像（用于分级皮质性白内障（C))，以及五个后部反光照射图像（用于分 级包囊下（P)白内障）。在十进制上分级白内障严重性，标准在分级上具有规则的隔开的间 隔。
[0177] 实施例10 :人尸体晶状体中CAPEG4的测试-跨越上皮传送
[0178] 研究CAPEG4跨越上皮结构传送。上皮是角膜的外层并且跨越上皮传送已经被证 明是挑战性的。目标是证明CAPEG4构造物可以用于滴眼剂中用于通过眼睛的前面的传送。
[0179] 具体地，添加在溶液中的CAPEG4构造物至含有培养基和上皮构造物的装置的顶 部。（图19)。上皮构造物由一层或多层人类角膜上皮细胞组成。从15至120分钟，在培 养基的顶部和底部处取等分试样（aliquot)。图20示出了传送至细胞底部的CAPEG4。
[0180] 图21示出了 OpisoKK的pH对添加的CAPEG4的mg/ml。在表5和表6中也呈现 了数据。总体上，已经证实，皮质性和后囊下白内障的减少是由于CAPEG4而不是介质的pH 影响。因为这里通过利用柠檬酸简单地改变（降低）〇pis〇_介质的pH至含有CaPEG胺 的Opisol?的相同的PH，皮质性白内障没有降低。混浊的降低要求活化剂的存在。
[0181] 表 5 :lmg/mL CAPEG4
[0183] 表 5 :16mg/mL CAPEG4
[0184]
[0185] 实施例11 :测试在人尸体晶状体中的CAPEG4-人尸体晶状体中的白内障减少
[0186] 在所有情况下，对照是Optisol?介质。剩余的数据点是利用具有OptisoKS^ CAPEG4溶液处理分离的人尸体晶状体。
[0187] 表6示出了利用对照介质或10mg/mL CAPEG4孵育的晶状体对时间的结果。在表 6中，在标题皮质性下，对于利用10mg/ml CAPEG4孵育的晶状体，有1. 0,1. 2和0. 9的LOCS III等级。对照的LOCS等级是1. 0,1. 2和0. 9。在10mg/mL处，在实验样品对对照样品中， 没有显著变化。表6-利用Optiso雜或lOmg/ml CAPEG4孵育的白内障对时间的LOCS III 等级
[0189] 表7示出了利用对照介质或50mg/mL CAPEG4孵育的晶状体对时间的结果。在表 7中，在标题皮质性下，所有的样品有I. 0的LOCS III等级以及所有的样品有2. 0的核乳 光（NO)等级。对于皮质性白内障或对于N0,在对照和50mg/mL孵育至多达72小时没有显 著差异。对于对照和当在50mg/mL CAPEG4溶液中孵育时，核颜色（NC)随着时间稍微增加。 分别在〇和24小时处，后囊下白内障有轻微改进从I. 1至0. 9。
[0190] 表7-利用Optisol?或50mg/ml CAPEG4孵育的白内障对时间的LOCS III等级
[0191]
[0192] 表8示出了用对照介质或lOOmg/mL CAPEG4孵育的晶状体对时间的结果。对于 CAPEG4孵育，分别在0和24小时处，乳光减少（NO从1. 8至1. 2)，以及高达72小时时，皮 质性和核的颜色有小的改进。
[0193] 表8-用Optisol?或100mg/ml CAPEG4孵育的白内障对时间的LOCS III等级
[0195] 表9是用不同的眼睛重复表8的实验。在PS(后囊下白内障）下，在0、24和72 小时处，在lOOmg/ml CAPEG4处孵育的样品分别具有I. 8、1. 5,和I. 0的值。在皮质性白内 障中也存在降低，在〇、24,和72小时处，从3. 0至2. 6至2. 0。
[0196] 表9-用Optisol?或100mg/ml CAPEG4孵育的白内障对时间的LOCS III等级
[0198] 表10示出了用对照介质或200mg/mL CAPEG4孵育的晶状体对时间的结果。分别 在0、24和72小时处，皮质性白内障从2. 5降低至2. 2至2. 0。分别在24和72小时处，对 照在皮质性白内障中也展现出稍微的降低，从3. 3至3. 0。
[0199] 表10-用Optisol?或200mg/ml CAPEG4孵育的白内障对时间的LOCS III等级
[0201] 表11示出了用对照介质或200mg/mL CAPEG4孵育晶状体对时间的结果。对于 CAPEG4溶液，皮质性白内障中观察到在白内障中的唯一降低，分别在0、24和72小时处，从 1. 3 至 I. 0 至 0. 9。
[0202] 表11-用Optisol?或200mg/ml CAPEG4 (在OptiSO膽中）孵育的白内障对时间 的LOCS III等级
[0204] 表12示出了改变Optisol? (没有添加 CAPEG4)的pH的结果。经由添加柠檬酸 降低pH。改变Optisol?的pH对于白内障没有影响。
[0205] 表12 :(：响丨80_的pH对于白内障的影响
[0207] 对于尸体晶状体研究，L0CSIII等级的不同起点是由于患者不同的初始条件。随 着在Optisol中的CAPEG4溶液的浓度增加，观察到晶状体囊起皱现象并主观地展现一些晶 状体体积的损失。
[0208] 术语"一个"和"一种"不表示量的限制，而是表示至少一个引用的项目的存在。术 语"或"是指"和/或"。术语"包括"、"具有"、"包含"，和"含有"应当被理解为开放式术语 (即，意思是"包括，但不限于"）。在本文中所公开的所有范围是包括和可组合的。
