一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物剂型及其制备方法，具体地说是一种海藻酸钠基pH响应型药物 微胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 微胶囊是指利用天然的或是合成的高分子囊壁材料，将固体的、液体的、甚至是气 体的微小囊核物质包覆形成直径为1-5000ym的半透性或密封囊膜的微型胶囊。海藻酸 钠（SA)基药物微胶囊的突出特点是具有良好的pH响应性，即微胶囊在pH较低的酸性胃液 中稳定，药物几乎不释放，而在PH较高的碱性肠液中，壁材溶胀性增大，药物释放率提高， 这样可以保护药物不受胃酸破坏，制成肠部定向给药制剂。在制药过程中，由于SA带负电 荷，属于阴离子型聚电解质多糖，其羧基能与Ca2+交联从而形成海藻酸钙微胶囊；但是由 于其亲水性较强，又具有尺寸较大的多孔三维网络结构且力学性能较低，因此其负载药物 分子时，常发生泄漏，造成药物包封率较低，突释现象较为严重，难以达到控释的目的。如 AndreiD.等报道了利用海藻酸钙微胶囊包埋尺度较大的蛋白质类药物，就出现了上述问 题（Proteinlossbythemicroencapsulationofanenzyme(lactase)inalginate beads[J].Int.J.Pharm.，1998，161: 1-5.)。为克服这些缺陷，领域内的研究人员 将SA键合在其它载体上，即以SA复合材料作为pH响应型微胶囊的壁材，并研究了其在定 向给药系统中的应用。如，Wang等报道了以SA/聚赖氨酸复合材料制备了微胶囊（Novel alginate-Poly(L-histidine)microcapsulesasdrugcarriers:invitroprotein releaseandshorttermstability[J].MacromoI.BioscI.,2005, 5: 408 - 414.)； 该微胶囊虽然克服了如上所述药物包封率较低，突释现象较为严重的问题，但是，聚赖氨 酸主要依赖进口，价格昂贵，并且海藻酸盐与聚赖氨酸之间化学结合的易碎性，易引起微 胶囊周纤维化反应，因此限制了其在临床上大规模应用。又如，LiX.Y.等人利用壳聚糖 作为聚赖氨酸的替代材料制备了SA/壳聚糖微胶囊，并取得了一定进展（Preparationof alginate/chitosan/carboxymethylchitosancomplexmicrocapsulesandapplication inLactobacilluscaseiATCC393[J].Carbohydr.Polym.,2011, 83: 1479 - 1485.)； 但是，SA/壳聚糖微胶囊面临着一个比较突出的问题，即如何在保持生物活性物质活性的同 时改善微胶囊的通透性和提高其壁材的机械强度，或者说提高微胶囊在某些环境中释药稳 定性的问题。可见，目前海藻酸钠基微胶囊存在的诸多缺陷已经严重限制了其在临床医学 中的推广和应用。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是提供一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊及其制备方法，以 解决现有微胶囊粒径较大、分布不均匀、包封率低、壁材力学性能较差以及药物释放性能不 稳定等问题。
[0004] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶 囊，它包括以下重量份的物质： 疏水性乙烯基单体8-12份、含双键的交联剂0.6-1份、疏水性药物1-2份、海藻酸钠 单体3-5份、亲水性表面活性剂0.06-0. 1份、引发剂0.3-0. 5份、油溶性药物溶剂20-30 和水338-563份。
[0005]优选地，该药物微胶囊包括以下重量份的物质： 疏水性乙烯基单体10份、含双键的交联剂0. 8份、疏水性药物1. 5份、海藻酸钠单体4 份、亲水性表面活性剂0.08份、氧化-还原性四价铈盐类引发剂0.4份、油溶性药物溶剂 25份和水450份。
[0006] 本发明中所述疏水性乙烯基单体为丙烯酸酯类化合物；优选地，所述丙烯酸酯类 化合物为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丁酯。
[0007]本发明所述含双键的交联剂为1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，3-丁二醇二甲 基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯或1，3-丙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一种；优选 为1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯。
