娃；聚醋；聚締控；聚异下締和乙締-Q-締控共聚物巧締酸聚合 物；面代乙締聚合物和共聚物（如聚氯乙締）；聚乙締酸（例如聚乙締基甲基酸）；聚亚乙 締基二面化物（如聚偏二氯乙締）；聚丙締腊；聚乙締酬；聚乙締基芳控（如聚苯乙締）； 聚乙締基醋（如聚乙酸乙締醋）；丙締腊-苯乙締共聚物；ABS树脂；聚酷胺（如尼龙66 和聚己内酷胺）；聚碳酸醋；聚甲醒；聚酷亚胺；聚酸；人造丝；人造丝S乙酸醋；纤维素和 其衍生物W及其共聚物（包括但不限于乙酸纤维素，下酸纤维素，乙酸下酸纤维素，玻璃纸 (cello地ane)，硝酸纤维素，丙酸纤维素，纤维素酸，和簇甲基纤维素）；W及任何比例的上 述聚合物的任何共聚物和任何混合物。
[0130] 用于本发明的各种实施方式中的聚合物的其它代表性实例包括但不限于乙 締-乙締醇共聚物（商业上已知通用名为EVOH或商品名为EVAL?);聚（甲基丙締酸下醋）； 聚（偏二氣乙締-共-六氣丙締）（例如，SOLEFK 21508,可得自化WJersey, Iliorofare 的Solvay Solexis PVDFO ;聚偏二氣乙締（也称为KYNAR?，可得自F*ennsylvania， Philadelphia的Atofina Chemicals);聚（四氣乙締-共-六氣丙締-共-偏二氣乙締）； 乙締-乙酸乙締醋共聚物；和聚乙二醇；W及其共聚物和组合。
[0131] 如本文所用，术语聚化k丙交醋）（P化L)、聚a-丙交醋）（P化）、聚化k丙交 醋-共-乙交醋）（P化LG)和聚a-丙交醋共-乙交醋）任LLG)可分别与术语聚化k乳 酸）（P化LA)、聚化-乳酸）任LLA)、聚化k乳酸-共-乙醇酸）（P化LAGA)和聚化-乳 酸-共-乙醇酸）任LLAGA)互换使用。
[0132] 任何上文具体列出的聚合物或材料可W单独使用、与任何其它聚合物组合使用、 与任何其它材料组合使用或与本文列出的任何其它聚合物和任何其它材料组合使用，并且 可WW任意比例组合使用。
[0133] 本发明的各种实施方式包括未交联的和交联聚合物两者、支化和非支化的聚合 物、W及树枝状聚合物。在优选实施方式中，所用的聚合物可W是未交联或不交联的。
[0134] 对于金属离子稳定剂W及其它赋形剂，优选运些化合物是生物相容性的并且可W 与治疗剂一起被释放至体内。
[0135] 本发明的实施方式包括使用本文所述的任何医疗器械来治疗、预防、诊断（或上 述的组合）需要治疗、预防或诊断病症或病症的患者（动物，包括人）的各种病症或病 症。运样的病症或病症的实例包括但不限于良性膜腺疾病、冠状动脉疾病、颈动脉疾病、 外周动脉疾病、动脉粥样硬化、血栓形成、再狭窄、出血、血管剥离、血管穿孔、血管动脉瘤、 易损斑块、慢性完全闭塞、卵圆孔未闭、贩行、静脉和人工移植物的吻合增殖（anastomotic proliferation)、动静脉吻合症、胆管梗阻、输尿管梗阻和肿瘤阻塞，W及其组合。
[0136] 本发明的各种实施方式的医疗器械如支架，可W使用在但不限于，神经、颈动脉、 冠状动脉、肺、主动脉、肾、胆、骼股动脉及順、其它外围血管系统、W及其它体内管腔（例如 尿道或胆管）中。
[0137] 本说明书中所引用的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，如同每个 单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。
[0138]虽然已显示和描述了本发明的【具体实施方式】，但是对本领域技术人员来说很显然 的是，可W在更广的方面在不脱离本发明的情况下做出改变和变化。因此，权利要求意图在 其范围内涵盖所有运些落入本发明的精神和范围内的改变和变化。此外，尽管个别方面或 特征已通过一个实施方式进行呈现，但是一个实施方式某一方面的记载或某方面的一般性 记载是旨在公开其在所有实施方式中的用途，该特征或方面可W引入到所有实施方式中， 而无需过度的实验。另外，本发明的实施方式具体包括运样的实施方式：其源自将随后的任 意从属权利要求作为交替地写成从属于所有在前的包含该从属权利要求提及的所有先行 词的权利要求的多项从属的形式来处理（例如，直接从属于权利要求I的各项权利要求应 当被交替地看作从属于任一在前的权利要求，其中运样的从属关系在逻辑上是不矛盾的）。
