一种艾塞那肽长效缓释剂在糖尿病中的应用及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医疗技术领域，具体是艾塞那肽长效缓释剂在糖尿病中的应用及制备 方法。
【背景技术】
[0002] WHO提供的数据显示，糖尿病的发病率为5%~10%，我国成为世界上糖尿病患者 人数最多的国家，患病率高达9. 7%，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的公共卫生 问题。
[0003] 艾塞那肽（Exenatide)是人胰高血糖素样肽-I (GLP-I)的类似物，由39个氨基酸 组成的多肽，是首个肠降糖素类药物。
[0004] 艾塞那肽的分子量为：4186. 57 ;分子式为C184H282N5tlO6tlS 15分子结构式为：
[0005]
[0006] 艾塞那肽与人的胰高血糖素（Glucagon)有48 %的同源性，与人的GLP-I有53% 的同源性，
[0007] 胰高血糖素样肽-1是一种肠促胰岛素，能够刺激胰岛β细胞再生促进胰岛素分 泌，抑制胰高血糖素的释放，减慢胃排空速率，抑制食物摄入。其促胰岛素分泌作用是根据 血糖水平进行的，故可降低血糖的发生率。且针对II型糖尿病的一种新型疗法，它可以模 仿人体内天然的胃肠激素的抗糖尿病反应或降低葡萄糖浓度的反应，这些反应包括在血糖 升高时刺激体内产生胰岛素，在饭后抑制胰高血糖素的分泌，减慢血液摄取营养的速度和 减少食物摄入量，从而调节血糖水平。
[0008] 目前，艾塞那肽制剂有普通注射剂和缓释制剂。
[0009] 普通注射剂以商品名为百泌达（Byetta，）为代表的现有情况如下：
[0010] 长春百克生物科技有限公司申报的《艾塞那肽冻干制剂制备方法》（【申请号】 200710055403. 6)，江苏豪森药业股份有限公司申报的《一种稳定的艾塞那肽制剂》（申请 号200710141872.X)，杭州九源基因工程有限公司《含有艾塞那肽的药物制剂》（【申请号】 200710157162. 6)，江苏万邦生化医药股份有限公司等申报的《艾塞那肽的新用途以及针 对新用途的药物》（【申请号】200910194745. 5)、《艾塞那肽药用制剂及注射液的制备方法》 (200910194746. X)，杭州九源基因工程有限公司申报的《含有艾塞那肽的药物制剂》（申请 号：200810120990. 7)，上海医药工业研究院申报的《含艾塞那肽或其类似物的药物组合物》 (【申请号】200810242980. 0)，深圳翰宇药业股份有限公司申报的《一种艾塞那肽的药用制 剂及其制备方法》（【申请号】201110040615. 3)。上述普通注射剂的用法用量为：皮下注射， 一日两次。因为注射用药频繁，病人用药顺应性比较差。
[0011] 缓释制剂以商品名为BYDURE0N?为代表的现有情况如下：
[0012] 深圳翰宇药业股份有限公司公开的《一种稳定的艾塞那肽缓释微球制剂及制备方 法》（【申请号】201110142532. 5)是以乙交酯丙交酯共聚物等作为材料制备的缓释微球制 剂，但是有三方面不足：1.没有针对有机溶剂挥发之后的中间体采用清理措施，引起安全 性问题；2.在半成品处理时候未能采用低温冷冻技术，艾塞那肽对温度敏感，会引起主药 的降解；3.只进行了简单的体外模拟缓释实验，为进行详尽的动物体内的降糖实验，制剂 疗效不可靠。
[0013] 上海交通大学公开的《连续生产艾塞那肽微球的装置及控制微球释放速度的方 法》（【申请号】201110397471. 7)公开了挤压制备艾塞那肽PLGA缓释微球的方法，但是挤压 方法产生局部的高温，会使艾塞那肽的降解，制剂稳定性差。
[0014] 中国人民解放军第二军医大学公开的《艾塞那肽缓释微球制剂及其制备方法和应 用》（【申请号】200910057893. 2)提出了一种制备微球制剂，有两点不足：1.但是制剂没有包 封率、粒径等参数证明优良性；2.没有具体的动物药效学实验证明缓释周期。
[0015] 段明华公开的《艾塞那肽缓释制剂的制备工艺研究》（【申请号】201010507154. 1) 提出热熔挤出技术制备缓释制剂，同样存在会是艾塞那肽高温降解，从而影响疗效。
[0016] 其他还有陈亭亭等人公开艾塞那肽脂质体的其制备方法也存在疗效不确切、成本 商等不足。
[0017] 上述缓释制剂的用法用量为：皮下注射，一周一次。
【发明内容】
[0018] 为了克服现有的艾塞那肽制剂用药周期短、用药顺应性差、疗效不确切等不足，本 发明提供一种艾塞那肽长效缓释剂在糖尿病中的应用及制备方法。
[0019] 本发明解决其技术问题所采用的方案是：采用复乳-溶剂挥发法（W / 0 / W)制 备艾塞那肽长效缓释剂，如下：
[0020] 称取一定量的艾塞那肽和内核物质A溶解与水，形成内水相；
[0021] 取有机物质溶解于有机相中形成内有机相；
[0022] 将内水相和内有机相混合，通过特殊搅拌方式制备成W / 0初乳；
