适用于植入物的耐用多层高强度聚合物复合材料及其制品的制作方法
【专利说明】适用于植入物的耐用多层高强度聚合物复合材料及其制品
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请是2012年5月31日提交的共同待审的美国专利申请登记号13/485, 823的 部分继续申请，后者是2011年4月1日提交的共同待审的美国专利申请登记号13/078, 774 的部分继续申请，其中美国专利申请登记号13/485, 823要求2011年6月1日提交的临时 申请登记号61/492, 324的优先权，W上各文的全部内容通过引用纳入本文。
【背景技术】
[0003] 领域
[0004] 本发明设及用于医学植入物的材料。更具体的，本发明设及生物相容材料，所述生 物相容材料适用于包括人工屯、脏瓣膜的高循环弯曲应用。
[000引背景
[0006] 人工屯、脏瓣膜优选的应在体内坚持至少十年。为了坚持那么久，人工屯、脏瓣膜应 展现足够的耐久性，至少能循环4亿次或W上。所述瓣膜，更具体的为屯、脏瓣膜瓣叶，必须 抵御结构退化和不良生物学结果，前者包括形成孔、裂缝等，后者包括巧化和血栓症。
[0007] 含氣聚合物，如膨胀和非膨胀形式的聚四氣乙締（PTFE)、改性PTFE和PTFE的共 聚物，提供了许多所需的性能，包括优异的化学惰性和优越的生物相容性，并且，因此成为 理想的候选材料。PT阳和膨胀PT阳(ePT阳）已用于制造屯、脏瓣膜瓣叶。但是已证明，PT阳 反复弯曲后会硬化，运会导致不可接受的流动性能。还观察到因在材料中形成孔和裂缝而 导致的失效。此前已有多种聚合物材料用作假体屯、脏瓣膜瓣叶。但运些瓣叶在植入后两年 内就因发生硬化或形成孔而失效。人们尝试通过加厚瓣叶W提高瓣叶耐用性，却导致了瓣 膜的不可接受的血流动力学性能，即穿过张开瓣膜的压力降过高。
[0008] 因此，仍需要提供一种生物相容的人工屯、脏瓣膜设计，所述人工屯、脏瓣膜能在体 内坚持至少十年并且有足够的耐久性，能循环弯曲至少4亿次或更多。
[0009] 概述
[0010] 根据实施方式，提供了一种用于调节人类患者中血流方向的可植入制品。运种制 品包括，但不限于：屯、脏瓣膜或静脉瓣膜
[0011] 在一实施方式中，所述可植入制品包括一种瓣叶，所述瓣叶包括复合材料，该复合 材料包括至少一层多孔含氣聚合物、存在于所述至少一层含氣聚合物基本上所有孔中的弹 性体，其中所述复合材料包括W重量计小于80%的含氣聚合物。
[0012] 在其他示例性实施方式中，所述可植入制品包括具有一定厚度且形成于一种复合 材料的一种瓣叶，所述复合材料包括多于一层多孔含氣聚合物、存在于所述多于一层含氣 聚合物基本上所有孔中的弹性体，其中所述瓣叶的瓣叶厚度（微米）和含氣聚合物的层数 之比小于5。
[0013] 在其他示例性实施方式中，所述可植入制品包括支撑结构；支撑在所述支撑结构 上的瓣叶，所述瓣叶具有一定厚度且形成于一种复合材料，所述复合材料包括多于一层多 孔含氣聚合物、存在于所述多于一层含氣聚合物基本上所有孔中的弹性体，其中所述瓣叶 的瓣叶厚度（微米）和含氣聚合物的层数之比小于5。
[0014] 在其他示例性实施方式中，所述可植入制品包括瓣叶，所述瓣叶可在基本上阻止 血流经过可植入制品的闭合构造和允许血流经过可植入制品的张开构造之间循环。所述瓣 叶由多层含氣聚合物形成，且瓣叶厚度（微米）和含氣聚合物的层数之比小于5。在启动所 述瓣叶循环至少4千万次后，所述瓣叶的性能基本上维持不变。
