一种阿比特龙的口腔喷雾剂及其使用和制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种阿比特龙的口腔喷雾剂。
【背景技术】
[0002] 醋酸阿比特龙，又称作醋酸阿比特龙酯、阿比特龙乙酸酯，英文名为Abiraterone acetate，化学名为：（3beta)-17-(3-吡啶基）_雄留-5,16-二稀-3-乙酸酯，英文化学名 为 17-(3-pyridyl)_5,16-androstadien-3beta_acetate或（3beta)-17-(3-pyridinyl)_A ndrosta-5,16-dien_3-〇lacetate(ester);其化学结构如下所不：
醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色、不吸潮的结晶粉末。其分子式为C26H33N02，分子量 391. 55。醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物，辛醇-水分配系数为5. 12(LogP)，特别不溶 于水。
[0003] 醋酸阿比特龙（abirateroneacetate)是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为 阿比特龙，后者是CYP17 (17a-羟化酶和C17, 20-裂解酶）的选择性、不可逆留体类抑制 剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。该产品由美国强生公司持 有，首次于2011年4月28日获得美国FDA上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄 激素去势疗法和多西他赛化疗失败患者的去势抵抗性转移性前列腺癌（mCRPC)，之后又于 2012年12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗。由 于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相 对于目前的常规治疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。
[0004] 虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其口服片剂的服用剂量 大，生物利用度低，且受食物的影响大，不良反应多。
[0005] 目前市售的醋酸阿比特龙口服片剂（ZYTIGA)，每天1次lOOOmg，如该药物与食物 一起服用增加药物的吸收，从而有可能导致增加药物的暴露和高度改变药物暴露；因此应 空腹服用此药物，至少应在饭前一小时或者至少在饭后两小时服用该药物。该药物与人血 浆蛋白，白蛋白和a-1酸性糖蛋白高度结合（>99%)，通过CYP3A4和SULT2A1代谢成无活性 形式，两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙（无活性）和氮氧化硫酸阿比特龙（无活性）， 各占暴露的约43%。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是为了解决目前的醋酸阿比特龙药剂存在的问题，如口服片剂的服 用剂量大、生物利用度低、且受食物的影响大、不良反应多，提供一种阿比特龙的□腔喷雾 剂。
[0007] 同时，本发明的醋酸阿比特龙的口腔喷雾剂从配方上也解决了由于醋酸阿比特龙 的不溶于水以及其性能独特导致其不易形成微乳的问题。
[0008] 另外，本发明也提供了一种阿比特龙的口腔喷雾剂的制备方法，通过采用该制备 方法，并结合本发明的配方，能够制备微乳效果较好的喷雾剂。
[0009] 本发明将醋酸阿比特龙与一定量的中链脂肪酸甘油三酯、乙醇、聚氧乙烯氢化蓖 麻油EL35以及水制成微乳的水溶液，并以蔗糖和香蕉粉末为矫味剂，最终制成具有定量阀 门的喷雾剂。该喷雾剂喷射于舌下，使醋酸阿比特龙通过舌下黏膜吸收，可避免肝脏的首选 效应，显著提高生物利用度，降低了毒副作用发生风险。
