羟基铝蒙脱石混悬液及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及羟基铝蒙脱石混悬液及其制备方法，其进一步涉及所述羟基铝蒙脱石 混悬液在制备治疗与有害胃酸水平相关的病症或疾病的抗酸药物中的用途，如消化性溃 疡、消化不良、胃灼热、酸消化不良或酸反流。
【背景技术】
[0002] 胃酸分泌过多所引起的胃溃疡、十二指肠溃疡和胃炎等胃肠道疾病是最常见的多 发病。抗酸药应用早，疗效类似于H2受体拮抗剂，目前仍为抗溃疡药物中主要大类，临床使 用量大面广。由于胃酸在消化性溃疡发病中的重要作用，抑酸治疗是缓解症状、愈合溃疡的 最主要措施。目前常用的抑酸剂包括H受体阻滞剂、质子栗抑制剂两大类。由于阻断胃酸 分泌的最终途径，可抑制各种刺激因素引起的胃酸分泌，抑酸效果好、症状缓解快、溃疡愈 合率高而成为治疗消化性溃疡的最主要药物。
[0003] 中国专利文献CN1179307公开的液体抗酸剂组合物是含一种三酯或双酯缓冲剂 的液体抗酸剂制剂组合物（其药物组合物可以是碳酸钙、碳酸镁、硅酸镁或H2受体拮抗剂 等）；中国专利文献CN1203079公开的液体抗酸组合物是包含一种或多种优选使pH保持在 大于9. 5的碳酸钙液体等抗酸组合物；以上专利存在以下几方面问题，1、所选用的辅料较 多，影响药物稳定性以及药物含量测定；2、所选用的抗酸原料基本为非水溶性的，未表述该 药物组合物沉降体积比、评价混悬剂的沉降稳定性及稳定剂使用效果。
[0004] 中国专利文献CN101112387公开了一种治疗非感染性腹泻的蒙脱石混悬液及其 制备方法，它是由蒙脱石、葡萄糖、糖精钠、香兰素、苯甲酸钠和纯化水按一定重量配比所制 成。将上述液体放入胶体磨中碾磨细化后能过325目筛，再将筛后的液体，在加热下搅拌后 冷却至室温，补加纯化水至处方量，经充分搅拌制成。由于蒙脱石为一种晶质水合镁铝硅酸 盐矿物，蒙脱石在自然界中粒径极小，粒径在2ym以内，其表面能较大，一般聚集成较大的 颗粒，其他矿物杂质的粒径主要分布> 2ym，与蒙脱石相互团聚在一起，想通过直接胶体磨 法制备所需要的混悬液，由于各物质比重不一，在药物的效期内，易于产生沉降体积比不合 格。
[0005] 综上，关于液体抗酸制剂现有技术存在的问题是，一是所选用的辅料较多，影响药 物稳定性以及药物含量测定；二是所选用的抗酸原料基本为非水溶性的，未表述该药物组 合物沉降体积比、评价混悬剂的沉降稳定性及稳定剂使用效果；三是通过直接胶体磨法制 备所需要的混悬液，由于各物质比重不一，在药物的效期内，易于产生沉降体积比不合格。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术的不足，本发明提供一种羟基铝蒙脱石混悬液及其制备方法，本发 明还提供羟基铝蒙脱石混悬液在制备抗酸药物中的应用。
[0007] 发明概述：
[0008] 本发明采用以羟基铝蒙脱石为药物的有效成份，加以合适的药用辅料制成混悬液 药剂，经过胃肠道给药，本发明的有效成份中和患者的胃液的pH值，降低胃蛋白酶的活性， 故可以起到缓解胃痛、促进胃溃疡愈合的作用，然后经消化道排出体外，达到抗胃酸的目 的。
[0009] 本发明还提供羟基铝蒙脱石混悬液的制备及其应用，即对羟基铝蒙脱石原料在不 影响其抗酸性的前提下进行预处理，从而能够实现工业化生产的需要。抗酸药的作用特点 为胃部局部用药，本发明羟基铝蒙脱石混悬液作为抗酸剂，羟基铝蒙脱石在胃酸、胆酸、胃 蛋白酶等结合使之失活，其本身抗酸活性不受其影响，为临床提供一种快捷、使用方便、临 床效果好的抗酸剂。
[0010] 发明详述：
[0011] 术语说明：
[0012] 室温：是指实验操作所处的环境温度，控制在15~30°C范围内。
[0013] 本发明的技术方案如下：
[0014] 一种羟基铝蒙脱石混悬液，包括药物有效成份和药用辅料，所述药物有效成份是 羟基铝蒙脱石，所述羟基铝蒙脱石在混悬液中的质量百分比为5~15%。
[0015] 其中，所述的羟基铝蒙脱石是蒙脱石用酸溶液浸泡或洗脱并分离蒙脱石，然后再 用氢氧化钠溶液浸泡或洗脱，通过氢氧化铝凝胶改性，然后分离羟基铝蒙脱石，在高温条件 下进行活化得到。
[0016] 其中，所述的药用辅料为制备混悬液所需的药学上可接受的任何辅料。
[0017] 根据本发明，优选的，所述的羟基铝蒙脱石在混悬液中的质量百分比为5~10%。
[0018] 根据本发明，优选的，所述的羟基铝蒙脱石按照如下方法制备而成：