[0015] 在其他示例性实施方式中，所述可植入制品包括瓣叶，所述瓣叶可在基本上阻止 血流经过可植入制品的闭合构造和允许血流经过可植入制品的张开构造之间循环。所述 可植入制品还包括位于支撑结构的至少一部分W及瓣叶的至少一部分之间的缓冲元件，其 中，所述缓冲元件由多层含氣聚合物形成，且瓣叶厚度（微米）和含氣聚合物的层数之比小 于5。在启动所述瓣叶循环至少4千万次后，所述瓣叶的性能基本上维持不变。
[0016] 在示例性实施方式中，提供了一种用于形成用于调节人类患者中血流方向的可植 入制品的瓣叶的方法，所述方法包括W下步骤：提供一种复合材料，所述复合材料包括多 于一层具有多个孔的含氣聚合物、存在于所述多于一层含氣聚合物基本上所有孔中的弹性 体；W及通过包卷所述复合材料片材，且将起点和终点（startingandendingpoint)限定 为粘附到该复合材料片材的轴向接缝，使多于一层的所述复合材料与额外层的复合材料接 触。
[0017] 在示例性实施方式中，提供一种用于调节人类患者中血流方向的可植入制品，所 述可植入制品包括厚度小于100微米的聚合物瓣叶。
[0018] 在另一实施方式中，所述可植入制品包括基本为环形的支撑结构，所述环形支撑 结构具有第一端部和相反的第二端部。所述支撑结构的第一端部有纵向延伸杆。瓣叶片材， 其沿着支撑结构的外围延伸，形成第一和第二瓣叶，它们各自沿着与杆的相对面延伸。杆上 连接了缓冲元件，所述缓冲元件为杆和瓣叶之间提供缓冲，从而将瓣叶的应力、瓣叶在张开 和闭合位置循环时对自身的磨损最小化。
[0019] 根据一种实施方式，提供了一种用于调节血流方向的瓣膜。在一种实施方式中，所 述瓣膜包括瓣叶，该瓣叶包括具有含原纤维的至少一种含氣聚合物膜的复合材料，其中大 多数的所述原纤维的直径小于1微米，所述原纤维之间的间隔限定孔，所述弹性体设置在 基本上所有的孔中。
[0020] 在另一种实施方式中，所述瓣膜包括支撑结构，W及至少一种瓣叶支撑在所述支 撑结构上并可在张开和闭合位置之间移动。各瓣叶包括复合材料，该复合材料包括至少一 种含氣聚合物膜和弹性体。所述至少一种含氣聚合物膜包括原纤维，其中大多数的所述原 纤维的直径小于1微米。所述原纤维之间的间隔限定孔。所述弹性体设置在基本上所有的 孔中。
[0021] 在另一种实施方式中，所述瓣膜包括支撑结构，W及至少一种瓣叶支撑在所述支 撑结构上并可在张开和闭合位置之间移动。各瓣叶包括复合材料，该复合材料包括至少一 种含氣聚合物膜和弹性体。所述至少一种含氣聚合物膜包括孔，且所述弹性体存在于基本 上所有的孔中。所述复合材料包括10重量％ -90重量％的含氣聚合物膜。
[0022] 在另一种实施方式中，所述瓣膜包括支撑结构，W及至少一种瓣叶支撑在所述支 撑结构上并可在张开和闭合位置之间移动。各瓣叶包括复合材料，该复合材料包括至少一 种含氣聚合物膜和弹性体。所述至少一种含氣聚合物膜包括孔径小于5微米的孔，且所述 弹性体存在于基本上所有的孔中。
[0023] 在另一种实施方式中，提供一种形成假体屯、脏瓣膜的瓣叶的方法。所述方法包括 提供一种复合材料，该复合材料包括至少一种含氣聚合物膜和弹性体，所述至少一种含氣 聚合物膜包括原纤维，其中大多数的所述原纤维的直径小于1微米，所述原纤维之间的间 隔限定孔，所述弹性体设置在基本上所有的孔中；使多于一层的复合材料层与其它复合材 料层接触；W及将所述复合材料层粘合在一起。
[0024] 在另一种实施方式中，提供一种形成包括瓣叶的假体（prosthetic)屯、脏瓣膜的 方法。所述方法包括：提供基本上环形的支撑结构；提供一种复合材料，该复合材料包括至 少一种含氣聚合物膜和弹性体，所述至少一种含氣聚合物膜包括原纤维，其中大多数的所 述原纤维的直径小于1微米，所述原纤维之间的间隔限定孔，所述弹性体设置在基本上所 有的孔中；绕着所述支撑结构包覆所述复合材料，使多于一层的复合材料层与其它复合材 料层接触；W及将所述复合材料层与其自身W及所述支撑结构粘合在一起。