[0010] 为了达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案： 一种阿比特龙的口腔喷雾剂，按重量百分比计，包括以下组分，阿比特龙乙酸酯 0? 44-2. 17%;油相 5. 01-9. 05%;助表面活性剂 4. 42-5. 46%;表面活性剂 11. 07-19. 18%;水 余量。
[0011] 油相作为载体，促使体系微乳化；表面活性剂有效降低液体表面张力，增强乳化、 润湿、起泡等作用；助表面活性剂可以降低成本，提高表面活性剂的性能及适用范围，实现 增溶作用。由于醋酸阿比特龙的不易溶于水，以及其自身独特的性质导致其微乳化困难，因 此本发明的难点在于设计易于形成微乳的配比。
[0012] 所述油相为中链甘油三酸酯、油酸乙酯或油酸。因为阿比特龙乙酸酯的logP值为 5. 1 (极不容于水)，所以采用HLB值低的油相进行溶解，比如油酸、油酸乙酯及MCT油。
[0013] 所述表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚氧乙烯35蓖麻油。
[0014] 所述助表面活性剂为乙醇、正丁醇或丙二醇。
[0015] 优选的，按重量百分比计，还包括矫味剂2. 65-3. 27%。
[0016] 优选的，所述矫味剂为蔗糖和香蕉粉末；所述蔗糖的重量百分比含量为 1. 77-2. 18%;香蕉粉末的重量百分比含量为0. 88-1. 09%。
[0017] 优选的，按重量百分比计，还包括抗菌剂山梨酸钾0.14-0. 19%。
[0018] 优选的，按重量百分比计，所述阿比特龙乙酸酯为油相的3/50;所述助表面活性 剂为表面活性剂的1/3。
[0019] 优选的，每次的给药剂量为2-5mg。
[0020] -种阿比特龙的口腔喷雾剂的制备方法，具体包括以下步骤： (1) 分别称取配方量的油相，助表面活性剂，表面活性剂混合并搅拌均匀； (2) 再称取配方量的阿比特龙乙酸酯搅拌于其中，然后将其置于40-50°C的水浴条件 下； (3) 将步骤（2)的混合液以2lOrpm的转速搅拌30分钟，形成微乳； (4) 将步骤（3)的微乳自然冷却，过滤并灌装于具有定量阀门的喷雾瓶中，制得醋酸阿 比特龙的口腔喷雾剂，自然冷却的温度为15-20°C，将产品在该温度范围下进行恒温保存。
[0021] 优选的，在步骤（3)首先将配方量的矫味剂和山梨酸钾溶于水中并过滤，然后采用 滴加方式将该水溶液加入到步骤（2)的的混合液中，并同时以350rpm的转速搅拌，直至水 溶液全部滴加完毕。滴加时间为5-15分钟。
[0022] 本发明与现有技术相比，有益效果是： 舌下吸收一般效率可以达到80%以上。因为吸收效率较高，在此基础上，药物剂量设计 可以更加精确，最终，本品改为舌下吸收后明显降低了服用剂量，从而减少制造成本。
[0023] 目前已上市的阿比特龙乙酸酯是口服片剂(服用剂量为lOOOmg/次)经胃肠道代谢 吸收后发现有86%为无效代谢产物，口服剂型的不良反应极有可能是其产生的，改为舌下 吸收后可以减少无效代谢产物的形成，从而有效降低不良反应。
[0024] 在有转移CRPC患者中在剂量1000mg每天，Cmax稳态值（均数土SD)为226 土 178ng/mL和AUC为 993 ± 639ng.hr/mL。
[0025] 因此，为了减少服用剂量，提高生物利用度，本发明人将醋酸阿比特龙制成具有定 量阀门的微乳型喷雾剂。同时，利用上述市售的醋酸阿比特龙口服片剂（ZYTIGA)的临床试 验数据AUC为993 ± 639ng.hr/mL以及该药物与人血浆蛋白，白蛋白和a-1酸性糖蛋白 高度结合（>99%)，可知该药主要分布于血液中，通过公式：剂量（X0)=AUCX人体血液体积 (3. 0L)，计算可得本发明的服用剂量大约为3±0. 5mg。因此发明者初步确定本发明的给药 剂量范围为2-5mg，优选3mg。
[0026] 由于舌下吸收较口服快，所以血药达峰（Tmax)也会短，但是阿比特龙的血药半衰 期约12小时，药效比口服要长。
【具体实施方式】
[0027] 下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步描述说明。
[0028] 如果无特殊说明，本发明的实施例中所采用的原料均为本领域常用的原料，实施 例中所采用的方法，均为本领域的常规方法。
[0029] 以下各实施例的总量均以100g计，并且该喷雾剂应用于的实际时，在喷雾瓶中装 入量和定量阀门