组合物及其在抗慢性阻塞性肺病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物91092202050623、制备方 法及其用途。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病kbonicobstructivepulmonarydisease,COPD)是一种全 球范围内常见的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，据世界卫生组织预测，到2020 年，COTO将在全球疾病发病中排名第五，死亡原因中排名第S。
[0003] COPD是一种不完全可逆的气流受限特征的疾病，与肺部对有害气体或有毒颗粒的 异常炎症反应有关，其慢性炎症反应遍及气道、肺实质和肺血管。参与COTO的细胞有中性 粒细胞、T淋己细胞和巨隧细胞等炎性细胞，当细胞被激活后释放多种炎性介质，如白=締 84〇；184)、白细胞介素8(比-8)、^饥'65、6〇*曰义111、肿瘤坏死因子〇灯^〇)、基质金属蛋白 酶9 (MMP-9)等，参与肺实质破坏、肺血管等炎症反应。病理变化特征表现为肺泡腔炎性细 胞（如巨隧细胞）浸润、小支气管和细支气管周围灶性炎性细胞浸润，肺组织边缘肺泡腔扩 张、破坏，肺泡壁变宽，其上皮细胞肿胀、变圆、部分脱落。COTO与慢性支气管炎和肺气肿密 切相关，但定义上有所不同，支气管哮喘与特应性变态反应有关，其气流受限具可逆性（与 慢性气管炎合并时会出现气流受限不完全可逆）。现在尚无药物能遏制COTO病情的进行性 发展，其药物治疗的研究进展相当缓慢，目前临床常常将治疗哮喘的药物用于治疗C0PD，由 于COPD的发病机制不同于哮喘，难W取得满意的疗效。
[0004] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。 W化]本发明设及的化合物I是一个2011年发表（Fan-YuMengetal.，2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物HI和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物91092202050623并对该组合物抗慢性阻塞 性肺病活性进行了评价，其具有抗慢性阻塞性肺病活性。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了一个新的组合物91092202050623,该组合物由化合物III和化合物 IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为75%和25%。
[0007]
[0009] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0010] 长期吸烟是最常见的人类COTO致病因素，我们实验室用香烟诱导模拟小鼠COPD 模型，拟研究本发明组合物对香烟诱导的小鼠COPD的缓解作用。 W11] 本发明目的在于提供本发明组合物在制备抗COPD疾病药物中的应用。本发明组 合物在剂量lOmg/kg下灌胃给药，对香烟诱导的COTO小鼠BALF中炎性细胞因子TNFa的 生成有抑制作用；对趋化因子RANTES的分泌有抑制作用；对BALF中的炎性细胞的募集有 抑制作用。
[0012] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加W限定。
【具体实施方式】
[0013] 实施例1化合物SchiglautoneA的制备
[0014] 化合物SchiglautoneA(I)的制备方法参照Fan-YuMeng等人发表的文献 (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0016] 实施例2SchiglautoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0017] 将化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化锭灯BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙烧（7. 520g，40.OOmmol)和6血的50 %氨氧化钢溶液。混合物在35摄 氏度揽拌化。化之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂3次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去 除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1. 0， v/v)，收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末巧08mg，71 % )。
[0018] 咱NMR巧00MHz，DMS0-de) 5 13. 40(s, 1H)，6. 10(s, 1H)，5. 63(s, 1H)，5. 53(s, 1H)，3 .85 (d,J= 11. 2Hz, 4H)，3. 52 (d,J= 10.8Hz, 4H)，2. 96 (s,IH)，2. 20 (s,IH)，2. 16 (s, 2H)，2. 00 (s,IH)，I. 84 (d,J= 13. 9Hz, 4H)，I. 69 (s,IH)，I. 58 (dd,J= 22. 2,8.甜z, 4H)，I. 51 (s,IH )，I. 47 (s,IH)，I. 26 (dd,J= 9. 1，4. 4Hz, 4H)，I. 21 (s,IH)，I. 08 - 0. 98 (m, 4H)，0. 96-0. 94 ( m, 9H), 0. 94-0. 85 (m,6H).