[0025] 在另一种实施方式中，提供一种形成假体屯、脏瓣膜的瓣叶的方法。所述方法包括 提供一种复合材料，该复合材料包括至少一种含氣聚合物膜和弹性体，所述至少一种含氣 聚合物膜包括原纤维，所述原纤维之间的间隔限定孔径小于5微米的孔，所述弹性体设置 在基本上所有的孔中；使多于一层的复合材料层与其它复合材料层接触；W及将所述复合 材料层粘合在一起。
[0026] 在另一种实施方式中，提供一种形成包括瓣叶的假体（prosthetic)屯、脏瓣膜的 方法。所述方法包括：提供基本上环形的支撑结构；提供一种复合材料，该复合材料包括至 少一种含氣聚合物膜和弹性体，所述至少一种含氣聚合物膜包括原纤维，所述原纤维之间 的间隔限定孔径小于5微米的孔，所述弹性体设置在基本上所有的孔中；绕着所述支撑结 构包覆所述复合材料，使多于一层的复合材料层与其它复合材料层接触；W及将所述复合 材料层与其自身W及所述支撑结构粘合在一起。
[0027] 在另一种实施方式中，所述瓣膜包括基本上环形的支撑结构，该支撑结构具有第 一端部W及与第一端部相反的第二端部。第二端部包括从该第二端部纵向延伸的多个杆。 复合材料片材从杆延伸到杆，其中通过杆之间的复合材料限定瓣叶。在一种实施方式中，将 缓冲元件连接到杆，所述缓冲元件为杆和瓣叶之间提供缓冲，从而将瓣叶在张开和闭合位 置循环时瓣叶上的应力和磨损最小化。
[0028] 在另一种实施方式中，所述瓣膜包括支撑结构W及支撑在各抛物线形状的顶部边 缘和杆上的瓣叶，该支撑结构包括具有多个基本上抛物线形状的顶部边缘和杆的瓣叶支撑 框架。各瓣叶限定不连接到支撑结构的自由边缘。各瓣叶可在张开和闭合位置之间移动。 各瓣叶包括至少两层复合材料，该复合材料包括具有多个孔的多于一层的含氣聚合物层W 及存在于所述多于一层的含氣聚合物层的基本上所有孔中的弹性体。将所述至少两层复合 材料中的至少一层连接到所述支撑结构的内部表面，并将所述至少两层复合材料中的至少 一层连接到所述支撑结构的外部表面。
[0029] 附图简要说明
[0030] 附图用来帮助进一步理解本发明，纳入说明书中，构成说明书的一部分，附图显示 了本发明的示例性实施方式，与说明书一起用来解释本发明的原理。
[0031] 图1A、IBUC和ID分别为根据一种实施方式的形成屯、脏瓣膜瓣叶的工具的前视 图、侧视图、俯视图和透视图；
[0032] 图2A是根据一种实施方式的缓冲垫的透视图，所述缓冲垫正处于在瓣叶工具上 伸展的状态；
[0033] 图2B为根据一种实施方式的释放层的透视图，所述释放层正处于在如图2A所示 的覆盖了缓冲垫的瓣叶工具上伸展的状态；
[0034] 图3A、3B和3C分别为根据一种实施方式的、说明形成瓣膜瓣叶步骤时的俯视图、 侧视图和前视图，其中，覆盖了缓冲垫和缓释层（分别如图2A和2B所示）的瓣叶工具置于 复合材料上，W便切割和进一步装配；
[0035] 图4为根据一种实施方式的切割过量瓣叶材料前=瓣叶组件的俯视图；
[0036] 图5A为根据一种实施方式的=瓣叶组件和底座工具的透视图；
[0037] 图5B为根据一种实施方式的=瓣叶组件和底座工具对齐并装配形成底座工具组 件的透视图；
[0038] 图6A为根据一种实施方式的支架框架或支撑结构的平面展开图；
[0039] 图6B为根据一种实施方式的覆盖了聚合物涂层的支撑结构的平面视图；
[0040] 图7A、7B和7C是根据一种实施方式的用于形成瓣膜瓣叶的膨胀含氣聚合物膜的 扫描电镜图片；
[0041] 图8是根据一种实施方式的瓣膜组件的透视图；
[0042] 图9A和9B分别为根据一种实施方式的如图8所示的屯、脏瓣膜组件示例性的处于 闭合和张开位置的俯视图；
