一种含有serelaxin的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种含有serelaxin的药物组合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 急性心力衰竭（AHF)或急性失代偿性心力衰竭（ADHF)包含种类繁杂的一组障碍， 其通常包括呼吸困难(呼吸短促)、水肿(液体潴留)和疲劳。例如，因充血性心力衰竭恶化而 出现呼吸短促的患者将落入AHF患者组中。因此，AHF可以是功能性和/或结构性疾病。
[0003] 目前在治疗急性心力衰竭的传统用药中，正性肌力药、利尿剂及血管扩张药不仅 作用单一，而且各有其内在的局限性，在改善心力衰竭症状的同时导致了神经内分泌激素 的激活，最终导致心室重构和左室收缩功能障碍，使心力衰竭加重，病情恶化。
[0004] serelaxin是一种重组人松弛素-2,松弛素-2在怀孕期间可提供大量有益的心血 管影响，在急性心力衰竭中能引起血管扩张，降低血液从心脏泵入身体的阻力，可用于治疗 人类个体的急性失代偿性心力衰竭。
[0005] 采用现有注射剂制备技术制备获得的serelaxin注射液会出现澄清度不合格、有 可见异物的现象，同时出现含量下降和有关物质增加的现象，而且上述注射液对光敏感，在 光照下出现含量下降和有关物质增加、颜色变深和出现烟雾、沉淀等问题。因此，开发能够 有效避免上述缺陷的serelaxin注射液就显得尤为重要。
【发明内容】
[0006] 本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，一方面提供了一种含有serelaxin的药 物组合物，其包含治疗有效量的serelaxin或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载 体，所述的药学上可接受的载体包括缓冲液、渗透压调节剂、PH调节剂和抗氧化剂。
[0007] 在本发明优选的实施方案中，serelaxin药学上可接受的盐为serelaxin的醋酸 盐、盐酸盐、硫酸盐，磷酸盐或柠檬酸盐。
[0008] serelaxin或其药学上可接受的盐在药物组合物中的浓度优选为0· lmg/ml~ 30mg/ml，更加优选为 0· lmg/ml ~10mg/ml，最优选为 0· lmg/ml ~3mg/ml。
[0009] 在本发明优选的实施方案中，渗透压调节剂选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、果糖、氯 化镁、山梨醇、乳糖或蔗糖，更加优选为甘露醇、氯化钠或葡萄糖。
[0010] 氯化钠在药物组合物中的浓度优选为lmg/ml~10mg/ml，甘露醇或葡萄糖在药物 组合物中的浓度优选为l〇mg/ml~60mg/ml。
[0011] 在本发明优选的实施方案中，缓冲液选自醋酸盐，磷酸盐，枸橼酸盐或酒石酸盐， 更加优选为醋酸盐。缓冲液在药物组合物中的浓度优选为l_30mM，更加优选为1-lOmM。
[0012] 在本发明优选的实施方案中，pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸 或磷酸，更加优选为醋酸或盐酸。调节pH值为3. 5-6. 0,优选为4. O~5. 5。
[0013] 在本发明优选的实施方案中，抗氧化剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、没食子酸丙 酯、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素 E或人体20种氨基酸，更加优选为人体20种氨基酸、 谷胱甘肽或维生素 E，最优选为谷胱甘肽，维生素 E，甲硫氨酸、苯丙氨酸或半胱氨酸。
[0014] 抗氧化剂在药物组合物中的浓度优选为0. 01mg/ml~10mg/ml，更加优选为 0· Olmg/ml ~0· 5mg/ml，最优选为 0· 05mg/ml ~0· 20mg/ml。
[0015] 本发明所述的药物组合物是通过除菌过滤法制备而来的，优选采用0.2μπι除菌 过滤器进行过滤。
[0016] 此外，本发明优选制备成注射制剂组合物。
[0017] 本发明另一方面还提供了制备本发明所述的药物组合物的方法，包括如下步骤：
[0018] 1、称取处方量的serelaxin或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；
[0019] 2、将药学上可接受的载体分别溶解后，混合均匀，将serelaxin或其药学上可接 受的盐溶解后加入到混合均匀的载体液中混匀，继续加注射用水至总体积；
[0020] 3、用pH调节剂将pH值调节到预定值后，搅拌混匀；
[0021] 4、采用除菌过滤法进行过滤，分装。
[0022] 在发明优选的实施方案中，除菌过滤法是采用0. 2 μ m除菌过滤器进行过滤。
[0023] 采用本发明所述的制备方法制备而来的药物组合物优选为注射制剂组合物。
[0024] 本发明正是针对现有技术中所采用的serelaxin注射液所存在的缺陷，通过分别 对serelaxin或其盐、缓冲液、渗透压调节剂、pH调节剂和抗氧化剂的种类和浓度进行了大 量的筛选试验，从而获得了本发明的含有serelaxin的药物组合物及其制备方法。
[0025] 稳定性检验表明，本发明所制备的药物组合物完全克服了现有serelaxin注射液 所存在的各种缺陷，贮藏24个月后，在含量、澄清度、可见异物及总杂质方面均无明显变 化，质量稳定。
