分析物监测装置的制造方法
【专利说明】分析物监测装置
[0001] 本申请是申请日为2010年7月22日、申请号为201080033422. 9且发明名称为 "持续分析物测量系统和用于植入它们的系统和方法"的发明专利申请（对应的国际申请为 PCT/US2010/042974)的分案申请。
[0002] 优先权
[0003] 本申请要求于2009年7月23日提交的名称为"ContinuousAnalyteMeasurement SystemsandSystemsandMethodsforImplantingThem(持续分析物测量系统和用于植 入它们的系统和方法）"的美国临时申请No. 61/227, 967的优先权，该申请的公开内容结合 于此作为参考用于所有目的。
【背景技术】
[0004] 存在许多期望或需要监测例如身体体液中的分析物（诸如葡萄糖、乳酸盐、或氧） 的浓度的情况。例如，可能期望监测血液或其它体液中可能对人体有害的过高或过低水平 的葡萄糖。在健康的人中，血液中的葡萄糖的浓度通过多种荷尔蒙（诸如例如胰岛素和胰 高血糖素）维持在约0. 8mg/mL和约I. 2mg/mL之间。如果血糖水平上升到其正常水平之上， 那么会发生高血糖症并且可以导致伴随症状。如果血糖浓度降到其正常水平之下，那么会 发生低血糖症并且可以导致伴随症状，诸如神经系统症状和其它症状。如果未及时治疗高 血糖和低血糖都可以导致死亡。因此，将血糖维持在适当的浓度是治疗诸如受糖尿病折磨 的人的期望的或必要的部分，这类人在未受协助的情况下在生理上无法做到将血糖维持在 适当的浓度。
[0005] 可以给予某些化合物来提高或降低体内血糖的浓度。举例来说，以各种方式（诸 如通过注射）给予人胰岛素可以降低那个人的血糖浓度。进一步举例来说，可以各种方式 (诸如直接地通过注射或施用静脉注射溶液，或例如间接地通过摄入某些食物或饮料）给 予人葡萄糖来增加那个人的血糖水平。
[0006] 无论所使用的调整类型如何，在作出适当的调整之前确定人的血糖浓度通常是期 望的或必要的。通常，血糖浓度由个人或有时候由医师利用需要血液样本的体外检测进行 监测。该人可以通过如下方式来获得血液样本：例如使用针头和注射器从他或她的身体中 的血源抽取血液，或例如通过使用刺破装置刺破他或她的皮肤的一部分以使得可从皮肤外 部获取血液，从而获得用于体外检测的必要的样本体积。然后，将新鲜的血液样本应用于诸 如分析物检测条的体外检测装置，可以在该装置上使用适当的检测方法来确定人的实际血 糖水平，所述适当的方法诸如量热法、电化学法、或例如光度检测法。上述程序提供了针对 特定时间点或离散时间点的血糖浓度，因此为了在较长时期内监测血糖，必须定期重复上 述程序。
[0007] 传统上，由于指尖的组织高度布满血管，一般进行"手指针刺"来从手指提取足够 体积的血液以用于体外葡萄糖检测。当个体在给定的时间点肯定地开始检测时，这些检测 监测离散的时期内的葡萄糖，因此，这些检测可以称为"离散"的检测。不幸的是，指尖也密 集地布满了疼痛受体，这会导致在血液抽取过程期间显著的不适。不幸的是，在不同个体之 间检查葡萄糖水平的连贯性差别很大。许多糖尿病病人发现定期检测不方便，他们有时会 忘记检测他们的葡萄糖水平或没有时间来做适当的检测。而且，由于指尖密集地布满了疼 痛受体，这将导致在血液中提取过程中的显著不适，有些人将不愿意检测本应该尽量经常 检测的他们的葡萄糖水平。这些情况可能会导致高血糖发作或低血糖发作。
[0008] 已经开发了这样的葡萄糖监测系统：允许从除手指之外的部位抽取样本和/或 可以使用少量血液样本操作。（参见，例如美国专利No. 6, 120, 676、No. 6, 591，125和 No. 7, 299, 082,这些专利中每个的公开内容结合于此作为参考用于所有目的）。通常，可能 需要约IyL或更少的样本用于这些装置的正常操作，这使得葡萄糖检测采用从手掌、手、 手臂、大腿、小腿、躯干、或腹部获得的血液样本成为可能。即使手指针刺的痛苦小一些，但 这些其它样本抽取方法仍然不方便并且可能也有几分痛苦。
