用于在施用麻醉化合物期间和之后监测和控制患者的状态的系统和方法
【专利说明】用于在施用麻醉化合物期间和之后监测和控制患者的状态 的系统和方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请基于并要求2012年10月12日提交的并且题为"SYSTEM AND METHOD FOR MONITORING AND CONTROLLING A STATE OF A PATIENT DURING AND AFTER ADMINISTRATION OF ANESTHETIC COMPOUND(用于在施用麻醉化合物期间和之后监测和控制患者的状态的系 统和方法）"的美国临时申请S/N. 61/713, 267的优先权，并且该申请通过引用整体结合于 此。
[0003] 关于联邦资助研宄的说明
[0004] 本发明是在美国国立卫生研宄院颁发的批准号DP10D003646、DP2-0D006454、和 K25-NS05758的政府支持下做出。政府拥有本发明中的特定权利。
【背景技术】
[0005] 本公开一般涉及用于监测和控制患者的状态的系统和方法，并且更具体地，涉及 用于监测和控制接收麻醉化合物的剂量（或更通俗地，接收"麻醉"的剂量）的患者的状态 的系统和方法。
[0006] 自1846年和首次公开将乙醚用作控制外科手术期间的疼痛的手段以来，麻醉、止 痛药、和用于控制疼痛和致使患者昏迷的其他所施用的化合物已成为医学的支柱。然而，虽 然由于乙醚的首次应用，麻醉的使用和在临床中使用的具有麻醉性能的化合物的数量已极 大地增长，但对在麻醉状态下的身体的运行的科学认识还在不断发展。例如，仍缺乏对麻醉 对患者的影响和患者的脑部在连续的麻醉"水平"上的运行的全面理解。同样，麻醉医师被 训练成识别麻醉的效果并基于所施用的麻醉的所识别的效果推断对给定患者的麻醉影响 的"水平"的估计。
[0007] 当监测接收麻醉剂量的患者时由临床医生使用的一种常用工具是脑电图（EEG) 系统。EEG系统监测脑部的电生理学信号。为了向临床医生提供反馈，一些EEG系统将所 获得的信号的部分或混合表示显示为波形。然而，如将解释的，在施用麻醉期间所使用的 许多当代监测系统将反馈提供作为单个无量纲指数，该单个无量纲指数试图"量化"接收该 剂麻醉的患者的极其复杂的生理反应，并由此传达患者的麻醉深度。已显示这些基于EEG 的麻醉深度指数以糟糕地表示患者的脑部状态，并另外显示在患者内部和患者之间在相似 数值处的潜在大脑状态和意识水平的相当大的可变性。对麻醉药物的神经学和神经生理 学的最新进展显示了不同药物通过不同神经机制起作用，从而产生与意识的不同变化状态 相关联的不同EEG特征。这些EEG特征可随不同麻醉药物而变化。可在Brown EN、Lydic R、和 Schiff ND (2010)的 General anesthesia，sleep，and coma (全身麻醉、睡眠和昏迷） (New England Journal of Medicine 363(27):2638-2650)和 Brown EN、Purdon PLjPl Van Dort CJ(201I)的General anesthesia and altered states of arousal:a systems neuroscience analysis (全身麻醉和唤醒的变化状态：系统神经学分析）（Annual Review of Neuroscience 34:601-628)中发现对不同麻醉药物的神经系统机制的分析。可在 Purdon PL、Pierce ET、Mukamel EA、Prerau MJ、Walsh JL、Wong KFK、Salazar-Gomez AF、 Harrell PG、Sampson A、Cimenser A、Ching S、Kopell N、Tavares-Stoeckel CL、Habeeb K、Merhar R、Brown EN 的 Electroencephalogram signatures of loss and recovery of consciousness from propofol(由丙泊酷产生的意识的失去和恢复的脑电图特征） (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013Marl9;110(12):E1142-51)中 发现与由常用麻醉药物丙泊酚诱发的意识的不同变化状态相关联的不同EEG特征。从这些 最新进展的角度来看，不同的麻醉相关的EEG特征提供了对处于全身麻醉或镇静下的患者 的状态的更原则性的表征，和用于控制麻醉化合物的递送的更原则性的方法。
[0008] 实际上，临床医生使用的一个常见过程是监测EEG显示以标识"爆发抑制"的指 示。爆发抑制是当脑部已严重降低神经活动水平、代谢速率和耗氧量时可观察到的EEG图 案的示例。例如，爆发抑制常见于全身麻醉的深层状态。在全身麻醉状态下的患者的深层 状态的一个示例是医疗昏迷。爆发抑制模式经常表现为与EEG是等电位的或被抑制的周期 交替的电活动的爆发周期。为了脑部保护的目的，多种临床情形要求医疗昏迷，其包括失控 癫痫持续状态的治疗和在外伤或低氧脑损伤、缺氧脑损伤、体温过低、和某些发育障碍之后 的脑部保护。爆发抑制表示由损伤、失常、或医疗干预导致的特定脑部状态。
