专利名称：：用于预防和治疗肾脏疾病的方法和组合物的制作方法
技术领域：
：本发明总体上涉及治疗肾脏疾病的组合物和方法，尤其涉及用来预防和治疗肾脏疾病的食物组合物的用途。现有技术说明1956年就已经提出，在有氧呼吸中产生的活性氧中间体或自由基能够导致氧化损伤，加速动物的老化和死亡(Beckman,K.,等"TheFreeRadicalTheoryofAgingMatures(成年人衰老的自由基理论),"Phys.Rev.,78:547-581(1998))。活性氧中间体通过各种机制导致衰老，包4舌直接「损伤细胞DNA(Cutler,R.，"Antioxidantsandaging(抗氧化剂和衰老)"，Am.J.Clin.Nutr.,53:373S-379S(1991),脂类和蛋白质(Tylicki,L.,等"Antioxidants:APossibleRoleinKidneyProtection(抗氧化剂潜在的肾脏保护剂),"Kid.Bl.Press.Res.,26:303-314(2003))。自由基通常产生在有氧呼吸发生的线粒体中，损伤线粒体DNA、蛋白质及脂类，如美国专利申请公布说明书第2003/0060503号。也提出活性氧中间体可能在肾脏疾病的产生中起作用(OngajoothL.，等"RoleofLipidPeroxidation,TraceElementsandAntioxidantEnzymesinChronicRenalDiseasePatients(月旨质过氧化，痕量元素和抗氧化酶在慢性肾脏疾病患者中的作用),"J.Med.Assc.Thai.,79:791-800(1996))。已提出几种机制说明肾衰竭的增长，如Hasselwander,等"OxidativeStressinChronicRenalFailure(慢性肾衰竭的氧化应激),"FreeRad.Res.29:1-11(1998);Shah,S.,"TheRoleofReactiveOxygenMetabolitesinGlomerularDisease(反应性氧代谢物在肾小球疾病中的作用),"Annu.Rev.Physiol.，57:245-62(1995》,但是迄今为止的科学研究并不确定抗氧化剂治疗是否对肾病患者有益。一些研究表明不同的抗氧化剂补充剂在保护肾脏不受肾脏疾病侵害方面都有一定的作用，例如Kedziora-Kornatowska等，"EffectofVitaminEandVitaminCSupplementationonAntioxidativeStateandRenalGlomerularBasementMembraneThicknessinDiabeticKidney(补充剂维生素E和C对患糖尿病肾脏的抗氧化状态和肾小球基底膜厚度的作用)"，NephronExp.Nephrol,95:el34-el43(2003)。其它研究记录了抗氧化剂补充剂的潜在促氧化剂作用，并得出结论没有足够的实验证据建议使用抗氧化剂补充剂来减轻肾脏疾病，如Tylicki,L.,等。然而，尽管有数年关于肾功能和肾脏疾病的研究和发展，但肾脏疾病仍是一个主要的健康问题。因此就需要预防与治疗肾脏疾病的新方法和组合物。发明概述因此，本发明的一个目的是提供预防和治疗肾脏疾病的组合物及方法。本发明的另一个目的是提供预防和治疗肾脏疾病的食物组合物。本发明的另一个目的是提供含有对预防和治疗肾脏疾病有用的组合物和设备组合的药盒形式的制成品。本发明的另一个目的是降低肾脏疾病的发病率和死亡率。这些和其它目的是通过采用新的预防和治疗肾脏疾病的组合物和方法而实现的。该组合物包含有足以预防或治疗肾脏疾病的剂量的维生素E、维生素C及类胡萝卜素。食物组合物含有一种或多种食物成分，并且优选该组合物。所述方法包括给予易患或已患肾病的患者该组合物。提供的药盒包含组合物的成分(维生素E、维生素c及类胡萝卜素)和一种或多种任选的食品成分及肾脏药物。本发明的其它和另外一些目的，特征及优势对于本领域技术人员是显而易见的。发明详述定义术语"维生素E"指任何形式的适合动物食用的维生素E,包括但不局限于，任何生育酚或生育三烯酚化合物，任何它的对映体或外消旋混合物，和任何这类具有维生素E活性的化合物，如a-生育酚(5,7,8-三曱基母育酚)、P-生育酚(5,8-二曱基母育酚)、，生育酚(7,8-二曱基母育酚)、S-生育酚(8-曱基母育盼)、01-生育三烯酚(5,7,8-三曱基生育三烯酚)、p-生育三烯酚a8-二甲基生育三烯酚)、y-生育三烯酚(7,8-二曱基生育三烯酚)和5-生育三烯酚(8-曱基生育三烯酚)的混合物。维生素E能够用上述化合物的一种或混合物或以其各种衍生物的形式，如酯类，包括维生素E乙酸酯、丁二酸酯、十六碳酸酯及患者摄取后显示出维生素E活性的物质。通常，本发明的方法中所使用的维生素E包含有a-生育酚或其酯。