用于治疗进展性肾脏疾病的组合物的制作方法
【专利说明】用于治疗进展性肾脏疾病的组合物
[0001 ] 本发明是关于对家养食肉动物的进展性肾脏疾病（progressiverenal diseases)包括慢性肾病（chronickidneydiseases，CKD)的管理。具体地说，本发明涉 及联合几种活性成分的兽用组合物（veterinariancompositions)，及其用于治疗CKD病 况的用途。
[0002] CKD及随后发生的肾衰竭（renalfailure)是家养食肉动物最常见的肾脏疾病 [S.Ettinger和E.Feldman,TextbookofVeterinaryInternalMedicineVolume2,St. Louis:ELSVIERSAUNDERS, 2005]，在不考虑年龄大小的所有猫中有2-20%诊断出上述疾病 [Boydetal.，JVetInternMed,no. 22,ρρ· 1111-1117, 2008]，而在大于 15 岁的老年猫中 高达31%诊断出上述疾病[0.(10.1'.6.&.1^11；[(311见，"？61；[116代仙1€&；[111代：( >)11681：；[0118， answers,questions.，''CompendContinEducPract,no. 14,p. 127 - 152, 1992]。该病况通 过在肾脏中出现不可逆的结构损伤来表征；临床体征直到损失至少2/3的功能性肾元才可 看到，在此阶段，所述体征包括体重减轻（weightloss)、食欲减退（reducedappetite)、脱 水（dehydration)、嗜睡（lethargy)、烦渴（polydipsia)、多尿（polyuria)、全身性高血压 (systemichypertension)、口区吐（vomiting)、贫血（anaemia)、口腔溃疡（oralulcers)。
[0003] 在过去15年里，宠物的慢性肾病的临床管理已经取得了许多进步，其中已经建 立了这一病理状况的诊断、理解和治疗的新标准。高磷酸盐血症（Hyperphosphataemia) 已经被认为是猫的慢性肾病（CKD)的严重并发症。其为猫的病理性肾脏状况的进 展[Symeetal.，JVetInternMed,no. 20,ρρ· 528-535, 2006]和死亡[Chakrabarti etal.，JVerInternMed,no. 26,pp. 275-281，2012]的重要因素。过去 30 年间， 已经认识到其它重要的预后和诊断因子，其中包括肌酐的血浆水平（SCr)[Symeet al. ,JVetInternMed,no. 20,pp. 528-535, 2006；Chakrabartietal. ,JVerIntern Med，no.26，pp.275_281，2012;Kingetal.，JVetInternMed,pp. 21:906-916, 2007]。
[0004] 在兽医学实践中，血浆肌酐和血尿素氮（BUN)浓度通常用作筛选试验；血 衆肌酐和尿素水平与肾小球滤过率负相关[Wagneretal·，Berl.MUnch. Wschr.，no. 117,pp. 310-315, 2004]。肌酐是哺乳动物肌肉中肌酐磷酸盐的分解产物，并且 其通常由身体以恒定速率产生。其通过尿从身体除去：分子通过肾以被动方式消除，且没有 任何相互作用：肌酐不被肾再吸收。血液肌酐水平取决于肾脏除去其的能力以及肌肉质量 [Chakrabartietal.，JVerInternMed,no. 26,ρρ· 275-281，2012]。肌酐评估给出肾脏 过滤能力以及肾脏健康的指征。在患有肾脏病症的猫中，血浆肌酐浓度增加与存活时间减 少有关[Kingetal.，JVetInternMed,ρρ· 21:906-916, 2007]。尿素是溶解在血液中的 蛋白质分解产物；其通常通过肾脏排泄。尿素在患有CKD的猫的血液中累积，然而，这种累 积不仅仅是肾病特异性的，其在食用富含蛋白质的饮食后或通过脱水也会增加。BUN浓度趋 向于与尿毒症（uraemia)的临床体征相关。因此，出于实践目的，BUN可以被视为留存的尿 毒症毒素的标志物。