[0009] 试图量化爆发抑制的传统的系统和方法在两个步骤中进行。第一，在所获得数据 中标识爆发抑制的特性并且从EEG伪像隔离或分离爆发和抑制事件。第二，这些系统和方 法试图量化爆发抑制的"水平"。
[0010] 例如，市场上可买到的脑部监测设备（如由GE、柯惠（Covidien)、和马西莫 (Masimo)生产的设备）使用所谓的"抑制率"作为算法的一部分，以标识和跟踪爆发抑制状 态。这些算法集中于将EEG分割成爆发（bursts)和抑制周期并然后量化所标识的信息。 [0011] 也就是说，已开发若干检测算法来完成隔离或分离步骤。例如，许多系统将EEG信 号转换成二进制时间序列，在该二进制时间序列中，Is对应于抑制而Os对应于爆发。图IA 和C是示出了通过施用麻醉丙泊酚诱发的爆发抑制的相应的5分钟和1分钟段（segment) 的EEG波形。图IB和D显不了与图IA和C的原始彳目号相关联的>进制序列。使用诸如图 IB和D所示的该二进制时间序列，这些市场上可买到的系统试图"量化"爆发抑制的水平。 量化的一个常见方法被称为"爆发抑制率"(BSR)。BSR以给定时间间隔量化时间的比例，使 EEG信号被指定为被分割步骤抑制。BSR是从0 (意味着没有抑制）到1 (意味着等电位或 平EEG)范围的分数。
[0012] 实现BSR作为用于量化患者的状态的手段的系统已被研宄并且与大脑代谢率 (CMR)的降低正相关。在全身麻醉期间和在所诱发的体温过低期间，将通过一个BSR反映完 全电静息的状态并且CMR以剂量依赖性的方式降低直到它以固定比率达到平衡。
[0013] 虽然广泛地理解使用例如类似BSR的度量量化地分析爆发抑制的重要性，但目前 的方法存在关键的缺点。例如，即使可按短至100毫秒或者甚至每毫秒的间隔计算Os和 ls，但使用这些二进制值的若干秒来计算BSR是很正常的。这假设脑部状态在计算BSR的 整个周期上保持稳定。当脑部活动的水平诸如随着全身麻醉、体温过低的诱发或迅速变化 的疾病状态而快速变化时，该假设不成立。替代地，爆发抑制的水平的计算应当匹配记录二 进制事件的分辨率。不幸地，这反映了算法设计者的现实困境。即，设计不能在没有确定的 时间间隔的情况下计算BSR，但将通过对待计算的BSR的了解来最佳地选择真实间隔。
[0014] 不同制造商使用不同的分割算法将EGG转换成二进制时间序列，从而进一步加重 了临床上使用此类BSR算法的困难。因此，来自不同制造商的不同设备产生不同的BSR估 计。比较多个设备/制造商上的结果往往是具有挑战性的。作为进一步的临床挑战，对于 其中量化地跟踪爆发抑制的情况中的任一个，重要目的在于在不同的时间点进行正式的统 计比较。然而，还未描述通过在若干秒间隔上对二进制事件取平均所估计的BSR的统计性 能。因此，不存在原则性的方式以在爆发抑制的正式统计分析中使用当前BSR估计。也就 是说，缺少正式统计分析和规定的协议来实现正式的统计分析，以能够通过使用当前的BSR 协议来区分两个或更多脑部状态的确定性的规定水平来表示。
[0015] 由于它们常被用作临床医生对其进行决策的信息源这一事实加重了这些监测系 统的缺点。例如，参照图2,示出了显示包括麻醉剂量的"药物输注"被递送至患者的简化示 意图。通过诸如以上描述的试图通过提供"爆发抑制水平"的指示来标识和量化爆发抑制 的监测系统来收集来自患者的反馈。"爆发抑制水平"通常是由察看监测显示器的临床医生 所感知的爆发抑制的量。该"爆发抑制水平"然后用作去往临床医生的输入，以通过基于所 指示的"爆发抑制水平"调节药物输注水平以用作对反馈回路的控制。该简化示例示出了 由监视系统所指示的"爆发抑制水平"中的误差或一般不准确性和/或临床医生的错误解 释或假设可使控制药物输注过程的已经不精确的过程恶化。在一些情况下，这种不精确可 以是可容忍的，但在其他情况下，是非常不利的。
[0016] 例如，在一些临床设置中，可能期望将患者置于所谓的"医疗昏迷"中。为此，通过 手动地调整药物输注以满足某些规范（specification)来诱发爆发抑制。控制这些输注要 求护士人员通过眼睛频繁地监测输液泵和EEG波形，并滴定麻醉药物的输注速度以实现并 维持期望的EEG图案。提供EEG波形相对于药物输注速率的连续评估以维持对患者的期望 脑部状态的严格控制对于护理人员来说是不切实际的。
[0017] 通过所识别的这些临床挑战，一些人已试图开发反馈和控制系统来帮助临床医 生。例如，Bickford在60多年前提出了基于EEG的、闭环的麻醉分娩（CLAD)系统。例如， 图3中提供了早期CLAD系统的简化示意图。20世纪50年代的Bickford的原始CLAD系 统使用特定频段中的EEG内容300作为指示当前"麻醉深度"302的控制信号。将麻醉深度 302与"目标麻醉深度" 304相比较，从而确定应当增加或减少药物输注306。同样地，提出 了闭环系统来控制递送至患者308的麻醉。
[0018] 所提出的包覆系统的后来的实体（incarnation)使用更先进的E