[0019] (1)将蒙脱石粘土在搅拌下用纯化水浸泡1~2h，然后用砂磨机或胶体磨进行液 体粉碎，得混悬液后；静置6~8h;去除沉降料液，上层混悬液进行卧螺离心机离心，收集相 对密度2. 0~2. 2g/cm3的料液后过120~160目筛后，装入层析柱，分别用1~3N浓度的 盐酸溶液，酸化洗脱过程温度在10~70°C条件，洗脱处理；洗脱时间2~6h，至洗脱出的液 体的pH为1. 5~3. 5;然后用纯化水反复进行若干次洗涤；至洗液pH为中性；
[0020] ⑵将步骤⑴的酸化处理后的蒙脱石，用浓度为1. 0~2.Omol/L氢氧化钠进行 碱化洗脱处理，碱化过程温度控制在30~60°C条件，洗脱时间2~6h;直至流出洗脱液pH 值为9. 0~10. 5后，用无离子水反复进行若干次洗涤至洗液pH为中性；
[0021] (3)称取一定量的氢氧化铝粉末，加入一定量的纯化水，搅拌均匀后，料液使用胶 体磨进行液体粉碎，然后用0.lmol的氢氧化钠溶液调pH9. 0~9. 5;静置陈化36h，得氢氧 化铝凝胶，其中含氢氧化铝应为5. 50~6.75% (g/g);
[0022] (4)将步骤（2)的蒙脱石，在搅拌下进行超声处理10~30分钟；超声波频率为 30~45KHz，继续搅拌1~2h，静置2~3h后，加入步骤（3)制备的氢氧化铝凝胶中，其中 氢氧化铝与蒙脱石质量比例为0.1 : 3,在60~74°C条件下，进行搅拌，搅拌转速为200~ 250r/min，持续搅拌时间2~4h后，静置12h;分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去， 滤饼反复进行若干次水洗至洗液pH至中性，然后采用板框压滤，收集固体物料，干燥至含 水量彡10wt% ;然后用粉碎机粉碎，过325目筛；
[0023] (5)将步骤⑷的羟基铝蒙脱石粉末在198~218°C条件下进行活化2~3h，即得 羟基铝蒙脱石。
[0024] 本发明提供以下更为优选的技术方案：
[0025] -种羟基铝蒙脱石混悬液，由以下原料按质量份制成：
[0026] :羟基隹1蒙脱石 .30~45份 阿司帕坦 0.06~0.1份 香兰素 0. 04~0. 08份 :苯甲酸钠 0, 0:1~0 02份；
[0027] 进一步优选的：
[0028] 一种羟基铝蒙脱石混悬液，由以下原料按质量份制成：
[0029] 羟基铝蒙脱石 30~40份 阿司帕坦 0.06~0.08份 香兰素 0. 04~0, 06份 苯甲酸钠 aoi~〇.〇2份：
[0030] 更进一步优选的：
[0031] -种羟基铝蒙脱石混悬液，由以下原料按质量份制成：
[0032] 羟基铝蒙脱石 30份 阿司帕坦 0,06份 香兰素 〇. 04份 苯甲酸钠 0.01份；
[0033] 或者，
[0034] 一种羟基铝蒙脱石混悬液，由以下原料按质量份制成：
[0035] 羟基铝蒙脱石 35份 阿司帕坦 0. 07份 香兰素 Q. 05份 苯甲酸钠 0.02份；
[0036] 或者，
[0037] -种羟基铝蒙脱石混悬液，由以下原料按质量份制成：
[0038] 羟基铝蒙脱石 40份 阿司帕坦 0.08份 香兰素 0. 06份 苯甲酸钠 0.02份。
[0039] 本发明所述的羟基铝蒙脱石混悬液，其中活性成分为羟基铝蒙脱石。本发明所使 用的原料未特别说明的均为常规市购产品。
[0040] 一种羟基铝蒙脱石混悬液的制备方法，包括如下步骤：
[0041] (1)将羟基铝蒙脱石进行粉碎，过90~110目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒 径为在8~27ym;
[0042] (2)将步骤（1)加入纯化水配制成质量比羟基铝蒙脱石：纯化水=1 : 5~10混 悬液溶液，备用；
[0043] (3)将步骤（2)混悬液溶液用0. 1~0. 3mol/L的氢氧化钠溶液在搅拌下，调pH为 8. 5~9. 5 ;继续搅拌0. 5~lh，陈化24h，备用；
[0044] (4)将步骤（3)进行超声波处理，超声波频率为30~45KHz，继续搅拌0? 5~1. 5h， 静置2~3h后，分层后分出上层水分，然后离心，滤液弃去，滤饼反复进行若干次水洗至洗 液pH至中性，备用；
[0045] (5)按配比称取阿司帕坦、香兰素、苯甲酸钠充分混合均匀，加入步骤（4)中，然后 加入纯化水后，其水量为羟基铝蒙脱石：纯化水=1 : 5~10质量比；在充分搅拌下，将上 述液体通过胶体磨中碾磨，并过400目筛；
[0046] (6)将步骤（5