[0005] 饮食磷从胃肠道被吸收，其在肾小球自由滤过，并且可被认为是肾小球滤过 率（GRF)的标志物；在健康动物中，如果磷的饮食摄入保持不变，则血液磷水平也保 持不变。在患有肾脏疾病的动物中，肾小球滤过率的降低将导致磷滞留和高磷酸盐 血症，结果导致肾性甲状旁腺功能充进症（renalhyperparathyroidism)。控制磷的 升高能够显著抑制疾病进展，并且延长寿命：对被CKD累及的猫的磷水平的有效管理 提高 了存活[Brownetal.，InternJApplResVetMed,vol. 6,no. 3, 2008]。高 磷酸盐血症可通过饮食限制[?1&]11：；[1^36丨&1.，1'116￥6丨61'；[仙^1^0(^(1，￥01· August13,ρρ· 185-187, 2005]、通过施用肠磷酸盐结合剂[Wagneretal.，Berl. MUnch.Tierarzt!.ffschr. ,no. 117,pp. 310-315, 2004；Brownetal. ,InternJAppl ResVetMed,vol. 6,no. 3, 2008]或这两者[Barberetal·,JournalofSmall AnimalPractice,no. 40,pp. 62-70, 1999]来管理。饮食调整已经被证明是有效的 疾病遏制的支柱[O.C.O.T.e.a.LulichJP,"Felinerenalfailure:Questions ,answers,questions. ,'，CompendContinEducPract,no. 14,p. 127 - 152, 1992 ； Symeetal.,JVetInternMed,no. 20,pp. 528-535, 2006；Chakrabartietal. ,J VerInternMed,no. 26,pp. 275-281, 2012；ffagneretal. ,Berl.Munch.T'ierarztl. Wschr.，no. 117,pp. 310-315, 2004];然而，这样的饮食调整的作用能够被提高，因为以前已 经证明了单独施用的肠磷酸盐结合剂对BUN、SCr、GFR、肾血浆流量或蛋白尿没有明显的影 响[Brownetal·，InternJApplResVetMed,vol. 6,no. 3, 2008] 〇
[0006] 因为在出现明显的损伤之前，CKD不能被诊断出来，因此不可能识别和预防这一疾 病的早期变化。CKD的肾脏损伤是不可逆的，并且因此不可能消除它们。因此，需要能够缓 解尿毒症的临床体征、使与电解质的过量或损失相关的干扰最小化并且改变肾衰竭的进展 以提高动物的生活质量并增加预期寿命的管理选项。
[0007] 旨在管理CKD病况的可用产品包括包含碳酸钙和壳聚糖的组合物（Ipakitine'?， 由Vetoquinol出售），这一组合物与常规食物一起施用；可惜的是，这一组合物不受宠物欢 迎，并且没有产生可靠的依从性。此外，碳酸钙与壳聚糖的联合对提到的问题仅提供了部分 解决方案，因为这两种成分的联合并未导致对肌酸血水平（creatinemialevels)的管理， 相比之下，采用本发明的联合则报道了该作用。
[0008] 发明人现已开发了几种活性成分的特定联合，其显示了对CKD标志物的改善作 用，所述联合包含至少一种磷酸盐结合剂、至少一种尿毒症毒素结合剂、至少一种血管活性 抗高血压剂和至少一种抗纤维化剂。除了对磷酸盐血症（phosphatemia)和尿毒症的有益 作用之外，这一联合诱导了预料不到的血浆肌酐浓度降低，这样的降低在以前从没被描述 过。还令人感兴趣地是，注意到这样的联合不会导致任何不期望的钙血症（calcemia)的升 尚。
[0009] 因此，本发明涉及以下成分的联合：
[0010] -至少一种磷酸盐结合剂，
[0011] -至少一种尿毒症毒素结合剂，
[0012] -至少一种血管活性抗高血压剂，和
[0013] -至少一种抗纤维化剂，
[0014] 并且涉及包含这样的成分的任何组合物。
[0015] 所述联合特别可用作兽药，尤其是用于诱导血浆肌酐浓度降低，并且更一般地，用 于预防和/或治疗食肉家养动物包括狗和猫的高血压和/或将血压维持在正常范围内，和 /或预防和/或治疗食肉家养动物包括狗和猫的进展性肾脏疾病。