[0026] 动物安全性试验表明，本发明所制备的药物组合物具有良好的组织相容性，安全 性好，符合国家对药品安全性的评价，可供临床注射使用。
【具体实施方式】
[0027] 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本 发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发 明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。
[0028] 实施例1 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0029] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0030] Serelaxin 醋酸盐 IOOmg
[0031] 甘露醇 50g
[0032] 加注射用水至 1000 ml
[0033] 2、制备工艺
[0034] 将甘露醇用注射用水溶解，将serelaxin醋酸盐用注射用水溶解后加入甘露醇溶 液中混匀，加入注射用水至1000 ml混合均匀。采用0.2μηι除菌过滤器过滤。以Llml/支 分装在西林瓶中。
[0035] 实施例2 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0036] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0037] Serelaxin 200mg
[0038] 葡萄糖 50g
[0039] 加注射用水至 1000ml
[0040] 2、制备工艺
[0041] 将葡萄糖用注射用水溶解，将serelaxin用注射用水溶解后加入葡萄糖溶液中混 匀，加入注射用水至1000 ml混合均匀。采用0.2μηι除菌过滤器过滤。以Llml/支分装在 西林瓶中。
[0042] 实施例3 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0043] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0044] Serelaxin 500mg
[0045] 氯化钠 9. Og
[0046] 加注射用水至 1000 ml
[0047] 2、制备工艺
[0048] 将氯化钠用注射用水溶解,将serelaxin用注射用水溶解后加入氯化钠溶液中混 匀，加入注射用水至1000 ml混合均匀。采用0. 2 μ m除菌过滤器过滤。以I. Iml/支分装在 西林瓶中。
[0049] 实施例4 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0050] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0051] Serelaxin 300()mg 甘露醇 65g 醋酸 调pH3.0 加注射用水至 丨OOOm丨
[0052] 2、制备工艺
[0053] 将甘露醇用注射用水溶解，将serelaxin用注射用水溶解后加入甘露醇溶液中混 匀，加注射用水至1000 ml混合均匀，用醋酸调节pH为3. 0,混合均匀。采用0. 2 μ m除菌过 滤器过滤。以I. Iml/支分装在西林瓶中。
[0054] 实施例5 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0055] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0056] Serelaxin 酷酸盐 200 mg 甘露醇 50g 氢氧化鈉 调pH7.0 加注射用水至 i OOOm丨
[0057] 2、制备工艺
[0058] 将甘露醇用注射用水溶解，将serelaxin醋酸盐用注射用水溶解后加入甘露醇 溶液中混匀，加注射用水至1000 ml混合均匀,用氢氧化钠调节pH为7. 0,混合均匀。采用 0. 2 μ m除菌过滤器过滤。以I. Iml/支分装在西林瓶中。
[0059] 实施例6 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0060] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0061] Serelaxin 盐酸盐 IOOmg 氯化钠 9.0g 稀盐酸 调pH3.5 甲硫氨酸 SOmg 加注射用水至 I OOOml
[0062] 2、制备工艺
[0063] 将氯化钠、甲硫氨酸分别用注射用水溶解后混合,将serelaxin盐酸盐用注射用 水溶解后加入上述溶液中混匀，加注射用水至1000 ml混合均匀,用稀盐酸调pH为3. 5。采 用0. 2 μ m除菌过滤器过滤。以I. Iml/支分装在西林瓶中。
[0064] 实施例7 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0065] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0066] Serelaxin It 酸 4 2 OOmg 甘露醇 45g 酸酸 ?Λ pH4.0
[0067] 甲鏡氨酸 IOmg 醋酸盐缓冲液 30mM 加注射用水至 1000 ml
[0068] 2、制备工艺
[0069] 将甘露醇、甲硫氨酸分别用注射用水溶解后混合，加入醋酸盐缓冲液中混合，将 serelax