具有多维通道结构的骨修复材料的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医学材料领域，设及临床应用的骨修复材料，特别设及具有强度 增强的具有多维多孔、且具有缓释治疗作用的骨修复材料。
【背景技术】
[0002] 骨缺损在临床中是很常见的疾病，但骨缺损修复仍然是骨科临床中面临的难题， 尽管多年来科技工作者在临床骨修复材料的研究制备中做了大量的工作，取得很大进步， 但应然存在诸多问题。
[0003]自然骨的骨质按照骨板的排列形式和空间结构的疏密不同分为密质骨和松质骨， 密质骨致密坚硬抗压抗扭曲能力强，分布于骨的表面，密质骨具有有序的各向异性结构，主 要满足于其机械性能需要。骨组织主要是径基憐灰石沿着胶原纤维长轴矿化而成的具有多 孔结构的复合材料，其结构和力学性能表现各向异性。自然骨正是运种各向异性的取向结 构，因而具有最佳的力学优势和生理学功能优势。
[0004] 在骨组织修复中，组织细胞的长入，新血管的生成，营养和代谢物的交换W及支架 材料的降解都要求修复材料具有高度的孔隙率和连通率。骨修复材料的多孔结构体系是新 骨长入和创伤修复必备条件，没有运些多孔结构，所植入的材料不能完成细胞的爬行和成 骨替代过程。孔隙率太低，表面积太小，不利于组织的长入，也不利于支架在体内的降解。因 此在保证支架结构的稳定性和力学前提下，修复材料应具有高的孔隙率和连通率。孔的大 小也会影响成骨的活动，过小的孔径，没有足够的空间供细胞的生长，影响细胞分泌基质和 营养物质的渗入。研究表明15~50μm的孔径可W诱导纤维管组织的长入，50~150μm 的孔径可刺激骨样组织的生成，而150~500μm的孔径可W直接诱发矿化骨的生成。太大 的孔径会影响材料的力学性能。孔隙不相通会使新骨之间不能相互连接，而缺乏连续性和 整合性。同时会使细胞在材料内部均匀分布有利于支架内部均匀一致的组织形成。 阳005]专利CN1325734A、CN101297980A、CN1325734A、CN1647826A、CN103830775A虽然也W胶原和径基憐灰石为主要材料制备的骨修复材料，但也加入了部分有机高分子甚至有毒 性的有机溶剂。运些材料存在的普遍的缺点是：（1)胶原纤维材料或矿化胶原材料是无规 律和取向性不规则各向，材料分子之间结合力弱，没有足够的机械强度，降解代谢快，不能 满足成骨需要；（2)材料的孔径较小，连通率低，普遍存在的问题是新生骨组织只在支架的 外缘形成，使细胞很难渗透到支架内部，妨碍了支架内部体液的交换，并最终导致支架材料 内部细胞的调亡，会使新骨之间不能相互连接，而缺乏连续性和整合性，影响大缺损区域的 重建。（3)存在有毒物质残留，不利于临床应用。
[0006] 本发明骨修复材料由多层材料叠加而成，而每层基体材料都具有一定的取向性， 该取向性材料的多孔Ξ维结构能很好的实现骨缺损部位与正常骨组织间的力学传递。在植 入骨缺损部位初期，骨修复材料能为缺损部位提供一定的力学支撑。运种网格结构既能保 证孔隙贯通性，有利于细胞粘附生长W及血管和神经的长入，也便于营养物质的传递和细 胞代谢物的排除。
[0007] 当支架开始降解时，该结构能与新生骨组织之间形成牢固的生物嵌合，也能在降 解过程中维持良好的结构稳定性。随着骨细胞W及血管和神经的长入，新骨逐渐恢复自身 的生物力学性能，同时材料也逐渐降解，并且降解产物无毒无副作用，并且随着机体的自然 生理代谢而排出体外，已完成骨组织的修复和功能重建。
【发明内容】
[0008] 为解决人工骨修复材料的力学性能低，孔径小及孔通透率差的缺陷，本发明提供 具有多维通道结构的人工骨修复材料，本发明采用如下方案来实现：
[0009] 具有多维通道结构的骨修复材料，具有层状的基体结构；所述基体结构的一个表 面设有若干列凸台I，另一表面设有若干列凸台II;所述凸台I与凸台II相间排列；相邻 的凸台I之间、相邻的凸台II之间构成凹槽；垂直于所述凸台I的表面设有若干个通孔。
[0010] 本发明所述通道包括主通道和非主通道：
[0011] 主通道由凹槽、通孔构成；
[0012] 非主通道是指除了凹槽、通孔W外的基体结构所具有的孔隙所构成的通道。
[0013] 作为优选的技术方案，所述材料由至少两层所述的基体结构层叠构成；相邻两层 基体结构的凹槽取向基本垂直；逐层基体结构的通孔相应地连通，便于形成纵向通道。
[0014] 作为优选的技术方案，所述通孔的孔壁临近凹槽处具有裂隙，所述通孔经裂隙与 相邻的凹槽连通。
[0015] 作为优选的技术方案，所述基体结构（冷等静压缩后）的厚度为600~1500μm; 所述通孔的直径为180~590μm;所述凹槽的宽度为180~590μm，深度为180~590μm。
