前列腺癌消融的制作方法
【专利说明】
[0001] 本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2008/076470,国际申请日为2008年9月 15日，进入中国国家阶段的申请号为200880115513. X，名称为"前列腺癌消融"的发明专利 申请的分案申请。
[0002] 相关申请交叉参考
[0003] 根据35U. S. C. § 119(e)，本申请要求2007年9月14日提交的美国临时专利申请 第60/972698号（代理人案号26533A-000700US)的优先权，其完整内容通过参考并入本 文。
技术领域
[0004] 本发明总体上涉及向患者前列腺组织输送电场。更具体地，本发明提供了向患者 前列腺组织输送交流电并有控制地对进行温和发热，从而摧毁癌组织和/或增生组织的系 统和方法。
【背景技术】
[0005] 前列腺是核桃大小的腺体，位于骨盆区，在膀胱出口的正下方和直肠前方。它包住 尿道上部，尿道就是从膀胱排尿的管道。前列腺是男性生殖系统的重要组成部分，要求男性 荷尔蒙如睾丸激素发挥正常功能，帮助调节膀胱的控制功能和正常的性功能。前列腺的主 要功能是贮存和产生精液一一一种为精子提供营养的乳状液体，提高精子的存活率和迀移 能力。
[0006] 前列腺癌的特征是在前列腺中形成恶性（癌）细胞。美国男性与癌症相关的死因 中，前列腺癌居于前列。美国当前有超过2百万人患前列腺癌，据预计，还将有约190000新 前列腺癌病例得到确诊，2008年将有28000人死于前列腺癌。
[0007] 除前列腺癌的致病风险外，60岁以上的男性多数因前列腺增大而发生部分或完 全尿路梗阻。此病可能起因于前列腺癌，但更常见的是起因于良性前列腺增生（BPH)，其特 征是尿路附近的前列腺尺寸和细胞团增大。
[0008] 常用的可选积极治疗方案包括手术和辐射。手术通常包括对前列腺进行完全的外 科切除（"前列腺根除术"），某些情况下还要切除局域淋巴结，以此从体内清除病组织。在 一些情况下，为了使患者在治疗后保持勃起功能，要进行保留神经的前列腺切除手术。前列 腺根除术的副作用可能包括疼痛、发炎、感染、失禁、阴茎短小和阳痿。
[0009] 辐射疗法是治疗前列腺癌的另一种选择，其特征是对前列腺病区施以电离辐射。 电离辐射存在破坏细胞DNA和限制其复制能力的副作用。在前列腺癌的治疗中，有两种电 离辐射疗法，包括外束辐射疗法（EBRT)和内辐射疗法（通常称作近距放射疗法）。EBRT利 用的是从体外传入的高能X射线，其过程无痛，每次治疗只花几分钟时间，但每周要做5天， 共进行7周或8周。在做EBRT时，射线通过时可能损坏到达肿瘤的路上遇到的其他组织， 产生诸如短期的肠道或膀胱问题，以及长期的勃起障碍这样的副作用。辐射治疗还可能暂 时降低能量水平，导致患者丧失胃口。
[0010] 近距放射疗法要将少量包含辐射性同位素的"种子"注射到前列腺。在组织中定 位之后，种子放出的辐射立即前进几毫米，将更高的辐射剂量输送到更小的区域中，对周围 组织造成非特异性损伤。所述种子永久留下来，通常在一年内失去放射性。内辐射也引起 诸如短期的肠道或膀胱问题，以及长期的勃起障碍这样的副作用。内辐射疗法也可能暂时 降低能量水平，导致患者丧失胃口。同样常见的是，植入的种子从前列腺迀移到膀胱，然后 在排尿过程中通过尿道排出。不过，最显著的变化是前列腺组织随时间发生结构性改变，使 得在后面的二次治疗中，如前文所述清除前列腺的手术变得复杂和困难。