[0009] 除了上述离散的体外血糖监测系统之外，也已经描述了至少部分地可植入的或体 内的血糖监测系统，这种系统被设计成用以提供对个人的葡萄糖浓度的持续的或半持续的 体内测量。参见例如美国专利No. 6, 175, 752、No. 6, 284, 478、No. 6, 134, 461、No. 6, 560, 471、 No. 6, 746, 582、No. 6, 579, 690、No. 6, 932, 892 和No. 7, 299, 082,这些专利中的每篇的公开 内容均结合于此作为参考用于所有目的。
[0010] 许多这种体内系统均基于"酶电极"技术，其中酶反应涉及诸如葡萄糖氧化酶、葡 萄糖脱氢酶等酶，所述酶反应与电化学传感器相结合来确定个体的生物流体样本中个体的 葡萄糖水平。举例来说，电化学传感器可被放置成基本上持续接触血源，例如，所述电化学 传感器可以插入到诸如例如静脉血管或其它血管等血源中，使得传感器持续接触血液并且 能够有效地监测血糖水平。进一步举例来说，电化学传感器可被放置成基本上持续接触除 血液之外的体液，诸如例如真皮流体或皮下流体，用于有效地监测诸如间质液的这样的体 液中的葡萄糖水平。
[0011] 相对于使用分析物检测条的离散监测或定期监测，持续监测一般是更可取的，因 为它可以提供对葡萄糖水平的更全面的评估和更多有用信息（包括例如预测性趋势信 息）。皮下持续葡萄糖监测也是可取的，因为它的侵害性通常比从血管进入血液中的持续葡 萄糖监测小。
[0012] 无论所使用的可植入分析物监测装置的类型如何，已经观察到，短暂的偏低的传 感器读数可能会出现一段时间，这种短暂的偏低的传感器读数会导致临床上显著的传感器 相关的误差。例如，已经发现，在（植入之后的）传感器操作的最初12-24小时期间，葡萄 糖传感器的灵敏度（被定义为分析物传感器的电流水平与血糖水平之间的比率）可能相对 较低-有时将其称为"早期信号衰减"（ESA)的现象。此外，偏低的传感器读数更可能发生 在某些可预测的时间诸如在夜间使用期间一一通常称为"夜间失效"。灵敏度比正常灵敏度 低的体内分析物传感器可能报告低于实际值的血糖值，从而有可能低估了高血糖症，以及 会引发错误的低血糖症报警。
[0013] 在许多情况下，虽然这些短暂的低读数是罕见并且在一段时间之后消除，但是传 感器读数中的负偏差在观察到偏差的期间对分析物监测产生约束。解决这个问题的一个方 式是将分析物监测系统构造成延迟向使用者报告读数直到过了这个负偏差时期为止。然 而，这会使使用者在这段时间内易受伤害并且要依赖于例如体外检测的分析物测量的替代 装罝。解决传感器灵敏度的负偏差的另一种方法是，在使用传感器的时期内要求频繁地校 准传感器。这在持续葡萄糖监测装置的情况下通常通过在将传感器放置到身体中之后使用 参照值来完成，其中最常采用的参照值是通过手指针刺和使用血糖检测条来获得。然而，这 种多次校准是不可取的，至少因为它们是不方便且痛苦的，如上所述。
[0014] 这些可植入传感器的失真偏低的读数或失效的一个原因被认为是因为体内传感 器的插入而形成的血块的存在，血块也被称为"血栓"。这样的血块存在于非常接近皮下葡 萄糖传感器的地方，并且具有以高速率"消耗"葡萄糖的倾向，从而降低局部葡萄糖浓度。也 可能是植入的传感器压迫相邻的血管，从而限制了葡萄糖到传感器位置的输送。
[0015] 解决失效问题的一个方法是减小传感器的尺寸，从而降低在植入传感器结构和传 感器结构碰撞在相邻的血管上之后形成血栓的可能性，因此，使得到传感器的流体流量最 大化。减少传感器的至少可植入部分的大小或表面区域的一种方式是提供这样的传感器： 传感器的电极和其它传感部件和/或层分布于传感器的两侧，从而使窄传感器轮廓成为必 然。在美国专利No. 6, 175,752、美国专利申请公布No. 2007/0203407和于2009年3月31 日提交的美国临时专利申请No. 61/165, 499中公开了这样的双面传感器的例子，这些专利 申请中的每一篇的公布内容结合于此作为参考用于所有目的。
[0016]将还期望提供用于在持续分析物监测系统中使用的传感器，这种传感器具有可以 忽略的灵敏度变化，包括从传感器到传感器之间的无变化或至少没有统计上显著的变化和 /或临床上显著的变化。这种传感器将必须适合于具有高度可再现性并且将必然涉及对极 其精确的制造工艺的使用。
