一种沃替西汀缓释片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及沃替西汀缓释片药物组合物及制备方法。【背景技术】
[0002] 当今社会，随着人们生活压力增加，生活节奏加快，抑郁症患者数量逐年增加。根 据世界卫生组织的全球疾病负担项目估计，在未来十年，重症抑郁症将成为全世界第二大 致残原因。重型抑郁症（MDD)的主要特征为心境改变及其他一系列的症状，对患者的工作 能力、睡眠、学习、饮食及享受当下的快乐产生困扰。MDD的其它体征和症状包括对日常活动 失去兴趣、体重或饮食发生明显变化、失眠或嗜睡、坐立不安/来回走动(激越)、疲劳、罪恶 感或无价值感、思维迟缓、注意受损、自杀未遂或自杀想法。
[0003] 沃替西汀（Vortioxetine)(商品名为Brintellix)是由丹麦灵北制药公司 (Lundbeck)和日本武田药品公司（TakedaPharmaceutical)研发的一种新型抗抑郁药 物。2013年9月该药获得美国食品药品管理局（FDA)的上市批准，用于治疗成人重度抑郁 症。到2022年，BrintelIix在美国、日本、欧盟五大主要市场(法国、德国、意大利、西班牙、 英国）中将成为重镑药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作 用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。
[0004]沃替西汀化学名为：1-[2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）_苯基]哌嗪，其结构式为：
[0005]该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体 外研究表明，沃替西汀是5-HT3,5-HT7和5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、 5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT)抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能 增强大脑特定区域神经递质一血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平，用于 治疗成人重性抑郁障碍。
[0006] 原研专利US8722684阐述了湿法制粒技术制备普通片剂，应用辅料主要有甘露 醇、淀粉、共聚维酮、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、硬脂酸镁、二氧化硅等常用辅料，说明药物 与各种辅料有着广泛的相容性。另外国内在审专利CN201410262240阐述了一种口腔崩解 片制备方法。该专利采用微囊掩味技术制备片剂，提高患者适应性。
[0007] 虽然市售制剂有许多规格，口腔崩解片也提出新的剂型，满足更多患者需求，但上 述剂型均属快速释放药物，使得患者血药浓度在服药后迅速升高，造成恶心、便秘及呕吐。 为了解决这一问题，本发明提出一种沃替西汀缓释片的制备方法。缓释片与普通的速释剂 型相比，不仅能显著减少给药次数，还使人体获得平稳的治疗血药浓度，大大降低了毒副作 用。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种沃替西汀缓释片药物组合物，包括含有沃替西汀或其药学上可 接受的盐、缓释骨架材料、填充剂、粘合剂、润滑剂。药物分散于缓释骨架材料中，通过骨架 溶蚀和药物扩散机制，缓慢释放于介质中，有效控制药物溶出。
[0009] 根据本发明，沃替西汀或其药学上可接受的盐为氢溴酸盐，优选稳定晶型P晶 型。
[0010] 根据本发明，单个剂量的沃替西汀缓释片含有活性成分按沃替西汀计为 5mg-50mg，优选为 5mg-20mg，特别是 10mg、15mg 和 20mg。
[0011] 根据本发明，缓释骨架材料选自亲水性骨架材料高粘度羟丙甲纤维素或聚氧乙烯 (PEO)及溶蚀性骨架材料。所述的高粘度羟丙甲纤维素是指在20°C下测定，2% (w/v)的羟 丙甲纤维素水溶液粘度不低于50mPa?s，常见的高粘度羟丙甲纤维素如E50LVCR、K100LV CR、K4MCR、K15MCR、K100MCR、E4MCR和ElOMCR。聚氧乙烯烃常用于缓释的级别包括 POLYOXWSR-205NF，WSR-1105NF，WSRN-12KNF，WSRN-60KNF，WSR-301NF，WSR-303NF和 WSRCoagulantNF。溶蚀性骨架材料包括山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、巴西棕榈 蜡等。缓释骨架材料的用量占整个片重比为10% -25%。
[0012] 根据本发明，含有沃替西汀或其药学上可接受的盐和缓释骨架材料的缓释片还可 以含有药学上可接受的添加剂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂。其中所述填充剂可选自乳糖、 微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙（二水或无水）、硫酸钙、碳酸钙、淀粉、预胶化淀粉等中的一 种或几种，填充剂的用量占片重比为40% -75%。粘合剂可选自低粘度羟丙甲纤维素、聚维 酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、明胶、甲基纤维素、淀粉、聚乙烯醇等的一种或几种，粘合剂的 用量占片重比为1%-6%。所述的低粘度羟丙甲纤维素是指在20°C下测定，2% (w/w)的 羟丙甲纤维素水溶液粘度不超过20mPa*s。润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、氢化蓖麻油、 滑石粉、胶态二氧化硅、二氧化硅中的一种或几种，润滑剂用量占片重比为1% -3%。