[0008] 本发明所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，优选为泊洛沙 姆188、泊洛沙姆184、泊洛沙姆124或泊洛沙姆407中的任意一种。
[0009] 本发明所述氧化-还原性四价铈类引发剂为硝酸铈铵或硫酸铈铵四水物中的任 意一种；优选硝酸铈铵。
[0010] 本发明所述油溶性药物溶剂为药剂学中普通的药物溶剂，优选乙酸乙酯。
[0011] 本发明所述疏水性药物为地平类药物，优选非洛地平。
[0012] 本发明组合物中所述疏水性乙烯基单体与所述海藻酸钠单体的重量比为2. 5:1。 在此条件下微胶囊在酸性溶液与在弱碱性溶液中对药物的释放相差最大，达到60%。
[0013] 本发明还提供了一种海藻酸钠基pH响应型药物微胶囊的制备方法，包括以下步 骤： (a) 按照权利要求1所述配方称量各组分；将所述引发剂溶于113-188份的水中，配制 成引发剂溶液； (b) 将疏水性乙烯基单体、含双键的交联剂以及疏水性药物溶于所述油溶性药物溶剂 中，混匀，得油相； (c) 将海藻酸钠单体、亲水性表面活性剂溶于剩余的水中，混匀，得水相； (d) 将所述油相加入到所述水相中，在剪切速率为5000-8000r/min下乳化3-12min， 得油/水乳液； (e) 将所述油/水乳液在N2氛围下搅拌、加热，待升温至50-70°C时滴加所述引发剂溶 液，保持50-70°C反应4-10h，得微胶囊乳液，将所述微胶囊乳液离心、洗涤、干燥，得海藻酸 钠基pH响应型药物微胶囊。
[0014]本发明制备方法中步骤（a)所述各组分优选以下重量份的物质： 疏水性乙烯基单体10份、含双键的交联剂0. 8份、疏水性药物1. 5份、海藻酸钠单体4 份、亲水性表面活性剂0. 08份、氧化-还原性四价铈类引发剂0. 4份、油溶性药物溶剂25 份和水450份 本发明制备方法中步骤（a)所述的疏水性乙烯基单体为丙烯酸酯类化合物，优选为甲 基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丁酯。
[0015] 本发明制备方法中步骤（a)所述含双键的交联剂为1，4- 丁二醇二甲基丙烯酸 酯、1，3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯或1，3-丙二醇二甲基丙烯酸酯 中的任意一种；优选1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯。
[0016] 本发明制备方法中步骤（a)所述油溶性药物溶剂为乙酸乙酯。
[0017] 本发明制备方法中步骤（a)所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共 聚物；优选为泊洛沙姆188、泊洛沙姆184、泊洛沙姆124或泊洛沙姆407中的任意一种；更 优选泊洛沙姆188。
[0018] 本发明制备方法中步骤（a)所述氧化-还原性四价铈盐类引发剂为硝酸铈铵或硫 酸铈铵四水物中的任意一种，优选硝酸铈铵。
[0019] 本发明制备方法中步骤（d)所述剪切速率优选8000r/min，乳化时间优选9min。
[0020] 本发明制备方法中步骤（e)所述反应温度优选60°C，反应时间优选5h。
[0021] 本发明制备方法中步骤（a)所述疏水性药物为地平类药物，优选非洛地平。
[0022] 本发明制备方法中步骤（a)所述疏水性乙烯基单体与所述海藻酸钠单体的重量比 为 2. 5:1〇
[0023] 本发明制备方法中步骤（e)所述离心为在9000r/min下离心12min;洗涤为用去 离子水洗涤3次、再用乙酸乙酯洗涤3次；干燥用冷冻干燥机干燥72h。
[0024] 本发明通过选用了特定的组分及组分比例，采用界面聚合法，利用疏水性乙烯基 单体对海藻酸钠改性，以其接枝共聚物为壁材，合成了PH响应型药物微胶囊。该微胶囊克 服了传统的海藻酸钠基药物微胶囊的诸多缺陷，不仅具备了PH响应性好，可以保护药物不 受胃酸破坏，制成肠部定向给药制剂，而且实现了包封率高、球形规则、表面光滑、粒径小且 分布均匀、壁材力学性能好以及释药性能稳定且可控等特性。
[0025] 本发明方法简单科学、易操作、重现性好，大大改善了微胶囊壁材的亲水性，增强 了壁材的力学性能以及提高了药物包封率，通过实验证明，通过该方法制备的药物微胶囊 能够满足临床推广应用所需的性能。
【附图说明】