.Sharma)，厄尔（D.C.Earle)，斯帕纳（C.Spana) 和哈勒姆（T.J.Hallam)，在治疗男性和女性性功能障碍中的黑皮质素（Melanocortins intheTreatmentofMaleandFemaleSexualDysfunction)，《医药化学当前论题》 (CurrentTopicsinMedicinalChemistry)7 :1137-1144(2007)中。因此磷酸二醋酶 5(TOE-5)抑制剂（诸如西地那非、他达拉非或伐地那非）在具有勃起功能障碍男性中通 过涉及PDE-5的选择性抑制的机制是有效的，因此防止环鸟苷酸的水解，从而导致增加的 至阴茎的血流。然而，在具有女性性功能障碍的女性中，虽然TOE-5抑制剂对生殖器血管 充血有一定影响，但是这些药物对治疗女性性功能障碍（包括性唤醒问题治疗）具有很少 或不具有影响。奇弗斯（M.L.Olivers)和罗斯（R.C.Rosen)，磷酸二酯酶型5抑制剂和女 性性反应：有错误的方案或范例？（Phosphodiesterasetype5inhibitorsandfemale sexualresponse:faultyprotocolsorparadigms? )〈〈f生药学杂志〉〉（J.Sex.Med. ) 7 : 858-72(2010)〇
[0013] 动物和人类的研宄都已经表明布雷默浪丹具有与局部生殖器血管充血无关的中 枢神经系统效应。在利用磁性大鼠的动物研宄中，用布雷默浪丹的皮下注射观察到了对 欲求的性行为的选择性药理学效果，包括在多种边缘和下丘脑结构中的立即早期基因产 物Fos，并且增加内侧视前区的多巴胺释放。福斯（J.G.Pfaus)，莎蒂尔克（A.Shadiack)， 范泽斯特（T.VanSoest)，赛（M.Tse)和默里诺夫（P.Molinoff)，通过一种黑皮质素 受体激动剂选择性促进雌性大鼠中的性诱惑（Selectivefacilitationofsexual solicitationinthefemaleratbyamelanocortinreceptoragonist)，〈〈美国国家 科学院院刊》（Proc.Natl.Acad.Sci.USA) 101 :10201-4(2004);福斯（J.Pfaus)，朱利亚 诺（F.Giuliano)和格勒兹（H.Gelez)，布雷默浪丹：对女性性功能障碍的临床前CNS效应 的综述（Bremelanotide:anoverviewofpreclinicalCNSeffectsonfemalesexual dysfunction)，《性药学杂志》（J.Sex.Med.) 4 :269-279 (2007)。在人类中，20mg的布雷 默浪丹的单一鼻内剂量后，在被诊断患有性唤醒障碍的妇女中观察到了统计上相关报道 的性唤醒的情感，但与安慰剂相比，在阴道脉冲幅度测量中没有统计学相关的差异。戴 蒙德（L.E.Diamond)，厄尔（D.C.Earle)，海曼（J.R.Heiman)，罗斯（R.C.Rosen)，佩雷尔 曼（M.A.Perelman)和哈宁（R.Harning)，通过布雷默浪丹（PT-141)，一种黑皮质素受 体激动剂，对绝经前具有性唤醒障碍的妇女中的主观性反应的影响（Aneffectonthe subjectivesexualresponseinpremenopausalwomenwithsexualarousaldisorder bybremelanotide(PT-141)，amelanocortinreceptoragonist)，〈〈f生药学杂志〉〉（J.Sex. Med.) 3 :628-638 (2006)。这与被诊断患有勃起功能障碍的男性的影响形成对照，在后者中， 与安慰剂相比，如通过测量与增加的生殖器区域的血流相伴随的阴茎反应的体积描记设备 所确定的，用皮下注射4或6mg剂量的布雷默浪丹可见统计上显著的勃起反应。莎蒂尔克 (Shadiack)，2007,同上。
[0014] 据文献中所报道的MC4-R激动剂诱导一种肾上腺素的反应，从而导致血压和心 率的增加。参见例如郭（J.J.Kuo)，席尔瓦（A.A.Silva)和霍尔（J.E.Hall)，下丘脑黑 皮质素受体以及动脉压和肾功能的慢性调节（Hypothalamicmelanocortinreceptors andchronicregulatio