[0011] 由于现有的治疗方法如前列腺根除术和辐射疗法存在突出的副作用，侵袭性和创 伤性较小的系统和方法受到极大关注。近年开发的这样一种侵袭性很小的系统包括所谓的 "经尿道针消融（ablation)"或TUNA，它是让射频（RF)器件如导管探针或窥镜从尿道中通 过，将高频能量输送到组织中。RF仪器包括电极尖，这些电极尖沿离轴路径从仪器体侧面被 推出，刺穿尿道壁，进入尿道外侧的前列腺组织。然后，输入高频能量，使电极周围的组织产 生高温离子振动，并受到摩擦加热。组织中诱导产生的高温，例如高达90-100°C或更高，对 癌组织不具有特异性，对健康组织和不健康组织均有破坏作用。
[0012] 近年开发的另一种BPH治疗技术是经尿道微波热疗法（"TUMT")。此技术采用一 种具有微波探针或天线的装置，所述微波探针或天线位于装置远端附近，并与患者体外的 微波能外发射器相连。将微波探针插入尿道，直至前列腺所在位置，以输送能量，进行微波 电磁加热。由于微波探针输送的热能较高，会对健康组织或尿道造成不必要的损伤，所以该 装置一般采用冷导管，减少对紧靠探针的组织的加热作用。其目标是仔细平衡两种作用，既 要冷却尿道，防止加热过程对它的损伤，同时又要对尿道外与其有一段距离的前列腺组织 进行高温加热（高于50°C)。在此过程中，要特意避免紧靠尿道的前列腺组织和尿道自身 接收到消融水平的热量，尽量使这些结构的温度保持低于50°C。遗憾的是，要控制外加微波 能对组织的加热较为困难，因而可能发生不必要的组织损伤。此外，对冷却区域外组织的摧 毁效果不明显，对治疗区域的控制不精确，而得到有效治疗的组织的大小也有限。
[0013] 因此，人们持续关注侵袭性较小的设备和方法的开发，用于治疗BPH和前列腺癌， 所述治疗方法更加优先地摧毁靶组织，并且能够更精确地加以控制。
【发明内容】
[0014] 本发明提供了施加和输送电场的系统、设备和相关方法，用于有优先目标地和/ 或可控地摧毁癌细胞和消融组织。本发明的方法和设备一般用于使一根或多根电极行进至 靶组织区域，然后对该靶组织区域施加电场。所述一根或多根电极可这样定位，也就是使所 加电场在整个靶组织区域辐射，包括例如所述电场沿多个方向例如径向向外辐射通过所述 靶组织。在一些实施方式中，施加能量，以温和、可控地加热靶组织。
[0015] 因此，本发明包括向前列腺组织输送电场的系统、设备以及方法。电场的输送可包 括形成电流，使之流经含前列腺组织的靶组织区域，从而优先消融或摧毁靶组织区域内的 癌细胞。
[0016] 为更完整地理解本发明的性质和优点，有必要参考下面的详细描述和附图。根据 以下附图和详细描述，本发明的其他方面、目标和优点将变得显而易见。
【附图说明】
[0017] 图1显示了根据本发明的一个实施方式的设备。
[0018] 图2A-2C显示了根据本发明的另一个实施方式的设备。图2D显示了电流中心的 概念图。
[0019] 图3A-3C显示了根据本发明的几个示例性实施方式的相对于靶组织区域定位的 探针和电极。
[0020] 图4A和4B显示了使用多个电极或一个电极阵列向患者的前列腺组织输送电场的 系统。
[0021] 图5A和5B显示了使用长形电极探针和引导模板设备向患者的前列腺组织输送电 场的系统。
[0022] 图6A-6D显示了根据本发明的多个实施方式在靶组织中输送电场的情形。
[0023] 图7显示了使用一个差异活化电极阵列输送能量和治疗患者的前列腺组织的流 程图。
[0024] 图8A-8C显示了示例性电极实施方式。
[0025] 图9显示了根据本发明的一个实施方式的经尿道系统和成像系统。
[0026] 图10A和10B显示了根据本发明的一个实施方式的经直肠能量输送系统和电极的 定位。
[0027] 图11包括根据本发明的一个实施方式的系统的图解。
[0028] 图12A和12B显示了根据本发明的一个方面治疗之后对肿瘤消失（图12A)和PSA 水平（图12B)的研究结果。
[0029] 图13显示了根据本发明的一个方法施以电场治疗之后对肿瘤体积变化的研究结 果。
【具体实施方式】