术语"维生素C"指任何形式的适合动物食用的维生素C，包括但不限于抗坏血酸、L-抗坏血酸及其各种衍生物，如-畴酸4丐、胆甾醇盐及抗坏血酸-2-—磷酸。维生素C的盐包括钠盐、4丐盐、锌盐及铁盐。酯类包括硬质酸酯、十六碳酸酯和类似的衍生物。维生素C可以为任何物理形式，如液体、半固体、固体或患者摄取后显示出维生素C活性的热稳定形式。术语"类胡萝卜素"指任何形式的适合动物食用的类胡萝卜素，包括但不局限于，从植物、藻类、树叶、蔬菜、番茄粗粉、红棕榈油、番茄粉末、及番茄渣/浆中的桔-黄色素得到的天然和合成的类胡萝卜素。P-胡萝卜素是天然存在于植物中的维生素A的类胡萝卜素前体。术语"患者"指可能发生或患肾脏疾病的人类或其它动物，包括鸟类、牛科、犬科、马科、猫科、hicrine、鼠科、绵羊科以及猪科动物。优选犬科或猫科患者，最优选猫科患者。术语"肾脏药物"指任何对预防和治疗肾脏疾病有效的化合物、组合物或药物。术语"联合"指将本发明中的一种或多种组合物和化合物(如肾脏药物或组合物组分)(l)在食物组合物中一起，或(2)按照相同或不同的频率或相同或不同的给药途径，同时或定时分别给予。"定时的"是指按照对特定组合物、食物组合物和化合物都可接受的用药时间表来给予组合物、食物组合物和化合物，并且食物组合物的给予或喂食按适合特定的患者的常规方式进行。"大致同时"通常是指组合物，组合物组分，肾脏药物及食物组合物同时或者前后相差72小时内给予。联合用药具体包括在规定时间内给予肾脏药物以及不定期给予组合物的给药方案。术语"抗氧化剂"是指能够与自由基反应并中和自由基物质。这种物质的实例包括(3-胡萝卜素、竭、辅酶Q10(辅酶Q)、叶黄素、生育三烯酚、大豆异黄酮、S-腺苷曱硫氨酸、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、维生素E、维生素C及a-硫辛酸。含有一种或多种有效水平的抗氧化剂的食物实例包括但不限于银杏、绿茶、花椰菜、柑橘浆、葡萄渣、番茄渣、胡萝卜、菠菜及多种水果膳食和蔬菜膳食。本发明不限于本文所描述的特定的工艺、方案和试剂，因为它们可能会变化。另外，本文所使用的术语是只是用来描述特定的实施方案，而不是用来限制本发明的范围。在本文及所附的权利要求中，单数形式"一"及"该"除非上下文清楚说明，否则包括复数关系，例如关于"一个宿主细胞"包括多个这种宿主细胞。除非另外说明，本文使用的所有技术及科学术语及任何缩写何与本文所描述的类似或者相当的方法和材料能够用于实践本发明，但是优选本文描述的方法、装置及材料。本文所提及的所有专利、专利申请及公布说明书都在法律允许的范围内通过引用结合到本文，用来描述和公开其中所报告的可能在本发明中使用的化合物和方法。但是，绝不能将本文解释为承认本发明没有权利凭借先发明在时间上早于这些公开的内容。本发明—方面，本发明提供了一种用来预防及治疗肾脏疾病的组合物。所述组合物包含足以预防或治疗肾脏疾病的剂量的维生素E、维生素C、及类胡萝卜素。优选的类胡萝卜素为P-胡萝卜素。本发明是基于新的发现，即通过给予患者所述组合物能够改变肾功能，并且使用该组合物改变的肾功能能够预防及治疗肾脏疾病。不受理论的约束，相信如果该组合物对预防及治疗肾脏疾病有效是因为它减轻了患者的氧化应激。所述组合物包含足以给患者提供至少30IU/kg的维生素E、至少0.01ppm的维生素C及至少0.01ppm的类胡萝卜素的剂量的维生素E、维生素C、及类胡萝卜素。优选包含有约30到约1,200IU/kg的维生素E,约0.01到约350ppm的维生素C,及约0.01到约3.5ppm的类胡萝卜素的组合物。最优选包含有约100到约1,000IU/kg的维生素E,约25到约2S0卯m的维生素C,及约0.05到约2.;5卯m的类胡萝卜素的组合物。组合物含有的维生素E、维生素C、及类胡萝卜素的量对患者健康无害，例如，含量不会对患者导致不良的毒性反应。所述组合物包含维生素E、维生素C、及类胡萝卜素，其中维生素C与维生素E(作为DL-a-生育盼乙酸酯的等价物)的重量比约为10:1到约1:1000,优选约1:2到约1:50,最优选约为1:9;维生素C与类胡萝卜素的重量比约为2500:1到约8:1，优选约300:1到约20:1,最优选约为50:1;维生素E(作为DL-a-生育酚乙酸酯的等价物)与类胡萝卜素的重量比约为13,000:1到约170:1，优选约2400:1到约240:1,最优选约为470:1。另一方面，本发明提供了一种用来预防及治疗肾脏疾病的食物组合物。食物组合物包括与足以预防和治疗肾脏疾病的剂量的维生素E、维生素C、及类胡萝卜素混合的一种或多种食物成分。食物组合物包含一种或多种食物成分及足以给患者提供至少30IU/kg的维生素E、至少0.01ppm的维生素C及至少0.01ppm的类胡萝卜素的剂量的维生素E、维生素C及类胡萝卜素。