药物涂层的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种水不溶性药物的药物涂层，设及一种呈现出水不溶性药物的特定 结晶形态分型（mcxrphological化rm)的药物涂层。
【背景技术】
[0002] 近年来，积极地进行了将药物涂布于球囊导管的药物洗脱球囊值rugEluting Balloon;DEB)的开发，有报告称其在再狭窄的治疗及预防方面有效。球囊涂布有包含药物 及添加剂的涂层，在将血管扩张时，将球囊压靠于血管壁，使药物送达祀组织。
[0003] 近年来，逐渐发现涂布于球囊表面的药物的形态分型（mo巧hological化rm)对病 变患部中来自球囊表面的药物的释放性、组织转移性具有影响，认为对药物的晶型或非晶 质（无定形（amcxrphous))的控制是重要的。
[0004] 专利文献1及2公开了采用利用溶剂蒸汽的退火（annealing)使涂布于球囊表面 的药物的形态分型从非晶质（无定形）变化为晶形的方法。此外，专利文献2中记载了通 过退火而得到的紫杉醇的晶形具有扇状及棒状或针状的形态，并记载了与扇状相比，棒状 晶形的情况下药物的祀组织内浓度更高。
[0005] 另外，专利文献3中记载了结晶水合形态的紫杉醇的涂料，记述了与非水合形态 及非晶质相比，为结晶水合形态时，药物在病变患部的释放性及组织转移性更理想。
[0006] 如上所述，虽然记述了含有结晶型紫杉醇的药物洗脱球囊显示出了良好的药物组 织转移性，但并未提及结晶的详细形态分型和血管内狭窄抑制效果。
[0007] 另一方面，含有结晶型紫杉醇的药物洗脱球囊存在根据情况而对祀组织显示出强 毒性的担忧。因此，在近年来的药物洗脱球囊的开发中，要求开发出兼具药效（血管内狭窄 抑制效果）高且毒性低运两种性能的药物洗脱球囊。在专利文献1~3中，完全没有提及毒 性，另外，迄今仍未探明用于获得狭窄抑制效果高、且毒性低的性能的药物结晶形态分型。
[0008] 综上所述，就现有技术中的具有涂布层的药物洗脱球囊而言，在治疗血管内狭窄 部时，毒性少、狭窄抑制率高的效果不能说是充分的，期望毒性更低、狭窄抑制效果更高的 医疗器具。
[0009] 专利文献1 :W02010/124098号公报
[0010] 专利文献2 :日本特表2012-533338号公报
[0011] 专利文献3 :日本特表2012-514510号公报
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于提供一种具有水不溶性药物的形态分型（mcxrphological 化rm)的药物涂层及使用了该药物涂层的医疗器械，所述药物涂层在将药物涂布于医疗器 械并送达至体内时，在病变患部的血管内狭窄抑制效果高。
[0013] 本申请的发明人为解决上述课题而进行了锐意研究，结果发现，具有水不溶性药 物的特定结晶形态分型的药物涂层是在病变患部的血管内狭窄抑制效果高的药物涂层。
[0014]目P，本发明提供W下技术方案。
[0015] (1) 一种药物涂层，其是在基材表面具有包含水不溶性药物的结晶的复数个长条 体的形态分型的药物涂层，所述复数个长条体各自独立，且具有长轴，所述药物涂层的特征 在于，所述长条体的长轴大体为直线状，且相对于所述长条体的长轴相交的基材平面形成 规定范围的角度、优选形成45度~135度的范围的角度。
[0016] (2)如（1)所述的药物涂层，其中，所述长条体的至少顶端附近是中空的。
[0017] (3)如（1)或（2)所述的药物涂层，其中，所述长条体的与所述长轴垂直的面的截 面形状为多边形。
[0018] (4) 一种药物涂层，其是在基材表面无规地层叠有水不溶性药物的结晶中的扁平 且细长的毛发状结晶的药物涂层，所述药物涂层的特征在于，所述结晶的长轴存在一部分 弯曲成曲线状的部分，在同一晶面不混杂其它形状的结晶。
[0019] (5)如（4)所述的药物涂层，其中，所述水不溶性药物的结晶的表面进一步被非晶 质（无定形）膜覆盖。
[0020] (6) -种药物涂层，其是含有水不溶性药物的结晶形态分型的药物涂层，所述药物 涂层含有水不溶性药物的结晶粒子及由赋形剂形成的赋形剂粒子，所述水不溶性药物的结 晶粒子规则性地配置于基材表面，所述赋形剂粒子不规则地配置于所述结晶粒子之间，所 述药物涂层中，所述赋形剂的分子量小于水不溶性药物的分子量，所述赋形剂粒子在所述 基材的每规定面积中所占的比例小于所述结晶粒子所占的比例，所述赋形剂粒子不形成基 体。
[0021] (7)如（1)~（6)中任一项所述的药物涂层，其中，所述水不溶性药物为雷帕霉素、 紫杉醇、多西他赛或依维莫司。
[0022] (8) -种医疗器械，在所述医疗器械的表面，具备（1)~（7)中任一项所述的药物 涂层，所述医疗器械在体内送达时为缩径送达，在局部扩径从而从所述药物涂层释放药物。
[0023] (9) -种药物送达方法，包括W下步骤：将上述（8)所述的医疗器械送达至管腔内 的步骤；将所述医疗器械具备的可扩张部分沿径向扩张的步骤；和使所述可扩张部分具有 的药物涂层在所述管腔内发挥作用的步骤。
[0024] 根据本发明，可W提供一种在病变患部的血管内狭窄抑制效果高、及/或毒性低 的用于药物洗脱性医疗器械的药物涂层。
【附图说明】
