.方法
[0153] 将导丝（guidewire)与导引导管（guidingcatheter) -同从SRr.的銷插入，在 X射线透视下引导至猪的左及右冠状动脉开口部。
[0154] (2)实施各冠状动脉的造影（冠状动脉：左冠状动脉前降支（LAD)、右冠状动脉 (RCA)、左冠状动脉回旋支化CX))，利用QCA软件测定造影所得的冠状动脉的血管直径。
[01巧](3)相对于血管直径，选择支架直径为1. 2倍、且药物洗脱球囊的直径为1. 3倍的 部位，实施支架留置之后的操作。
[0156] (4)在选择的冠状动脉内将BMS(裸金属支架，baremetalstent)支架（支架直 径3mmX长度15mm)W1. 2倍扩张30秒后，拔去支架留置用球囊导管。在支架留置部位将 上述实施例1、6及比较例1、2中制作的具有药物涂层的药物洗脱球囊（球囊直径：3mmX长 度20mm)W相对于血管直径为1. 3倍扩张1分钟后，拔去球囊导管。
[0157] (5)药物洗脱球囊扩张结束后，将导引导管及銷拔去，将颈动脉的中枢侧结扎后， 对于颈部创口，使用手术用缝合线将剥离的肌肉之间缝合，用皮肤缝合用缝合器缝合皮肤。 [015引 （6)球囊扩张28日后，实施剖检。
[0159][血管内狭窄率的计算方法]
[0160] 依照W下步骤算出血管内狭窄率。
[0161] 通过妹卡显微镜及病理图像系统获取血管图像。利用运些图像计量外弹性膜内面 积、内弹性膜面积、内腔内面积、支架内面积。
[0162] 面积狭窄率（％)W下述方式算出：
[0163] 面积狭窄率=(新生内膜面积/内弹性膜面积）X100。
[0164][纤维蛋白沉积度的计算方法，纤维蛋白含量评分（FibrinContentScore)]
[0165] 依据Suzuki等人的方法（非专利文献I)在血管整周内评价纤维蛋白沉积度。
[016引 非专利文献 1:SuzukiY.,et.alStent-baseddeliveryofsirolimusreduces neointimalformationinaprocinecoronarymodel.Circulation2001 ;1188-93
[0167] 纤维蛋白含量评分的评分内容如下所述。
[0168]1分：在血管内局限性地确认到纤维蛋白，或纤维蛋白在接近支架的支承物 (strut)的能观察到的血管整周的小于25%的范围内中度沉积。
[0169] 2分：纤维蛋白在血管整周的大于25%的范围内中度沉积，或纤维蛋白在支承物 附近与支承物之间的能观察到的血管整周的小于25%的范围内重度沉积。
[0170] 3分：纤维蛋白在能观察到的血管整周的大于25%的范围内重度沉积。
[0171] 需要说明的是，评分全部为针对各血管算出支架留置部位的近位、中位、远位3处 的平均值。
[0172][内皮化评分计算方法，内皮化评分巧ndothelializationScore)]
[0173] 内皮化评分的内容如下所述。
[0174] 1分：能观察到的血管内腔整周的小于25%被覆有内皮细胞。
[0175] 2分：能观察到的血管内腔整周的25%至小于75%被覆有内皮细胞。
[0176] 3分：能观察到的血管内腔整周的75%W上被覆有内皮细胞。
[0177] 需要说明的是，评分全部为针对各血管算出支架留置部位的近位、中位、远位3处 的平均值。
[0178] 2.关于猪冠状动脉的血管内狭窄抑制效果的结果
[0179] 依照上述步骤算出血管内狭窄率。得到了表2所示结果。表2中，实施例/比较 例之列的1、6为实施例，Cl~C2为比较例。
[0180] 另外，图8表示猪冠状动脉的血管内狭窄抑制效果中的、实施例1、6及比较例 Cl~C2的血管狭窄率的图表。图8中，横轴表示实施例或比较例，数字1、6分别是指实施 例1、6,带字母的数字Cl~C2分别是指比较例1 (Cl)、2 (C2)。另外，纵轴表示血管的面积 狭窄率（单位：％)。
[0181] 就比较例2 (C2)而言，作为无药物处置对照而用无药物涂布球囊进行了处置的血 管的面积狭窄率为38. 9%。用实施例6的药物洗脱球囊进行了处置的血管的面积狭窄率为 20. 6%，与无药物处置对照相比，确认到了显著的狭窄抑制效果。另一方面，用比较例1的 市售的药物洗脱球囊（IN.PACT)进行了处置的血管的面积狭窄率为30. 4%，可见较之无药 物涂布球囊降低的倾向，但推测在效果上有充分的改善余地。
[0182] 与此相对，用实施例1的本发明药物释放球囊进行了处置的血管的面积狭窄率为 16.8%，与无药物处置对照及比较例I(Cl)的IN.PACT相比，确认到了显著的狭窄抑制效 果。另外，显示出了比实施例6更强的效果，得到了最优异的狭窄抑制效果。
[0183] 从上述结果可知，与市售的药物洗脱球囊相比，实施例1、6的本发明的具有紫杉 醇结晶形态分型的药物涂层的药物洗脱球囊能够获得显著良好的狭窄抑制效果。
[0184] [表引
[0185] 表2
[0187] 3.关于猪冠状动脉的支架留置后的血管重塑的结果（毒性）