[0023] 称取一定量的外核物质B溶解于水，形成外水相；
[0024] 将初乳加入到外水相中，通过特殊搅拌方式制备成W / 0 / W复乳；
[0025] 将W / 0 / W复乳转移到溶液C中，通过特殊方法①除去其中的有机相，得到前体 目标物；
[0026] 将前体目标物加入洗涤水相中洗涤，通过特殊方法②，即可得到目标物。
[0027] 根据本发明所述：
[0028] 本发明的技术方案中一定量的艾塞那肽是指载药量0. 1%~10%的艾塞那肽；
[0029] 本发明的技术方案为类球状长效缓释剂制剂，如图1结构，图1表示通过适于制备 本发明药物组合物的断面图示结构。
[0030] 中内核物质A是指能溶于水的天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分子 材料等，在此，能溶于水是指包含常温、加热、调节PH值、照射光或者搅拌、超声、均质、振摇 等方式促使内核物质A溶解于内水相或与内水相形成均一体。并且配置成的内水相中内核 物质A的浓度为1 %~40%，优选5%~30%。
[0031] 所述天然高分子材料包含但不局限于精制淀粉、明胶、卡拉胶、印度胶、海藻酸盐、 壳聚糖、人或牛血清蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、酪蛋白等；
[0032] 所述半合成高分子材料包含但不局限于羧甲基纤维素盐类、邻苯二甲酸醋酸纤维 素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及聚氧乙烯类化合物、聚乙二醇类化合物、聚三梨醇 类等；
[0033] 所述合成高分子材料包含但不局限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乳 酸/乙醇酸共聚物（PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚丙烯酸酯等。
[0034] 本发明的技术方案中取有机物质溶解于有机相中形成内有机相中是指：
[0035] 所述有机物质是指能溶于有机相的天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高 分子材料等；
[0036] 所述天然高分子材料包含但不局限于硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、单双甘油酯、黄 錯、白錯、石錯等；
[0037] 所述半合成高分子材料包含但不局限于短链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三 酯、长链脂肪酸甘油三酯、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素等；
[0038] 所述合成高分子材料包含但不局限于聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸 共聚物（PLGA)、聚乳酸羟基乙醇、聚丙烯酸酯等。
[0039] 所述有机相是指有机溶剂类，包括：芳香烃类：甲苯、二甲苯等；脂肪烃类：戊烷、 己烷、辛烷等；脂环烃类：环己烷、环己酮、甲苯环己酮等；卤化烃类：氯苯、二氯苯、二氯甲 烷等；卤代烃类：一氯甲烷，二氯甲烷，三氯甲烷；醇类：甲醇、乙醇、异丙醇等；醚类：乙醚、 环氧丙烷等；酯类：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯等；酮类：丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮 等；二醇衍生物：乙二醇甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚等。
[0040] 根据本发明的技术方案中将内水相和内有机相混合，通过特殊搅拌方式制备成 W / 0初乳是指：
[0041] 所述通过特殊的搅拌方式是指包含但不局限于搅拌、剪切、均质、超声、震荡等使 内水相和内有机相混合的方式。
[0042] 本发明的技术方案中称取一定量的外核物质B溶解与水是指：
[0043] 所述外核物质B是指能溶于水的天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分 子材料等，在此，能溶于水是指包含常温、加热、调节PH值、照射光或者搅拌、超声、均质、振 摇等方式促使外核物质B溶解于外水相或与外水相形成均一体。并且配置成的内水相中内 核物质A的浓度为0. 5%~10%，优选1 %~6%。
[0044] 所述天然高分子材料包含但不局限于精制淀粉、明胶、卡拉胶、印度胶、海藻酸盐、 壳聚糖、人或牛血清蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、酪蛋白等；
[0045] 所述半合成高分子材料包含但不局限于羧甲基纤维素盐类、邻苯二甲酸醋酸纤维