[0016] 作为优选的技术方案，所述每列凸台I中，通孔的间距为180~590μm。
[0017] 作为优选的技术方案，所述通孔的取向与所述基体结构的夹角为75~90度。
[0018] 作为优选的技术方案，所述基体结构含有矿化胶原、胶原蛋白、陶瓷粉和金黄色葡 萄球菌发酵液滤液；所述矿化胶原、胶原蛋白、陶瓷粉的重量比为10~13:1. 5~4. 5:1~ 3 ;所述金黄色葡萄球菌发酵液滤液的加入量W基体结构中金黄色葡萄球菌凝固酶活性 1600 ~3200μg/g为计。
[0019] 作为优选的技术方案，所述陶瓷粉包括W下重量比的二氧化娃1~5,氧化儀1~ 5,氣化巧1~5。
[0020] 作为优选的技术方案，所述凹槽和/或通孔中填充胶原纤维和金黄色葡萄球菌发 酵液滤液；所述胶原纤维与金黄色葡萄球菌发酵液滤液的重量比为5. 0~15:0. 12~0. 4。
[0021]作为优选的技术方案，所述骨修复材料的Ξ点弯曲强度大于40.OMpa，压缩强度大 于 51. 8Mpa。
[0022] 具有多维通道结构的骨修复材料的制备方法，所述骨修复材料由至少两个层状的 基体结构层叠构成；所述基体结构具有通孔和凹槽； 阳02引步骤一：配制基体材料
[0024] 将矿化胶原与陶瓷粉混合，揽拌，调节抑值7. 2~8. 0,离屯、取沉淀物；加入金黄 色葡萄球菌发酵液滤液和胶原蛋白，揽拌，调节抑值为7. 2~7. 4,真空脱气，得基体材料； 矿化胶原、胶原蛋白、陶瓷粉和金黄色葡萄球菌发酵液滤液重量比为10~13:1. 5~5:1~ 3:0. 5~1;调节抑值采用憐酸、氨氧化钢、碳酸钢或碳酸氨钢。
[00对步骤二：预制基体（制备压缩前的层状的基体结构）
[00%] 将步骤一制备的基体材料沿着同一方向压入模具中，使预制基体厚度为8~ 12mm;凹槽宽度为2~4mm，凹槽深度为2~4mm;凸台I与凸台II宽度为2~4mm;通孔直 径为3~5mm，每列凸台I中通孔间距为2~4mm。然后在30~40°C、相对湿度为90%W 上的条件下，陈化8~12h，得预制基体。
[0027] 步骤Ξ:制备填充物
[0028] 将胶原纤维与金黄色葡萄球菌发酵液滤液混合，揽拌，真空脱气；胶原纤维与金黄 色葡萄球菌发酵液滤液的重量比为5. 0~15:0. 12~0. 4。
[0029] 步骤四：填充和层叠
[0030] 向步骤二制备的预制基体的上下表面的凹槽和通孔中填充步骤Ξ制备的填充物， 然后层叠两层W上，层叠时使层间通孔相通，通孔和基体材料平面形成角度为75~90度； 然后层叠预制基体至少两层W上，得层叠体。 阳0川步骤五：定型
[0032] 将步骤四制备的层叠体移入液氮中冻结成型，真空冷冻干燥，采用200~400MPa 冷等静压缩。 阳〇3引步骤六：热加工
[0034] 氮气保护条件下105~125°C热处理8~12h，制得样品。
[0035] 本发明所述揽拌，采用同向揽拌，一致为顺时针揽拌或一致为逆时针揽拌。
[0036] 本发明制备的骨修复材料成品长宽厚尺寸可W根据临床需要进行选择，优选长宽 不超过5. 0cm，厚度不超过1. 0cm，或者进行材料外形的处理，也可W进行碎块化处理，W便 用于细微孔隙的填充。
[0037] 本发明提供的具有多维通道结构的骨修复材料用于骨折修复、骨缺损修复或填 充、骨矫形、植骨融合或人工骨关节置换或翻修中骨缺损。所述骨折包括闭合性或开放性骨 折；所述骨缺损包括先天性骨异常、肿瘤病变切除后骨缺损；所述植骨融合包括脊柱椎体 间、椎板间趾骨融合；所述骨缺损充填包括空腔科的骨缺损充填。
[0038] 本发明的优点：
[0039] 本发明提供的骨修复材料，由基体结构的通孔和凹槽构建而成的立体网络通道， 其中填充了胶原纤维，有利于细胞粘附生长W及血管和神经的长入，也便于营养物质的传 递和细胞代谢物的排除，同时会使细胞在材料内部均匀分布有利于支架内部均匀一致的组 织形成；该结构材料能与新生骨组织之间形成牢固的生物嵌合，也能在降解过程中维持良 好的结构稳定性；采用此方法制备的骨修复材料力学强度高，能很好的实现骨缺损部位与 正常骨组织间的力学传递。在植入骨缺损部位初期，骨修复材料能为缺损部位提供一定的 力学支撑；骨修复材料降解时间长，并且与新生骨组织的生成一致，利于破损骨组织修复。
[0040] 本发明采用将样品进行高达200~400MPa冷等静压处理，基体结构经过压缩之 后，分子之间的距离变小，范德华力、氨键等分子之间的作用力更强，特别经过热脱氨交联 后材料的强度更大；材料中胶原纤维体的孔径为130~450μm;微孔占有率为60~90%。 实现了真正意义的立体孔连通结构，并且运种孔径结构适合细胞的长入，会使细胞在材料 内部均匀分布有利于支架内部均匀一致的组织形