[0188] 作为对猪冠状动脉的支架留置后的血管重塑的影响（毒性），观察了纤维蛋白含 量评分（FibrinContentScore)及内皮化评分巧ndothelializationScore)。结果示于 表3。需要说明的是，就纤维蛋白含量评分而言，评分的数字越大，表示纤维蛋白的沉积度越 大，不理想；另一方面，就内皮化评分而言，评分的数字越小，表示越没有被内皮细胞被覆， 不理想。表3中，实施例/比较例之列的1、6为实施例，CUC2为比较例。
[0189] 关于用比较例2(C2)的作为无药物处置对照的无药物涂布球囊进行了处置的血 管的纤维蛋白含量评分及内皮化评分，由于没有由药物产生的效果，因此没有对血管重塑 的影响（毒性），评分分别为I. 00 + 0.OO和3. 00 + 0. 00。
[0190] 比较例I(Cl)的纤维蛋白含量评分及内皮化评分分别为1.27 + 0. 15和 2.80 + 0. 11，与无药物涂布球囊几乎为同等程度。对此，推测由于由药物产生的狭窄抑制效 果小，因此对血管重塑的影响（毒性）也小。
[0191] 另一方面，用实施例6的本发明药物洗脱球囊进行了处置的血管的纤维蛋白含量 评分及内皮化评分分别为2. 61 + 0. 16和1. 78 + 0. 17,表明与比较例I(Cl)及比较例2(C2) 相比对血管重塑的影响大。可W认为其原因是，与比较例I(Cl)及比较例2(C2)相比，实施 例6的本发明药物洗脱球囊的狭窄抑制效果更强。
[0192] 与此相对，用实施例1的本发明药物洗脱球囊进行了处置的血管的纤维蛋白含量 评分及内皮化评分分别为1. 53 + 0. 17和2. 87 + 0. 09,对血管重塑的影响（毒性）与比较例 I(Cl)的市售品为同等程度，由此可知，尽管能够得到高的狭窄抑制效果，但毒性却极低。
[0193] 从上述结果可知，实施例6的本发明的具有紫杉醇结晶形态分型的药物涂层的药 物洗脱球囊具有显著良好的狭窄抑制效果。此外，确认到了实施例1的本发明的具有紫杉 醇结晶形态分型的药物涂层的药物洗脱球囊在具有显著良好的狭窄抑制效果的同时，也几 乎没有对血管重塑的影响（毒性），是在有效性及副作用（毒性）两方面非常优异的药物洗 脱球囊。
[0194][表引
[0195]表 3
【主权项】
1. 一种药物涂层，其是在基材表面具有包含水不溶性药物的结晶的复数个长条体的形 态分型的药物涂层，所述复数个长条体各自独立，且具有长轴，所述药物涂层的特征在于， 所述长条体的长轴大体为直线状，且相对于所述长条体的长轴相交的基材平面形成规定范 围的角度。2. 如权利要求1所述的药物涂层，其中，所述长条体的至少顶端附近是中空的。3. 如权利要求1或2所述的药物涂层，其中，所述长条体的与所述长轴垂直的面的截面 形状为多边形。4. 一种药物涂层，其是在基材表面无规地层叠有水不溶性药物的结晶中的扁平且细长 的毛发状结晶的药物涂层，所述药物涂层的特征在于，所述结晶的长轴存在一部分弯曲成 曲线状的部分，在同一晶面不混杂其它形状的结晶。5. 如权利要求4所述的药物涂层，其中，所述水不溶性药物的结晶的表面进一步被无 定形膜覆盖。6. -种药物涂层，其是含有水不溶性药物的结晶形态分型的药物涂层，所述药物涂层 含有水不溶性药物的结晶粒子及由赋形剂形成的赋形剂粒子，所述水不溶性药物的结晶粒 子规则性地配置于基材表面，所述赋形剂粒子不规则地配置于所述结晶粒子之间，所述药 物涂层中，所述赋形剂的分子量小于水不溶性药物的分子量，所述赋形剂粒子在所述基材 的每规定面积中所占的比例小于所述结晶粒子所占的比例，所述赋形剂粒子不形成基体。7. 如权利要求1~6中任一项所述的药物涂层，其中，所述水不溶性药物为雷帕霉素、 紫杉醇、多西他赛或依维莫司。8. -种医疗器械，在所述医疗器械的表面，具备权利要求1~7中任一项所述的药物涂 层，所述医疗器械在体内送达时为缩径送达，在局部扩径从而从所述药物涂层释放药物。9. 一种药物送达方法，包括以下步骤： 将权利要求8所述的医疗器械送达至管腔内的步骤； 将所述医疗器械具备的可扩张部分沿径向扩张的步骤；和 使所述可扩张部分具有的药物涂层在所述管腔内发挥作用的步骤。
【专利摘要】本发明的目的在于提供一种在将药物涂布于医疗器械并送达至体内时、毒性低且狭窄抑制率高的药物涂层及使用了该药物涂层的医疗器械，所述药物涂层是在基材表面具有包含水不溶性药物的结晶的复数个长条体的形态分型的药物涂层，所述复数个长条体各自独立，且具有长轴，所述长条体的长轴大体为直线状，且相对于所述长条体的长轴相交的基材平面形成规定范围的角度。
【IPC分类】A61M25/10, A61L31/00
【公开号】CN105188789
【申请号】CN201480019840
【发明人】山下惠子, 后藤博, 野泽滋典, 森本克己, 粕川博明
【申请人】泰尔茂株式会社
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年4月1日
【公告号】CA2908420A1, EP2944334A1, US20140358122, US20160015861, WO2014163091A1