组合物及其在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物82092202050618、制备方 法及其用途。
【背景技术】
[0002] 膜腺纤维化是各种原因所致慢性膜腺炎的共同特征，同时也是与其伴随的组织 病理学特点，表现为大量成纤维细胞增生和富含连接组织的细胞外基质。是多种原因导致 膜腺损伤修复的结果，近期发现膜腺星状细胞和多种细胞因子与膜腺纤维化有关，膜腺纤 维化目前发病率愈来愈高，急需研发高效低毒的抗膜腺纤维化药物。
[0003] 膜腺纤维化的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中 寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最 有重要价值。 W04] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（Fan-YuMengetal.，2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物HI和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物82092202050618并对该组合物抗膜腺纤维 化活性进行了评价，其具有抗膜腺纤维化活性。
【发明内容】
阳0化]本发明公开了一个新的组合物82092202050618,该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为65%和35%。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗膜腺纤维化作用。本发明的药学 上可接受的盐具有同样的药效。
[0009] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加W限定。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1化合物SchiglautoneA的制备
[00川化合物SchiglautoneA(I)的制备方法参照Fan-YuMeng等人发表的文献 (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens. Organic Letters 13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0013] 实施例2SchiglautoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0014] 将化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化锭灯BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙烧（7. 520g，40.OOmmol)和6血的50%氨氧化钢溶液。混合物在35摄 氏度揽拌化。化之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂3次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去 除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1. 0， v/v)，收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末巧08mg，71 % )。
[0015]咱NMR巧00MHz，DMS0-de) 5 13. 40(s, 1H)，6. 10(s, 1H)，5. 63(s, 1H)，5. 53(s, 1H)，3 .85 (d, J = 11. 2Hz, 4H)，3. 52 (d, J = 10.8Hz, 4H)，2. 96 (s, IH)，2. 20 (s, IH)，2. 16 (s, 2H)，2. 00 (s, IH)，I. 84 (d, J = 13. 9Hz, 4H)，I. 69 (s, IH)，I. 58 (dd, J = 22. 2,8.甜z, 4H)，I. 51 (s, IH )，I. 47 (s, IH)，I. 26 (dd, J = 9. 1，4. 4Hz, 4H)，I. 21 (s, IH)，I. 08 - 0. 98 (m, 4H)，0. 96-0. 94 ( m, 9H),0. 94-0. 85 (m,6H).
[0016]"cNMR (125MHz, DMS0-d6) 5 211. 46(S)，209. 14(S)，170. 06(S)，161. 12(S)，143. 5 1(S)，132. Ol (S)，127. 77 (S)，85. 96 (S)，82. 40 (S)，70. 19 (S)，69. 10 (S)，57. 14 (S)，52. 73 (s )，51. 90 (S)，45. 77 (S)，40. 67 (S)，38. 57 (S)，38. 32 (S)，35. 04 (S)，33. 55 (S)，33. 27 (S)，29 .85 (S)，28. 98 (S)，26. 71 (S)，25. 50 (S)，24. 05 (S)，22. 31 (S)，21. 06 (S)，20. 56 (S)，20. 00 (s )，18. 69 (S)，18. Il(S), 15. 07 (S).
[0017] HRMS(ES〇m/z[M-田calcd for C3化击。06:715. 2032 ;found 715. 2027.
[0018]
[0019] 实施例3SchiglautoneA的0-(四氨化咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 将化合物II(358mg，0. 5mmol)溶于15血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (690mg，5.Ommol),舰化钟（168mg，1.0mmol)和[I比咯烧（2840mg，40mmol)，混合物加热回流 6h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烧萃取4次，合并有机相。依次用水和 饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1. 5,v/v)，收集栋色集 中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的栋色粉末（215. 8mg，62% )。
[0021]咱NMR巧OOMHz, DMS0-d6) 5 13. 06 (S, 1H)，6. 10 (S, 1H)，5. 65化J = 43. OHz, 2H)， 3. 61 (s, 2H),3. 52 (s, 2H),3. Ol (s, 1H),2. 77 (s, 1H),2. 67 (d, J = 14. 2Hz, 4H),2. 51 (s, 8H), 2. 37 (S, 2H)，2. 23 (S, 1H)，1. 92 - 1. 81 (m, 5H)，1. 73 (S, 1H)，1. 68 (d, J = 3.甜z，8H)，1.61-1.53(m，4H)，1.44(d，J = 64.7Hz，2H)，1.28(dd，J = 21.0,9.0Hz，4H)，1.08-0. 98 (m, 4H),0. 96 (d, J = 20.0 Hz, 6H),0. 94 (d, J = 20.0 Hz, 3H),0. 90 (d, J = 20.0 Hz, 3H)，0. 86 (d, J = 20.0 Hz, 3H).
[0022] "c醒R(i25MHz，DMS0-d6) 5 211. 57(s), 209. 27(s), 170. 21(s), 161. 23(s), 143. 64 (S)，132. 16 (S)，127. 88 (S)，86. 09 (S)，82. 55 (S)，67. 09 (S)，66. 24 (S)，57. 29 (S)，54. 51 (d, J = 17. IHz)，52. 85 (S)，52. 04 (S)，45. 90 (S)，40. 79 (S)，38. 71 (S)，38. 45 (S)，35. 16 (s ),33. 69(s), 29. 96(s), 29. ll(s), 26. 86(s), 25. 61(s), 25. 33(s), 24. 19(s), 22. 44(s), 21-.18 (S)，20. 70 (S)，20. 13 (S)，18. 81 (S)，18. 25 (S)，15. 20 (S).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for〔42&9?^〇6:697.5156 ;found:697. 5151。
[0024]
[00巧]实施例4 Schiglautone A的0-(赃嗦基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026]将化合物II(358mg，0.5mmol)溶于30血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (1380mg，10.0 mmol),舰化钟（336mg，2. Ommol)和无水赃嗦（3446mg，40mmol)，混合物加热 回