[0017] 提供基本上感受不到或至少使得因皮下植入的体内环境影响（诸如ESA和夜间失 效）而造成的失真偏低的读数最小化的持续分析物监测系统也将是非常有利的。特别所关 心的是这样的分析物监测装置和系统：能够向使用者报告基本上直接和准确的分析物，使 得失真偏低的读数或频繁的校准最小化或不存在。
[0018] 如果这种传感器的构造使得它们甚至比目前可用的传感器的侵害性更低并且进 一步使得使用者的疼痛和不适最小化，也将是非常有利的。
【发明内容】
[0019] 本发明涉及一种分析物监测装置，包括：基座单元，所述基座单元被构造成用于安 装在皮肤表面上；分析物传感器，所述分析物传感器包括多个功能性侧并且被构造成用于 通过所述皮肤表面插入，以监测分析物水平并产生与被监测的所述分析物水平相对应的一 个或多个信号；导电构件，所述导电构件与所述分析物传感器的所述多个功能性侧电接触； 以及数据处理单元，所述数据处理单元被配置成基于被监测的所述分析物水平以及与所述 分析物传感器相关联的漂移校正因子来确定分析物浓度，在所述分析物传感器插入之前， 所述漂移校正因子被编程在所述数据处理单元中。
[0020] 本公开的实施方式包括持续分析物监测系统，该系统利用（与目前可用的可植入 传感器相比）具有相对较小轮廓的可植入或部分可植入分析物传感器。所述传感器的相对 较小尺寸降低了出血的可能性，并且因此使得传感器结构植入和传感器结构撞击在相邻的 血管上之后形成血栓的可能性最小化，从而使得到传感器流体流量最大化并且降低了ESA 或偏低的传感器读数的可能性。
[0021] 在某些实施方式中，传感器是双面的，也就是说，传感器的基片的两侧均具有电化 学功能，即，每一侧提供至少一个电极，从而减少了传感器的必要的表面区域。这使得传感 器有相对较小的可插入远端或尾部部分，这减少了传感器受到的体内环境的影响。此外，传 感器的不可插入的近端或外部部分还可以具有相对减小的尺寸。
[0022] 本持续分析物监测系统包括安装在皮肤上的部分或组件和远程部分或组件。安 装在皮肤上的部分至少包括数据发送器、发送器电池、传感器电子元件的一部分、以及电触 点，该电触点用于将植入的传感器与发送器电耦接。系统的远程部分至少包括数据接收器 和使用者界面，该使用者界面也可被构造成用于基于检测条的葡萄糖监测。系统的安装在 皮肤上的部分具有壳体或基座，所述壳体或基座被构造成用以外部地安装到病人的皮肤以 及用以将植入的传感器机械地和电力地耦接至发送器。连接器部件可移除地保持或定位在 壳体/基座结构内，该连接器部件具有电触点配置，当该连接器部件与双面传感器一起使 用时，使得能够以低轮廓省空间的方式将传感器耦接到发送器。系统的安装在皮肤上的组 件包括相关的安装/耦接结构，所述组件具有互补的小型结构，这些小型结构连同非常小 的传感器最大限度地提高病人易用性和舒适性。
[0023] 实施方式进一步包括系统和装置，所述系统和装置用于将本分析物传感器植入病 人的皮肤内，同时将分析物监测系统的外部的安装在皮肤上的单元耦接至植入的传感器。 某些插入系统包括至少手动握持和/或手动操作的插入器装置和插入针，该插入针由插入 器支撑并且可拆卸地连接于插入器。在这些实施方式的某些中，只有插入针是一次性的，而 插入器或插入枪可重复使用，降低了系统的整体成本并且提供了环境优势。在其它实施方 式中，安装在皮肤上的单元和传感器手动地插入而不使用插入装置。
[0024] 本持续分析物监测系统的实施方式可以包括另外的特征和优点。例如，某些实施 方式不需要由使用者进行针对个体的特定校准，并且在这些实施方式的某些中，也不需要 基于工厂的校准。持续分析物监测系统的某些其它实施方式能够向使用者报告基本上即刻 的和准确的分析，使得失真偏低读数或频繁的校准最小化或不存在。
[0025] 本分析物传感器可与本持续分析物监测系统一起使用，所述本分析物传感器具有 高度可再现性，与对分析物灵敏度相关的传感器到传感器改变可以忽略或几乎不存在，消 除了对基于使用者的校准的需要。此外，在某些实施方式中，提供了在闲置时和/或在体内 使用期间具有可预测灵敏度漂移的分析物传感器。还可以提供包括如下装置和/或系统的 计算机可编程产品：包括针对给定的传感器漂移轮廓进行编程的装置和/或系统。编程可 以使用漂移轮廓对系统应用校正因子，从而消除对基于使用者的校准的需要。
[0026] 本领域的那些技术人员在阅读本公开的如以下更充分地描述的细节之后，本公开 的这些和其它特征、目的和优点将变得明显。