[0209] 在本文中描述了实施方式，包括发明人所知的最佳方式。当阅读上述实施方式时， 这样的实施方式的变化对于本领域的普通技术人员来说将是显而易见的。熟练的技术人员 预计酌情采用这样的变化，并且公开的方法预计不像在本文中具体描述的那样被实践。相 应地，这里所附的权利要求中叙述的主题的所有修饰和相等物被包括至通过适用的法律许 可的程度。此外，包括在其所有可能的变化中的上述要素的任意组合，除非在本文中另外指 出或与上下文另外明显矛盾。
【主权项】
1. 一种抑制或扭转眼睛中白内障形成或老花眼的进程的方法，包括： 使眼睛与有效抑制白内障的量的包含至少一种丫-晶状体蛋白电荷掩蔽剂的眼用组 合物接触，其中，所述电荷掩蔽剂不是多肤。2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述眼用组合物包含大于400mM的盐作为所述 丫-晶状体蛋白电荷掩蔽剂。3. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述T-晶状体蛋白电荷掩蔽剂是含有共价连接 至分子刚毛的离去基团的双官能分子。4. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述离去基团掩蔽丫-晶状体蛋白上的带正电荷 的赖氨酸和精氨酸氨基酸残基或带负电荷的谷氨酸和天冬氨酸氨基酸残基。5. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述离去基团选自班巧酷亚胺和簇酸官能团。6. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述离去基团选自N-径基班巧酷亚胺、异氯酸 醋、异硫氯酸醋、横酷氯、醒、碳二亚胺、酷基叠氮、酸酢、氣苯、碳酸醋、N-径基班巧酷亚胺 醋、亚氨酸醋、环氧化物和氣苯醋、W及COOH。7. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述分子刚毛是具有150至8000分子量的亲水 水溶性分子。8. 根据权利要求7所述的方法，其中，所述分子刚毛是具有4至200个氧亚乙基、烧氧 亚乙基或芳氧亚乙基基团的聚乙二醇、烷氧基-聚乙二醇、或烷氧基聚乙二醇；聚（2-径丙 基）甲基丙締酷胺化PMA);聚（2-径乙基）甲基丙締酸醋化EMA);聚（2-嗯挫嘟）、聚（甲 基丙締酷基胆碱憐酸、聚赖氨酸、或聚谷氨酸。9. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述T-晶状体蛋白电荷掩蔽剂是10. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述眼用组合物是滴眼剂或眼用设备。11. 根据权利要求10所述的方法，其中，所述眼用设备是接触透镜、眼内透镜或泪点 塞O12. 根据权利要求1所述的方法，其中，通过注射给予所述眼用组合物。13. 根据权利要求1所述的方法，其中，通过离子电渗疗法给予所述眼用组合物。14. 根据权利要求1所述的方法，其中，使用超声波强化给予所述眼用组合物。15. -种眼用组合物，包含含有共价连接至分子刚毛的离去基团的双官能分子。16. 根据权利要求15所述的眼用组合物，其中，所述离去基团选自班巧酷亚胺和簇酸 官能团。17. 根据权利要求15所述的眼用组合物，其中，所述离去基团选自N-径基班巧酷亚胺、 异氯酸醋、异硫氯酸醋、横酷氯、醒、碳二亚胺、酷基叠氮、酸酢、氣苯、碳酸醋、N-径基班巧酷 亚胺醋、亚氨酸醋、环氧化物和氣苯醋、W及COOH。18. 根据权利要求15所述的眼用组合物，其中，所述分子刚毛是具有150至8000分子 量的亲水水溶性分子。19. 根据权利要求18所述的眼用组合物，其中，所述分子刚毛是具有4至200个氧亚 乙基、烧氧亚乙基或芳氧亚乙基基团的聚乙二醇、烷氧基-聚乙二醇、或烷氧基聚乙二醇； 聚（2-径丙基）甲基丙締酷胺化PMA);聚（2-径乙基）甲基丙締酸醋化EMA);聚（2-嗯挫 嘟）、聚（甲基丙締酷基胆碱憐酸）、聚赖氨酸、或聚谷氨酸。20. 根据权利要求15所述的眼用组合物，其中所述双官能分子是21. 根据权利要求15所述的眼用组合物，其中，所述眼用组合物是滴眼剂或眼用设备。22. 根据权利要求21所述的方法，其中，所述眼用设备是接触透镜、眼内透镜或泪点 塞O23. -种抑制或扭转眼睛晶状体的年龄相关性退化进程的方法，包括使眼睛与有效 抑制退化的量的包含至少一种丫-晶状体蛋白电荷掩蔽剂的眼用组合物接触，其中，所述 丫-晶状体蛋白电荷掩蔽剂不是多肤。24. -种治疗在需要其的患者中与蛋白质折叠相关的疾病的方法，包括给予治疗有效 量的含有共价连接至分子刚毛的离去基团的双官能分子。25. 根据权利要求24所述的方法，其中，所述与蛋白质折叠相关的疾病选自阿尔茨海 默病、帕金森氏病、和亨廷顿氏病。
【专利摘要】在本文中描述的是通过给予γ-晶状体蛋白电荷掩蔽剂抑制或扭转眼睛白内障形成或老花眼的进程的方法。老花眼和白内障由称为晶状体蛋白的可溶的晶状体蛋白质的聚集导致。
【IPC分类】A61K31/22, A61P25/16, A61P27/12, A61K31/195, A61P25/28, A61K31/765, A61P25/00, A61P27/10
【公开号】CN105209033
【申请号】CN201480026327
【发明人】穆鲁加潘·穆图库马尔, 本杰明·莫尔
【申请人】马萨诸塞大学
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】CA2904657A1, EP2968239A1, US20160000707, US20160074370, WO2014152818A1