[0043] 图10为从屯、脏流动脉冲复制器系统所测输出数据的图谱，所述屯、脏流动脉冲复 制器系统用于测量瓣膜组件的性能；
[0044] 图IlA和IlB分别为从高速疲劳试验机所测输出的图谱和数据表，所述高速疲劳 试验机用于测量瓣膜组件的性能；
[0045] 图12A和12B分别为根据一种实施方式测试瓣膜组件时，所述瓣膜组件循环0次 和2. 07亿次后从屯、脏流动脉冲复制器系统所测输出的图谱；
[0046] 图13A和13B分别为根据实施方式测试瓣膜组件时，所述瓣膜组件循环0. 79亿次 和1. 98亿次后从屯、脏流动脉冲复制器系统所测输出的图谱；
[0047] 图14为根据一种实施方式的用于制造屯、脏瓣膜组件的屯、轴的透视图；
[0048] 图15为根据一种实施方式的用于屯、脏瓣膜的瓣膜框架的透视图；
[0049] 图16为根据一种实施方式的如图15所示的瓣膜框架与如图14所示的屯、轴嵌入 在一起后的透视图；
[0050] 图17是根据一种实施方式的模制瓣膜的透视图；
[0051]图18为根据一种实施方式的模制瓣膜的透视图，所述模制瓣膜具有附件用W增 强相邻瓣膜瓣叶和瓣膜框架上杆之间的连接；
[0052] 图19是根据一种实施方式的瓣膜框架的透视图；
[0053] 图20为根据一种实施方式的如图19所示的瓣膜框架的透视图，所述瓣膜框架的 杆已包覆了缓冲元件；
[0054] 图21是根据一种实施方式的立体光刻技术形成的屯、轴的透视图；
[00巧]图22为根据一种实施方式的、如图20所示的将缓冲元件包覆的瓣膜框架安装至 如图21所示的屯、轴的透视图；
[0056] 图23为根据一种实施方式的瓣膜的透视图，所述瓣膜的瓣膜瓣叶连接至且支撑 于如图20所示的包覆了缓冲元件的瓣膜框架上；
[0057] 图24为根据一种实施方式的不可拆卸的支架框架或支撑结构的透视图；
[0058] 图25是根据一种实施方式的层压支架框架的透视图；
[0059] 图26A是根据一种实施方式的包封在复合材料应变消除器（strainrelief)和缝 合环（sewingring)中的S瓣叶组件、底座工具、支架框架的透视图。
[0060] 图26B是根据一种实施方式的=瓣叶组件的透视图；
[0061] 图27是根据一种实施方式的瓣膜的透视图；
[0062] 图28是根据一种实施方式的瓣膜和固定装置的透视图；
[0063] 图29是根据一种实施方式的瓣膜，固定装置和压力件的透视图；
[0064] 图30是根据一种实施方式的完成的瓣膜的透视图；
[0065] 图31为根据一种实施方式的、如图24所示的不可拆卸的支架框架或支撑结构的 透视图，且所述结构四周包覆了缓冲元件；
[0066] 图32是根据一种实施方式的、完成的瓣膜的透视图，所述瓣膜的瓣叶连接至且 支撑于框架或支撑结构上，且缓冲元件包覆了所述支撑结构、应变消除器、和缝合凸纹 (sewingflange)的四周。
[0067] 图33A为根据一种实施方式的、如图6A所示的可拆卸的支架框架或支撑结构的透 视图，且所述结构中连接瓣叶的区域包覆了缓冲元件；
[0068] 图33B为根据一种实施方式的、如图6A所示的支撑结构的平面视图，且所述结构 具有包封所述缓冲元件的聚合物涂层；
[0069] 图34是根据一种实施方式的、如图33A和33B所示的可拆卸支架框架和缓冲元件 的透视图，且瓣叶材料在具有3条轴向裂缝的所述框架的外部包卷成圆筒；
[0070] 图35是根据一种实施方式的、图34的透视图，所述瓣叶材料的3垫通过单独的开 口内化进入支架框架；
[0071] 根据一种实施方式，图36是完成的瓣膜的透视图，所述瓣膜的瓣叶连接至且支撑 于具有缓冲元件和应变消除器的可拆卸框架上，该缓冲元件在结构的瓣叶连接区域；
