阿尼西坦缓释片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，特别涉及一种阿尼西坦缓释片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 老年痴呆是一种慢性退行性脑部神经系统疾病，能够导致患者的记忆下降，学习、 理解、判断等能力下降。目前尚无药物能阻止老年痴呆的进程，但是有一些药物能够改善 疾病的某些症状，延缓疾病的发展进程，从而达到改善和提升生活质量的效果，例如阿尼西 坦、他克宁、多奈哌齐、石杉碱甲等等。
[0003] 我国已进入老龄化社会，目前60岁以上人口为1.2亿，占全国总人口的10%以上， 其中80岁以上人群中20%有痴呆症状。目前我国已有痴呆病人500余万，预计到2025年， 我国60岁以上人口将占总人口的20%以上。随着老龄人口的增多，老年痴呆将给我们带来 沉重的社会和经济压力。老年痴呆症作为老年人常见的精神疾病，给政府、社会和患者家庭 带来巨大的卫生服务压力，已引起广泛关注。据介绍，与发达国家相比，我们所面临的难题 是：我国人口基数大，预示着老年痴呆患者将人数众多。我国在经济欠发达、社会保障机制 尚不健全的情况下就进入老龄社会，老年痴呆患者大幅增加不只是给患者家庭带来沉重负 担，也会影响到国家经济发展和社会稳定。
[0004] 老年痴呆症的病因及其防治是一个非常复杂的问题，现代医学对它的研究已深 入到基因、分子水平，但仍不能揭示其确切的病因和发病机制。因此，目前的治疗方法仅限 于用药物干扰病情的进展，缓解患者症状，不能使其从根本上得以治疗。常用的治疗药物 有钙离子拮抗剂、胆碱能药物、脑血循环促进剂、脑细胞代谢激活物等等。
[0005] 阿尼西坦对轻中度学习、记忆和认知功能障碍的血管性痴呆和阿尔茨海默病、脑 卒中后不同程度的轻中度认知和行为障碍、中老年良性记忆障碍有较明显的治疗作用。目 前，阿尼西坦的市售剂型主要有片剂、颗粒剂和分散片，多为常规剂型，均存在服用剂量大、 半衰期较短、服药次数较多等缺陷，给老年痴呆疾病的治疗和患者服药带来诸多不便。
[0006] 缓释制剂指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的 普通制剂比较，给药频率至少减少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的 制剂。缓释制剂能够降低给药频率，方便患者服用，可以提高疗效，减少血药浓度波动，减少 毒副作用。
[0007]目前，国内尚无阿尼西坦缓释制剂上市，其原因主要在于阿尼西坦的吸收过于迅 速，半衰期较短，其缓释制剂的制备难度较大，而制备适合老年痴呆患者服用的缓释制剂尤 为困难。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服上述现有技术中存在的缺点与不足，提供一种阿尼西坦缓 释片。
[0009] 本发明的另一目的在于提供上述的尼西坦缓释片的制备方法。所述的制备方法采 用湿法制粒，颗粒烘干、整粒后，加入适量润滑剂混匀、压片即得；通过这种制备方法，阿尼 西坦缓释片可以有效地运用于医药领域。
[0010] 本发明的目的通过下述技术方案实现：一种阿尼西坦缓释片，包括以下重量份数 比的组分：
[0011]
[0012] 所述的缓释骨架材料为海藻酸钠/凹土复合物、HPMC-K15M、羟丙基纤维素、海藻 酸钠420、乙基纤维素M7、聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物、硬脂酸、氢化蓖麻、HPMC和蜡质888的混合骨架、羟丙基-(6-环糊精（HPC)及聚乙二醇（PEG)混合骨架中的一种或 两种混合使用。
[0013] 所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