[0019] "cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 211. 46 (S)，209. 14 (S)，170. 06 (S)，161. 12 (S)，143. 5 1 (S)，132.Ol(S)，127. 77 (S)，85. 96 (S)，82. 40 (S)，70. 19 (S)，69. 10 (S)，57. 14 (S)，52. 73(s )，51. 90 (S)，45. 77 (S)，40. 67 (S)，38. 57 (S)，38. 32 (S)，35. 04 (S)，33. 55 (S)，33. 27 (S)，29. 85 (S)，28. 98 (S)，26. 71 (S)，25. 50 (S)，24. 05 (S)，22. 31 (S)，21. 06 (S)，20. 56 (S)，20. 00 (S) ，18. 69 (S)，18.Il(S), 15. 07 (S).
[0020] HRMS(ES〇m/z[M-田calcdforC3化击。06:715. 2032;found715. 2027.
[0021]
[0022] 实施例3SchiglautoneA的0-(四氨化咯基）乙基衍生物（III)的合成 [002引将化合物II(358mg，0. 5mmol)溶于15血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (690mg，5.Ommol),舰化钟（168mg，1.0mmol)和[I比咯烧（2840mg，40mmol)，混合物加热回流 6h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烧萃取4次，合并有机相。依次用水和 饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=l00:1.5，v/v)，收集栋色集 中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的栋色粉末（215. 8mg，62% )。
[0024]电NMR巧OOMHz,DMS0-d6) 5 13. 06 (S, 1H)，6. 10 (S, 1H)，5. 65 化J= 43.OHz, 2H)， 3. 61 (s, 2H),3. 52 (s, 2H),3.Ol(s, 1H),2. 77 (s, 1H),2. 67 (d,J= 14. 2Hz, 4H),2. 51 (s, 8H), 2. 37 (S, 2H)，2. 23 (S, 1H)，1. 92 - 1. 81 (m, 5H)，1. 73 (S, 1H)，1. 68 (d,J= 3.甜z，8H)，1.61-1.53(m，4H)，1.44(d，J= 64.7Hz，2H)，1.28(dd，J= 21.0,9.0Hz，4H)，1.08-0. 98 (m, 4H),0. 96 (d,J= 20.OHz, 6H),0. 94 (d,J= 20.OHz, 3H),0. 90 (d,J= 20.OHz, 3H)，0. 86 (d,J= 20.OHz, 3H). 阳0巧]"c醒R(i25MHz，DMS0-d6) 5 211. 57(s), 209. 27(s), 170. 21(s), 161. 23(s), 143. 64(S)，132. 16(S)，127. 88(S)，86. 09(S)，82. 55(S)，67. 09(S)，66. 24(S)，57. 29(S)，54. 51 (d,J=17.IHz)，52. 85(S)，52. 04(S)，45. 90(S)，40. 79(S)，38. 71(S)，38. 45(S)，35. 16(s ),33. 69(s), 29. 96(s), 29.ll(s), 26. 86(s), 25. 61(s), 25. 33(s), 24. 19(s), 22. 44(s), 21-.18(S)，20. 70(S)，20. 13(S)，18. 81(S)，18. 25(S)，15. 20(S).
[0026] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdfor〔42&9?^〇6:697. 5156 ;found:697. 5151。
[0027]
[0028] 实施例4SchiglautoneA的0-(赃嗦基）乙基衍生物（IV)的合成
[0029] 将化合物II(358mg，0. 5mmol)溶于30血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (1380mg，10.Ommol),舰化钟（336mg，2.Ommol)和无水赃嗦（3446mg，40mmol)，混合物加热 回流化。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烧萃取3次，合并有机相。依次用 水和饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产 物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:0.5,v/v)，收集淡 栋色集中洗脱带即得到化合物IV的淡栋色固体（261. 4mg，72% )。
[0030] iHMlR(500MHz，DMS0-d6)5l3.14(s，lH)，6.14(s，lH)，5.57(d，J= 21.3Hz ，2H)，3. 59(