[0072] 根据多种实施方式，图37是用于单一复合材料的瓣叶厚度与层数的图表；
[0073] 根据多种实施方式，图38是比较2种不同复合材料的瓣叶厚度与层数的图表；
[0074] 根据多种实施方式，图39是瓣叶厚度与层数的样本图表，具有为血流动力学性 能、最小层数、最小强度、最大复合材料厚度W及最大含氣聚合物百分比限定的边界；
[0075] 根据一种实施方式，图40是瓣叶厚度与层数的样本图表，具有为血流动力学性 能、最小层数、最小强度、最大复合材料厚度W及最大含氣聚合物百分比限定的边界，该图 表用于实施例1，2, 3,A，B，4A，4B，4C，5, 6, 7,和8的瓣叶构造；
[0076] 图41A是瓣叶厚度与层数的图表，显示了在加速耐磨测试中观察的改善的耐久性 的总体趋势；
[0077] 图41B是瓣叶厚度与层数的图表，显示了在加速耐磨测试中观察的降低的耐久性 的总体趋势；
[007引根据多种实施方式，图42是比较2个瓣膜血流动力学性能数据巧OA和反流分数） 的图表；
[0079] 根据一些实施方式，图43是表4,列举了示例性瓣膜的性能数据；W及
[0080] 根据一些实施方式，图44是表6,列举了示例性瓣膜的性能数据。
【具体实施方式】 [0081] 详述
[0082] 本文所用术语的定义在下文的附录中列出。
[0083] 本文的实施方式解决了业界长期W来的需求，开发了能满足高循环弯曲植入物应 用如屯、脏瓣膜瓣叶中的耐用性和生物相容性要求的材料。已观察到由多孔含氣聚合物或者 更具体的不含弹性体的ePTFE形成的屯、脏瓣膜瓣叶的缺陷在于在高循环弯曲测试和动物 体内植入时会硬化。
[0084] 在某实施方式中，下文将进一步详细描述，通过在孔中加入相对高百分比却具有 相对低强度的弹性体可W显著提高多孔含氣聚合物屯、脏瓣膜瓣叶的弯曲耐用性。任选的， 在复合材料层之间可W加入额外的弹性体层。令人惊讶的是，在某些实施方式中，多孔含氣 聚合物膜吸收了弹性体，该弹性体的存在增加了瓣叶的总厚度，但因添加所述弹性体而使 含氣聚合物膜变厚的厚度并没有妨害或降低弯曲耐用性。此外，当弹性体W重量计达到最 低百分数后，我们发现含氣聚合物膜的性能一般随着弹性体百分比的升高而变好，结果是 显著提高了循环寿命，可在体外循环超过4千万次，且在某些可控的实验室条件下没有显 示巧化的迹象。
[0085] 根据一实施方式的材料包括复合材料，所述复合材料包括膨胀含氣聚合物膜和弹 性体材料。本领域的技术人员应理解，在本实施方式的精神范围内，多种类型的含氣聚合物 膜和多种类型的弹性材料皆可组合。本领域的技术人员还应理解，在本实施方式的精神范 围内，所述弹性材料可包括多种弹性体、多种类型的非弹性组分如无机填料、治疗剂、福射 不透明标记物等等。
[0086] 在一实施方式中，所述复合材料包括由多孔ePTFE膜制成的膨胀含氣聚合物材 料，如美国专利号7, 306, 729所一般描述的。
[0087] 用于形成所述膨胀含氣聚合物材料的可膨胀含氣聚合物，可包括PTFE均聚物。在 替代实施方式中，也可使用PTFE混合物、可膨胀的改性PTFE和/或膨胀PTFE共聚物。合适 的含氣聚合物材料的非限制性例子参见例如美国专利号5, 708, 044 (布兰卡度ranca));美 国专利号6,541，589(白尔力度曰11116));美国专利号7,531，611(撒波尔（5油〇1)等）；美 国专利申请号11/906, 877 (福特（Ford));化及美国专利申请号12/410, 050 (许狂U)等）。
[0088] 本实施方式所述的膨胀含氣聚合物包括任何合适的微结构W获得所需的瓣叶性 能。在一实施方式中，如戈尔