[0030] 本发明提供了消融前列腺组织的系统、设备和相关方法。根据本发明，可将一根或 多根电极引入靶组织区域，然后对该靶组织区域施加电场，有控制地和/或优先地摧毁癌 细胞。
[0031] 本发明可为探针和电极选用各种构造和/或排列，具体选择至少部分取决于靶 区的性质和位置。经证实特别有效的探针构造的一个实施方式包括这样的探针或电极构 造，其中电极所处的位置使得能量输送包括沿多个不同方向在整个治疗体积内产生电流 场。此外，电极可以双极电排布方式活化，包括成对或成组活化，使位于电极之间的或基本 上由电极限定的治疗体积内的组织成为建立电流场的介质或成为电流路径。
[0032] 在一个例子中，系统的电极包括多个电极或一个电极阵列，可成组或成对地分开 对它们进行差异活化，在整个靶组织中建立不同的电流场取向。电极可包括多个单独控制 的电极或电极组，它们或者通过物理方式连在一起（例如附连到外壳上，可从电极展开，等 等），或者不通过物理方式连接，而是可单个定位并可电寻址。在一些情况下，可对电极定 位和活化方式进行选择，以建立这样的电流场，它通过治疗体积内部或中心沿径向取向。例 如，探针可具有这样的构造，使得按双极排布方式径向排开的电极包围内电极或位于中心 的电极，在内电极与外侧排开的电极之间形成电流。或者，通过定位电极限定一个体积，然 后活化一系列相对的电极，形成径向电流，从而形成一个电流中心，由此摧毁癌组织。根据 本发明的一个方面，不管精确的电极构造是什么，外加治疗电场可基本上限定在靶组织的 所需治疗区域或体积内，电流沿径向或多个不同方向流过靶组织。
[0033] 利用所述能量参数和/或电场输送方式（例如取向）形成和输送能量具有多个好 处。首先，就所需电流的输送和所得效果而言，根据本发明输送能量可进一步有利地得到控 制更好或更精确的治疗能量剂量，并且更准确地输送到靶组织或预定组织。例如，按照双极 排布方式在电极之间形成电流，所形成的电流基本上限定在排开的电极之间。此外，可更 精确地控制对组织的加热，防止或最大程度减少过度加热和/或热点，以免对健康组织或 非靶组织造成不必要的损伤。例如，可选择能量输送方式（例如频率范围为约50kHz至约 300kHz)，使得对组织的加热显著地或主要地因组织电阻而起，限制或最大程度减少高频下 (例如500kHz或更高）发生的高摩擦生热，后者会在整个受治疗组织中引起显著的组织温 度梯度，组织温度随电极距离发生剧烈变化。虽然加热可同时因组织电阻和摩擦生热而起， 但若相对减少高摩擦型加热，可在相对的电极之间获得更稳定的、控制更好的加热效果。 [0034] 根据本发明方法的一个方面，可对电极的相对定位加以选择，以更精确地控制在 组织上所加电场的所需效果（例如引入亚高温（mild hyperthermia))。诸如传导性质和 电阻或组织阻抗这样的因素的差异（例如肌肉、脂肪、脉管等之间的差异）以及经脉管化组 织灌注血液的差异，能够用于控制和/或预测经某些组织和不同组织体积输送电流场的效 果。因此，在一个实施方式中，可将活化电极之间的距离控制在更短的距离上，在一些情况 下限制在更短的距离上，如几厘米或更短，以提高对作用在靶组织上的电流效应（例如组 织发热、电场输送、电场取向等）的控制和预测。
[0035] 本发明的方法和系统的另一个优点是，在优先损坏和摧毁癌细胞而不是非癌变或 健康细胞/组织方面，上述能量的输送和亚高温的应用出人意料地有效。本文所述优先破 坏是指通过应用亚高温（一般低于约50°C )形成所述电流，使治疗的平均或总体细胞毒性 效应对癌变或增生细胞（例如表现出或预倾向于表现出无节制生长的细胞）比对非癌变或 健康细胞更具破坏性和/或毁灭性。在一些情况下，如本文所述形成电流和引入亚高温可 非常有效地优先摧毁癌细胞，而对非癌组织的损坏有限或观察不到。
[0036] 此外，不受任何特定理论的限制，在一些实施方式中所述的电极构造和电场应用 (例如沿径向或多个