【主权项】
1. 一种医疗器械，所述器械包括： 器械主体，其包括至少一个结构元件，所述结构元件包括管腔和至少一个进入所述管 腔的开口；和 所述管腔内的组合物，所述组合物包含治疗剂和金属离子稳定剂。2. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括金属螯合剂。3. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括沉淀剂。4. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述器械主体是生物稳定的。5. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述器械主体由生物稳定的金属形成。6. 权利要求5所述的医疗器械，其中所述生物稳定的金属为316L不锈钢、CoNiMP35N、 CoCrL-605、尔吉洛伊合金、镍钛合金、FePtCr，或其组合。7. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述器械主体的所述至少一个结构元件的所述管 腔的壁不是电抛光的，或者所述管腔的壁的电抛光程度小于所述支架的外表面。8. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述治疗剂属于大环内酯类物质并且所述治疗剂 含有三烯部分。9. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述治疗剂选自雷帕霉素、依维莫司、比欧莫司 A9、乌米莫司、地磷莫司、他克莫司、替西罗莫司、吡美莫司、novolimus、merilimus、佐他莫 司、4〇-〇-(3_轻丙基）-雷帕霉素、4〇-〇-[2-(2_羟基）乙氧基]乙基-雷帕霉素、4〇-〇_四 唑基雷帕霉素、40-印i-(NI-四唑基）-雷帕霉素，以及其组合。10. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括螯合剂，所述螯合剂选 自乙二胺四乙酸（EDTA)、EDTA二钠钙、抗衡离子为钾的EDTA、抗衡离子为铵的EDTA、抗衡离 子为季铵化合物的H)TA、2, 3-二巯基-1-丙磺酸、二巯基琥珀酸、二巯基丙醇、甲磺酸去铁 胺、a-硫辛酸、次氮基三乙酸酯、青霉胺、硫胺四氢糠基二硫化物、去铁酮、地拉罗司、曲酸、 二膦酸盐、3-羟基-4-吡啶羧酸、4-羟基-3-吡啶羧酸、1，6-二甲基-4-羟基-3-吡啶羧 酸、4-羟基-2-甲基-3-吡啶羧酸，以及其组合。11. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括螯合剂，所述螯合剂选 自抗坏血酸钠、去铁胺、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸以及琥珀酸的钠盐、钙盐和 镁盐、feralex-G、氯碘羟喹、姜黄素、表儿茶素、3-羟基-4-吡啶酮、3-羟基-4-吡啶羧酸、 4-羟基-3-吡啶羧酸、1，6-二甲基-4-羟基-3-吡啶羧酸、4-羟基-2-甲基-3-吡啶羧酸， 以及其组合。12. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括沉淀剂，所述沉淀剂选 自硬脂酸、月桂酸、癸酸和辛酸；以及其钠盐、钙盐和镁盐。13. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述医疗器械是具有由MP35N形成的器械主体的 支架，所述治疗剂是雷帕霉素或佐他莫司，且所述金属离子稳定剂与所述治疗剂以分子水 平相组合。