[00巧]图1是表示实施例1中制作的药物涂层的表面的扫描电子显微镜（W下有时称为SEM)图像的图。图IA是在实施例1中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍 SEM图像。图IB是在实施例1中制作的其它部分的基材表面观察到的结晶的1000倍SEM 图像。图IC是在实施例1中制作的其它部分的基材表面观察到的结晶的400倍SEM图像。 图ID是在实施例1中制作的药物涂层的与基材表面垂直的截面观察到的结晶的4000倍 沈M图像。
[0026] 图2是表示在实施例2中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍SEM 图像的图。
[0027] 图3A是表示在实施例3中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍 SEM图像的图。图3B是在实施例3中制作的药物涂层的与基材表面垂直的截面观察到的结 晶的4000倍沈M图像。
[0028] 图4是表示在实施例4中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍SEM 图像的图。
[0029] 图5是表示在实施例5中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍SEM 图像的图。
[0030] 图6A是表示在实施例6中制作的药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍 SEM图像的图。图6B是表示在实施例6中制作的药物涂层的其它部分的基材表面观察到的 结晶的400倍沈M图像的图。
[003。 图7是表示在比较例1的INVAtecJAPAN公司的市售药物洗脱球囊（IN.PACT)的 药物涂层的基材表面观察到的结晶的2000倍SEM图像的图。
[0032] 图8是表示对猪冠状动脉的血管内狭窄的抑制效果的血管内狭窄率（％)的图表。
【具体实施方式】
[0033] 本发明是基于下述发现而完成的：在将药物涂布于医疗器械并送达至体内时、在 病变患部的毒性低且狭窄抑制效果高的药物涂层具有水不溶性药物的特定结晶形态。
[0034] 优选地，可举出W下结晶形态。
[0035] (1)包含中空长条体结晶形态分型的层
[0036] 具有含有中空长条体结晶的形态分型的层，是复数个包含水不溶性药物的结晶的 具有长轴的长条体W刷状存在于基材表面的药物涂层。复数个长条体在基材表面上呈圆周 状地配置为刷状。上述长条体各自独立地存在，具有一定长度，其长度部分的一端（基端） 固定于基材表面。上述长条体不与相邻的长条体形成复合结构，没有连接。上述结晶的长 轴大体为直线状。上述长条体相对于其长轴相交的基材平面形成规定的角度。所谓规定的 角度，是指45度~135度的范围。优选地，可举出70度~110度的范围作为规定的角度； 较优选地，可举出80度~100度的范围作为规定的角度。更优选的是，上述长条体的长轴 相对于基材表面形成约90度的角度。上述长条体的至少顶端附近是中空的。上述长条体 的与长条体的长轴成直角（垂直）的面上的截面具有中空。就该具有中空的长条体而言， 长条体的与长轴成直角（垂直）的面上的截面为多边形。该多边形例如为四边形、五边形、 六边形等。因此，长条体形成为长条多面体，所述长条多面体具有前端（或前端面）和基端 (或基端面），前端（或前端面）与基端（或基端面）之间的侧面由复数个大体为平面的面 构成。该结晶形态分型构成基材表面中某平面的整体或至少一部分。例如，包含中空长条 体结晶形态分型的层是具有图1~图5的SEM图像所示的结晶形态分型的层。
[0037] 具有包含中空长条体结晶的形态分型的层的特征如下。
[0038] 1)是复数个独立的具有长轴的长条体（棒状体），所述长条体为中空。长条体为 棒状。
[0039] 2)是具有长轴的长条体，为多面体（长条体的与长轴垂直的面上的截面为多边 形）的情况居多。上述长条体结晶的50体积％ ^上为长条多面体。多面体的侧面主要为 四面体。上述长条多面体也有时具有W顶点沿长轴方向延伸的凹角形成的复数个面（槽）。 运里所谓的凹角是指，长条体的与长轴垂直的面上的截面即多边形的内角中的至少一个是 大于180度的角。
[0040] 3)具有长轴的长条体为长条多边体的情况居多。在与长轴垂直的截面观察时，该 截面为多边形，W四边形、五边形、六边形的形状可见。
[0041] 4)就复数个独立的具有长轴的长条体而言，复数个长条体W使其长轴相对于基材 表面形成规定范围的角度、优选为45度~135度的范围的方式并列竖立，即，复数个独立的 具有长轴的长条体在基材表面上大体均匀地林立。林立的区域在基材表面沿周向及轴向延 伸，大体均匀地形成。各自独立的长条体相对于基材表面的角度在规定范围内可W各自不 同，也可W相同。
[0042] 5)各自独立的具有长轴的长条体，其长度部分的一端（基端）固定于基材表面。
[0043] 6)关于接近基材表面的部分的形态，有时粒子状、短棒状、短曲线状的结晶层叠。 具有长轴的长条体中，存在在基材表面直接或间接地具有长轴的长条体。因此，存在具有长 轴的长条体林立于上述层叠之上的情况。
[0044]7)具有长轴的长条体的轴向长度优选为5ym~20ym，较优选为9ym~11ym， 更优选为10ym左右。具有长轴的长条体的直径优选为0.O