[0014] 所述的致孔剂为微晶纤维素或羧甲基壳聚糖季铵盐。
[0015] 所述的助流剂为滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
[0016] 所述的粘合剂为10 %淀粉-85 %乙醇溶液、2 %HPMC-85 %乙醇溶液、75 %乙醇溶 液、85 %乙醇溶液、95 %乙醇溶液中的一种或多种。
[0017] 上述的阿尼西坦缓释片，优选的组分配方为：
[0018]
[0020] 上述的阿尼西坦缓释片，另一种优选的组分配方为：
[0021]
[0022] 上述的阿尼西坦缓释片的制备方法，包括以下步骤：
[0023] (1)将阿尼西坦、缓释骨架材料、润滑剂、致孔剂、助流剂分别过40-100目筛备用；
[0024] (2)制备干颗粒A:将阿尼西坦，粘合剂混合均匀后，倒入流化床中，调节进风温 度35-50°C，用润湿液进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温20-30°C后出料，将物料过 16-24目筛（优选18-20目筛），得干颗粒A;所述润湿液为30~99 %的乙醇水溶液；
[0025] (3)制备干颗粒B:将致孔剂，助流剂混合均匀后，倒入流化床中，调节进风温 度35-50°C，用润湿液进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温20-30°C后出料，将物料过 16-24目筛（优选18-20目筛），得干颗粒B;所述润湿液为30~99 %的乙醇水溶液；
[0026] (4)制备阿尼西坦总混物：将润滑剂过40-100目筛（优选50-80目筛），与制得的 干颗粒A及制得的干颗粒B在混合器中混合均匀，得阿尼西坦总混物；
[0027] (5)制备阿尼西坦缓释片剂：将制得的阿尼西坦总混物进行压片，即得阿尼西坦 缓释片剂。
[0028] 本发明提供的技术路线包括以下过程：
[0029] 1?工艺的优选
[0030] 以阿尼西坦的体外释放度为指标，采用正交设计法优选阿尼西坦缓释片的处方 (包括组成、辅料的种类和用量）和制法，以对成品片不同时间（多数为3个时间点）体外 释放度的综合要求为考察指标，建立释放度综合指标方程，再根据阿尼西坦缓释片设计的 剂量、释药时间及释药速率等，得出阿尼西坦缓释片的释放度偏离区间，选择方程得分最高 (最佳缓释效果）的处方和制法，作为阿尼西坦缓释片的制备工艺。、
[0031] 2?最佳工艺的确定
[0032] 通过体外优选得出的阿尼西坦缓释片制备工艺，需要进一步开展人体生物利用度 和生物等效性研究，构建阿尼西坦缓释片的体内-体外相关性。调整阿尼西坦缓释片的制 备工艺（处方和制法），使制剂在体内满足给药体系构建时对释药时间、浓度及速率等方面 的要求（即生物利用度和生物等效性的要求），确定阿尼西坦缓释片的最佳制备工艺。
[0033] 3?最佳工艺的合理性确认
[0034] 在开展上述工艺优选和最佳工艺确认实验时，应对实验得出最佳工艺的合理性进 行考察。在满足生物利用度和生物等效性要求的基础上，优先选择操作容易程度、制备成本 低的制备工艺，以保证制备工艺的合理性，便于今后开展工业化生产。
[0035] 与现有技术相比，本发明涉及的阿尼西坦缓释片具有如下有益的技术效果：
[0036] 1)释放平稳。限度为1小时释放25-40%，4小时释放55-80%，8小时释放80% 以上。
[0037] 2)胃肠副作用小，本发明用海藻酸钠/凹土复合物包裹阿尼西坦原料，该方法可 有效控制阿尼西坦的释放，减少药物对胃肠道的刺激。
[0038] 3)本发明采用了阿尼西坦与部分药用辅料分开二次制粒的方法，采用流化床制 粒，和湿法制粒相比，缩短颗粒干燥时间。本发明制剂的稳定性好、释放度好，有利于临床使 用。本发明方法操作简单，宜于规模化工业生产，有较大的应用价值。
【附图说明】
[0039] 图1为阿尼西坦缓释片累积释放率结果图。
【具体实施方式】