14. 权利要求1所述的医疗器械，其中所述治疗剂和所述金属离子稳定剂的组合构成 所述组合物的至少50重量％。15. 权利要求14所述的医疗器械，其中所述治疗剂和所述金属离子稳定剂的组合构成 所述组合物的至少70重量％。16. 权利要求15所述的医疗器械，其中所述治疗剂和所述金属离子稳定剂的组合构成 所述组合物的至少90重量％。17. -种方法，其包括： 提供具有结构元件的医疗器械或提供待用于形成医疗器械的结构元件，所述结构元件 包括管腔和至少一个进入所述管腔的开口； 用包含治疗剂和金属离子稳定剂的组合物填充所述结构元件的所述管腔。18. 权利要求17所述的方法，其中所述医疗器械为支架。19. 权利要求17所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括金属螯合剂。20. 权利要求17所述的医疗器械，其中所述金属离子稳定剂包括沉淀剂。21. 权利要求17所述的方法，其中填充所述管腔包括：通过执行包括将所述治疗剂在 溶剂中溶解、分散或溶解和分散这两者以及将所述金属离子稳定剂在溶剂中溶解、分散或 溶解和分散这两者的操作，以形成填充组合物；执行包括将所述填充组合物放置于所述管 腔中的操作；以及执行包括将所述溶剂去除的操作。22. 权利要求21所述的方法，其中去除所述溶剂包括执行包括使溶剂蒸发的操作。23. 权利要求21所述的方法，其中去除所述溶剂包括冷冻干燥。24. 权利要求21所述的方法，其中所述溶剂是非极性溶剂。25. 权利要求21所述的方法，其中所述溶剂具有不大于16 (MPa) 1/2的溶解度参数。26. 权利要求21所述的方法，其中所述溶剂包括选自正己烷、正庚烷、辛烷、癸烷、乙 醚、丙醚、二异丙醚、丁基醚、二异丁酮和其组合的溶剂。27. -种支架，其包括： 多个包括金属材料的相互连接的结构元件，其中至少一些所述结构元件是环状的并且 包括内部管腔；和 设置在所述内部管腔中的治疗剂和添加剂； 其中所述环状的结构元件的内表面容易释放金属离子，所述金属离子能够降解所述治 疗剂；且 其中所述添加剂通过使所述金属离子不能与治疗剂相互作用而用于保护所述治疗剂 不被所述金属离子降解。28. 权利要求27所述的支架，其中所述添加剂是与所述金属离子结合使得所述金属离 子不能与所述治疗剂相互作用的化合物。29. 权利要求28所述的支架，其中所述化合物选自螯合剂、穴状配体、配体、多齿配体， 以及其组合。30. 权利要求27所述的支架，其中所述添加剂是与所述金属离子形成不溶性金属盐以 防止所述金属离子与所述治疗剂相互作用的化合物。31. 权利要求27所述的支架，其中在所述治疗剂的保质期结束时有小于5%的所述治 疗剂被降解。32. 权利要求27所述的支架，其中在所述支架的保质期结束时有不超过5重量％的所 述治疗剂被降解，并且其中所述支架的保质期为至少6个月、至少9个月、至少12个月、至 少18个月或至少24个月。33. 权利要求27所述的支架，其中所述金属材料是生物稳定的。34. 权利要求27所述的支架，其中由于所述外表面上的钝化层，所述环状的结构元件 的内表面比所述环状的结构元件的外表面更容易释放金属离子。
【专利摘要】本发明提供用于装载到支架的结构元件中的组合物，其中所述结构元件由管腔和至少一个进入所述管腔的开口所限定。该组合物可以包含治疗剂以及螯合剂、沉淀剂，或其组合。本发明还描述了医疗器械，如支架，其具有填充有该组合物的、由管腔和至少一个进入所述管腔的开口而限定的结构元件。
【IPC分类】A61L31/16, A61L31/02, A61L31/14
【公开号】CN105188791
【申请号】CN201480024997
【发明人】斯蒂芬·D·帕塞蒂, 尼·丁
【申请人】雅培心血管系统公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年5月1日
【公告号】EP2994174A1, US20140330365, WO2014182542A1