[0027] 通过引用结合
[0028] 下列专利、申请和/或公布通过引用结合于此用于所用目的：美国专 利No. 4, 545, 382 ;No. 4, 711，245 ;No. 5, 262, 035 ;No. 5, 262, 305 ;No. 5, 264, 104 ; No. 5, 320, 715 ；No. 5, 356, 786 ；No. 5, 509, 410 ；No. 5, 543, 326 ；No. 5, 593, 852 ； No. 5, 601, 435 ；No. 5, 628, 890 ；No. 5, 820, 551 ；No. 5, 822, 715 ；No. 5, 899, 855 ； No. 5, 918, 603 ；No. 6, 071, 391 ；No. 6, 103, 033 ；No. 6, 120, 676 ；No. 6, 121, 009 ； No. 6, 134, 461 ；No. 6, 143, 164 ；No. 6, 144, 837 ；No. 6, 161, 095 ；No. 6, 175, 752 ； No. 6, 270, 455 ；No. 6, 284, 478 ；No. 6, 299, 757 ；No. 6, 338, 790 ；No. 6, 377, 894 ； No. 6, 461, 496 ；No. 6, 503, 381 ；No. 6, 514, 460 ；No. 6, 514, 718 ；No. 6, 540, 891 ； No. 6, 560, 471 ；No. 6, 579, 690 ；No. 6, 591, 125 ；No. 6, 592, 745 ；No. 6, 600, 997 ； No. 6, 605, 200 ；No. 6, 605, 201 ；No. 6, 616, 819 ；No. 6, 618, 934 ；No. 6, 650, 471 ； No. 6, 654, 625 ；No. 6, 676, 816 ；No. 6, 730, 200 ；No. 6, 736, 957 ；No. 6, 746, 582 ； No. 6, 749, 740 ；No. 6, 764, 581 ；No. 6, 773, 671 ；No. 6, 881, 551 ；No. 6, 893, 545 ； No. 6, 932, 892 ;No. 6, 932, 894 ;No. 6, 942, 518 ;No. 7, 041, 468 ;No. 7, 167, 818 ;和No. 7, 299, 082 ;美国已公布申请No. 2004/0186365 ;No. 2005/0182306 ;No. 2006/0025662 ; No. 2006/0091006 ；No. 2007/0056858 ；No. 2007/0068807 ；No. 2007/0095661 ； No. 2007/0108048 ；No. 2007/0199818 ；No. 2007/022791 1 ；No. 2007/0233013 ； No. 2008/0066305 ；No. 2008/0081977 ；No. 2008/0102441 ；No. 2008/0148873 ； No. 2008/0161666 ;No.2008/0267823 ;和No. 2009/0054748 ;美国专利申请序列 No. 11/461,725 ；No. 12/131,012 ；No. 12/242, 823 ；No. 12/363, 712 ；No. 12/495, 709 ； No.12/698, 124 ;和No. 12/714, 439 ;美国临时专利申请序列No. 61/184, 234 ; No.61/230,686 ;和No. 61/347, 754。
【附图说明】
[0029] 此处结合以下简要描述的附图提供本公开的各个方面、特征和实施方式的详细描 述。附图是说明性的并且不一定按比例绘制，为清楚起见，放大了一些部件和特征。附图示 出了本公开的各个方面和特征并且可能全部或部分地示出了本公开的一种或多种实施方 式或实例。在一张附图被用来表示具体元件或特征的附图标记、字母和/或符号可能在另 一张附图中被用来表示类似的元件或特征。附图中包括