[0013] 本发明还提供了所述沃替西汀缓释片的制备方法，制备过程包括如下步骤： 1) 将沃替西汀或其药学上可接受的盐与缓释骨架材料、其他药学上可接受的添加剂 混合均匀； 2) 加入乙醇水溶液或粘合剂的乙醇水溶液制粒； 3) 干燥，控制水分在3%以下； 4) 整粒，外加润滑剂，混合均匀，压制成片。
[0014] 其中乙醇水溶液中乙醇与水的比例为4:1至9:1 (w/w)，优选为5:1至7:1 (w/w)。
【具体实施方式】
[0015] 实施例1 处方
制备过程：称取处方量原料药、填充剂、缓释材料混合均匀，加5. 8:1 (w/w)的醇水溶 液制粒，经烘箱50°C干燥3小时，整粒后加滑石粉、硬脂酸镁混合，压片。
[0016] 实施例2 处方
制备过程：称取处方量原料药、填充剂、缓释材料混合均匀，加7:l(w/w)的醇水溶液 制粒，经烘箱50°C干燥3小时，整粒后加硬脂酸镁混合，压片。
[0017] 实施例3 处方
制备过程：称取处方量原料药、填充剂、粘合剂、缓释材料混合均匀，加7:1 (w/w)的醇 水溶液制粒，经烘箱50°C干燥3小时，整粒后加硬脂酸镁混合，压片。
[0018] 实施例4 处方
制备过程：称取处方量原料药、填充剂、粘合剂、缓释材料混合均匀，加5:1 (w/w)的醇 水溶液制粒，经烘箱50°C干燥3小时，整粒后加硬脂酸镁混合，压片。
[0019] 实施例5 处方
制备过程：称取处方量原料药、填充剂、粘合剂、缓释材料混合均匀，加8:1 (w/w)的醇 水溶液制粒，经烘箱50°C干燥3小时，整粒后加滑石粉、硬脂酸镁混合，压片。
[0020] 实施例6 处方
制备过程：称取处方量原料药、填充剂、粘合剂、缓释材料混合均匀，加9:1 (w/w)的醇 水溶液制粒，经烘箱50°C干燥3小时，整粒后加滑石粉、硬脂酸镁混合，压片。
[0021] 实施例7 处方
制备过程：称取处方量原料药、填充剂、粘合剂、缓释材料混合均匀，加9:1 (w/w)的醇 水溶液制粒，经烘箱50°C干燥3小时，整粒后加滑石粉、硬脂酸镁混合，压片。
[0022] 释放度实验结果：将上述实施例制得的样品采用释放度测定法第二法装置，900ml pH6. 8磷酸盐缓冲液(取0? 2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0? 2mol/L氢氧化钠溶液 118ml，用水稀释至1000 ml，摇匀，即得)作为释放介质，75rpm进行释放度试验，用HPLC法测 定实施例样品的释放度。
[0023] 采用溶出度测定方法第二法装置，900mlpH6. 8磷酸盐缓冲液，75rpm进行原研制 剂溶出度试验，实验结果表明，市售制剂在30min释放85%以上，为快速溶出。由上述实施 例样品释放度试验结果可知，所有实施例样品中药物均为缓慢释放，2h内释放量在45%以 内，且8h内基本释放完全D
【主权项】
1. 一种沃替西汀缓释片药物组合物，其特征在于包括含有沃替西汀或其药学上可接受 的盐、缓释骨架材料、填充剂、粘合剂、润滑剂；其中药物分散于缓释骨架材料中，通过骨架 溶蚀和药物扩散机制，缓慢释放于介质中，有效控制药物溶出。2. 如权利要求1所述的沃替西汀缓释片，其特征在于沃替西汀或其药学上可接受的盐 为氢溴酸盐。3. 如权利要求2所述的沃替西汀缓释片，其特征在于沃替西汀或其药学上可接受的盐 为氢溴酸盐优选稳定晶型0晶型。4. 如权利要求1所述的沃替西汀缓释片，其特征在于缓释骨架材料选自亲水性骨架材 料高粘度羟丙甲纤维素或聚氧乙烯（PEO)及溶蚀性骨架材料；缓释骨架材料的用量占整个 片重比为10% -25%。5. 如权利要求1所述的沃替西汀缓释片，其特征在于含有药学上可接受的添加剂包括 填充剂、粘合剂、润滑剂。6. 如权利要求5所述的沃替西汀缓释片，其特征在于填充剂可选自乳糖、微晶纤维 素、甘露醇、磷酸氢钙（二水或无水）、硫酸钙、碳酸钙、淀粉、预胶化淀粉，用量占片重比为 40% -75%。7. 如权利要求5所述的沃替西汀缓释片，其特征在于粘合剂可选自低粘度羟丙甲纤维 素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、明胶、甲基纤维素、淀粉、聚乙烯醇，用量占片重比为 1% _6%〇8. 如权利要求5所述的沃替西汀缓释片，其特征在于润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、 氢化蓖麻油、滑石粉、胶态二氧化硅、二氧化硅中的一种或几种，用量占片重比为1% -3%。
【专利摘要】本发明涉及一种沃替西汀缓释片，包括含有沃替西汀或其药学上可接受的盐和缓释骨架材料、填充剂、粘合剂、润滑剂。本发明还提供所述缓释片的制备方法。本发明提供的缓释片生产工艺简单，质量稳定。
【IPC分类】A61K9/22, A61K47/14, A61K47/34, A61K47/38, A61K47/44, A61P25/24, A61K31/495
【公开号】CN105030713
【申请号】CN201510376162
【发明人】于红霞, 刁媛媛, 马苏峰
【申请人】万特制药(海南)有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月27日