in醋酸盐用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，加注射用水至1000 ml混合均 匀，用醋酸调pH为4.0。采用0.2μπι除菌过滤器过滤。以Llml/支分装在西林瓶中。
[0070] 实施例8 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0071] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0072] Serelaxin 兼酸 4 SOOmg 甘露醇 20g 稀盐酸 调pH4.5 醋酸盐缓冲液 30inM 维生素 E 200mg 加注射用水至 I OOOml
[0073] 2、制备工艺
[0074] 将甘露醇、维生素 E分别溶解，加入醋酸盐缓冲液混合均匀，将serelaxin盐酸盐 用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，加注射用水至1000 ml混合均匀。用稀盐酸调pH 为4.5。采用0.2μηι除菌过滤器过滤。以Llml/支分装在西林瓶中。
[0075] 实施例9 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0076] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0077] Serelaxin 鱗酸盆 700mg 甘露醇 IOg 磷酸 调pH5.0 磷酸盐缓冲液 IOmM 半胱氨酸 300mg 加注射用水至 1000 ml
[0078]
[0079] 2、制备工艺
[0080] 将甘露醇、半胱氨酸分别溶解，加入磷酸盐缓冲液混合均匀，将serelaxin磷酸盐 用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，加注射用水至1000 ml混合均匀。用磷酸调pH为 5.0。采用0.2μηι除菌过滤器过滤。以Llml/支分装在西林瓶中。
[0081] 实施例10 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0082] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0083] serelaxin 醋酸盐 1000 mg 甘露醇 IOg 酒石酸 调pH5.5 磷酸It缓冲液 IOmM 谷胱甘肽 500mg 加注射用水至 1000m〗
[0084] 2、制备工艺
[0085] 将甘露醇、谷胱甘肽分别溶解后混合，加入磷酸盐缓冲液混合均匀，加入注射用水 至1000 ml混合均匀，将serelaxin醋酸盐用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，用酒石 酸调pH为5.5。采用0.2μηι除菌过滤器过滤。以Llml/支分装在西林瓶中。
[0086] 实施例11 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0087] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0088] Sere丨axin杆檬酸盐 IOg 葡萄糖 60g #樣酸 调pH4.3 柠檬酸盐缓冲液 2mM 半胱氨酸 1000 mg 加注射用水至 丨OOOmI
[0089] 2、制备工艺
[0090] 将葡萄糖、半胱氨酸分别溶解后混合，加入柠檬酸盐缓冲液混合均匀，将 serelaxin朽1檬酸盐用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，加入注射用水至1000 ml混合 均匀。用柠檬酸调pH为4.3。采用0.2μπι除菌过滤器过滤。以Llml/支分装在西林瓶 中。
[0091] 实施例12 :含有serelaxin的药物组合物的制备
[0092] 1、制剂处方（以1000 ml计）
[0093] Sere丨axhi硫酸盆 30g 氯化钠 i.Og 氢氧化钠调pH 6.0 苯丙氨酸 IO(K)Omg 酒石酸盐缓冲液 ImM 加注射用水至 I OOOml
[0094] 2、制备工艺
[0095] 将氯化钠、苯丙氨酸分别溶解后混合，加入酒石酸盐缓冲液混合均匀，将 serelaxin硫酸盐用注射用水溶解后加入上述溶液中混匀，加入注射用水至1000 ml混合均 匀。用氢氧化钠调pH为6.0。采用0.2μπι除菌过滤器过滤。以Llml/支分装在西林瓶 中。
[0096] 实施例13 :含有serelaxin的药物组合物的稳定性检测
[0097] 为了检测实施例1-12所制备的含有serelaxin的药物组合物的稳定性，本实施例 进行了高温试验、光照射试验以及长期稳定性试验。
[0098] 1、试验方法
[0099] ( 1)高温试验
[0100] 供试品置密封洁净容器中，在40°C条件下放置10天，第10天取样，检测有关指标。
[0101] (2)光照射试验
[0102] 供试品置光照箱内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，第10天取样检测。
[0103] (3 )长期稳定性试验
[0104] 在25°C ±2°C、RH60% ±10%条件进行试验，在0月，3月，6月，12月和24月取样 检测。
[0105] 2、试验结果和结论
[0106] 试验开始时、高温试验10天后以及光照射试验10天后，各实施例所制备的含有 serelaxin的药物组合物的稳定性数据分别列于表1-3中。
[0107] 表1试验开始时各实施例的数据
[0109] 从表1的数据可以看出，在试验开始时，除实施例5制备的药物组合物的澄清度下 降、变黄，且有细小的白色颗粒之外，其他实施例所制备的药物组合物均为澄清状态，并且 均未见异物。
[0110] 表2高温试验10天后各实施例的数据
[0111]
[0113] 从表2的数据可以看出，经高温试验10天后，实施例1-5中采用现有方法制备的 药物组合物，其澄清度均发生下降并变黄，有关物质增加，含量下降。而实施例6-12中采用 本发明的方法制备的药物组合物均保持澄清状态，并且均未见异物，有关物质和含量无明 显变化。
[0114] 表3光照射试验10天后的数据
[0115]
[0116] 从表3的数据可以看出，经光照射试验10天后，实施例1-5中采用现有方法制备 的药物组合物，其澄清度均发生下降、变黄，并且均有烟雾状颗粒产生，
[0117] 有关物质增加，含量下降。而实施例6-12中采用本发明的方法制备的药物组合物 均保持澄清状态，并且均未见异物，有关物质和含量无明显变化。
[0118] 综合表1-3的数据可知，实施例1-5采用现有普通的注射剂技术方案，制备的 serelaxin注射液在高温和光照情况下，会出现澄明度不合格，有可见异物的现象，同时出 现含量下降和有关物质增加的现象，而且对光敏感，在光照下出现含量下降和有关物质增 加、颜色变深和溶液出现烟雾、沉淀等问题。而实施例6-12采用的本发明的含serelaxin 的药物组合物则有效解决了 serelaxin普通注射液所存在的上述问题。
[0119] 进一步对本发明实施例6-12中制备的组合物进行长期稳定性实验，具体数据见 表4。
[0120] 表4本发明实施例6-12制备的药物组合物的长期稳定性数据
[0121]
[0123] 从表4的数据可以看出，本发明实施例6-12制备的serelaxin组合物在贮藏24 个月后，在含量、澄清度、可见异物及总杂质方面均无明显变化，质量稳定。
[0124] 实施例14 :含有serelaxin的药物组合物的灭菌工艺考察
[0125] 按照实施例1-12的处方配制溶液，将溶液用0. 2 μ m除菌过滤器过滤，以及分别在 高温灭菌柜中用121°C灭菌15min、121°C灭菌8min、115°C灭菌30min，考察serelaxin的含 量，结果见表5。
[0126] 表5实施例1-12制备的药物组合物的灭菌工艺考察结果(含量％)
[0127]
[0128] 从表5的结果可以看出，serelaxin注射液的灭菌工艺不能采用常规的注射剂高 温灭菌工艺，121°C灭菌15min、121°C灭菌8min和115°C灭菌30min均会导致serelaxin注 射液中serelaxin的含量大幅度下降，而采用除菌过滤的方式却有效保持了 serelaxin注 射液中serelaxin的含量。
[0129] 实施例15 :本发明实施例6-12制备的serelaxin注射液动物安全性试验
[0130] 1、血管刺激性试验
[0131] 选取双耳无损伤的健康家兔42只，左侧耳缘静脉分别注射本发明实施例6-12(每 个实施例6只）制备的serelaxin注射液lml，右耳注射等容量的5%葡萄糖注射液，每天1 次，连续注射7天。
[0132] 注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静 脉及周围组织，用甲醛固定，在距注射部位分别为ll〇、215、315cm的近心端作常规组织切 片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表6。
[0133] 表6血管刺激性评分及判断标准
[0134]
[0136] 按照上述方法以及表6的评分及判断标准，家兔耳缘静脉注射本发明实施例6-12 分别制备的serelaxin注射液，其刺激性与5%葡萄糖注射液相比，无明显差异。肉眼观察， 未见血管充血，周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常，内皮损伤，血 栓形成及其他病理变化。其肉眼和光镜观察的血管，周围组织的累积得分均小于〇. 5,表明 本发明实施例6-12分别制备的serelaxin注射液对血管无刺激性。
[0137] 2、肌肉刺激性试验
[0138] 取健康家兔42只，每只家兔左侧股四头肌分别注射本发明实施例6-12(每个实施 例6只)制备的serelaxin注射液lml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌 肉有无充血，水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧 注射部位有无充血，水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表7的标准评价该药的刺 激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表7。
[0139] 表7肌肉刺激性反应评价标准
[0140]
[0141] 按照上述方法以及表7的评价标准，家兔左侧股四头肌内注射本发明实施例6-12 制备的serelaxin注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无