优选包含有一种或多种食物成分及约30到约1,200IU/kg的维生素E,约0.01到约350ppm的维生素C,及约0.01到约3.5ppm的类胡萝卜素的组合物。最优选包含有一种或多种食物成分及约100到约1,000IU/kg的维生素E,约25到约2S0ppm的维生素C,及约O.O5到约2.5ppm的类胡萝卜素的组合物。本发明中有效的食物成分包括任何适合患者食用的食物成分。典型的食物成分包括但不限于脂肪、碳水化合物、蛋白质、纤维及营养平衡剂如维生素、矿物质及痕量元素。熟练的技术人员能够根据患者的饮食需要，如患者的种类、年龄、大小、体重、健康及功能，选择典型食物的食物成分的量及类型。食物组合物中的食物成分可以包含有100%的任何特定的食物成分或者可以包含有各种比例的食物成分的混合物。优选的实施方案中，食物组合物包含以下食物成分的组合约0%到约50%的脂肪，约0%到约75%的碳水化合物，约0%到约95%的蛋白质，约0%到约40%的膳食纤维，约0%到约15%的一种或多种营养平衡剂。脂肪及碳水化合物食物成分通过各种来源获得，如动物脂肪、鱼油、植物油、肉类、肉副产品、谷物、其它动植物来源及它们的混合物。谷物包括小麦、玉米、大麦及水稻。蛋白质食物成分通过各种来源获得，如植物、动物或两者同时。动物蛋白质包括肉类、肉副产品、奶及蛋类。肉类包括家禽、鱼类及动物如牛、猪、绵羊、山羊等，肉副产品包括肺、肾脏、脑、肝脏、胃及肠。蛋白质食物成分也可以是自由氨基酸和/或肽。优选蛋白质食物成分包含肉类、肉副产品、乳制品或蛋类。纤维食物成分通过各种来源获得，如植物纤维来源，例如纤维素、甜菜粕、花生壳及大豆纤维。营养平衡剂通过熟练技术人员所知的各种来源获得，例如维生素及矿物质补充剂及食物成分。可以包括防止缺乏及维持健康所需要的剂量的维生素及矿物质。这些量在本领域中已知。国家科学研究委员会(NationalResearchCouncil(NRC))提供了这些营养剂对农畜的推荐剂量。见，例如NutrientRequirementsofSwine(猪的营养要求)(第十版，Nat'lAcademyPress,华盛顿，1998),NutrientRequirementsofPoultry(家禽的营养要求)(笫九版Nat'lAcademyPress,华盛顿，1994),NutrientRequirementsofHorses(马的营养要求)(第五版Nat'lAcademyPress,华盛顿，l989)。美国官方祠料控制协会(TheAmericanFeedControlOfficials,AAFCO)提供了这些营养剂对狗和猫的推荐剂量。见美国官方祠料控制协会，官方公布说明笫页(2004)。通常用作食品添加剂的维生素包括维生素A、维生素Bl、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素D、维生素H、维生素K、叶酸、肌醇、烟酸及泛酸。通常用作食品添加剂的矿物质及痕量元素包括钙、磷、钠、钾、镁、铜、锌、氯化物、铁、石西、硤及铁。所述组合物和食物组合物可能包含附加的成分，如维生素、矿物质、填料、增味剂、粘合剂、调味剂、稳定剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、緩冲剂、盐、包衣及熟练的技术人员所知的类似物。稳定剂包括趋向于延长该组合物的保质期的物质，如防腐剂、增效剂和螯合剂、包装用气体、稳定剂、乳化剂、增稠剂、凝胶剂及保湿剂。乳化剂和/或增稠剂的实例包括明胶、纤维素醚、淀粉、淀粉酯、淀粉醚及改性淀粉。每种组合物组分、食物成分及其它成分的具体量取决于各种因素，如组合物中含有的特定组分及成分；患者的种类；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；患者的消耗率；待治疗的肾脏疾病的种类等。因此，组分及成分的量可能会变化很大并且可能偏离本文描述的优选比率。食物组合物可以用熟练技术人员已知的常规食品制备方法制备成罐装或湿式的。通常，磨碎的动物蛋白质组织与其它足以加工的量的成分混合，这些成分如鱼油、谷物、平衡剂、特殊用途添加剂(例如维生素和矿物质混合物，无机盐、纤维素和甜菜粕、填充剂等)和水。混合各组分时，这些成分在适合加热的器皿中混合。采用任何适合的方式加热混合物，例如直接喷射蒸气或者采用配有换热器的器皿。加入最后的成分后，加热混合物从约50°F到约212°F。此范围外的温度是可接受的，但是没有其它加工辅助的话，可能并不适用于用于大量生产。当加热至适合的温度时，原料会成为典型的黏稠液体形式。将此黏稠的液体注入罐内。用盖子密封容器。将密封的罐子置于设计成能用来将内容物灭菌的常规设备中。灭菌通常是通过加热至温度超过约230°F—段适合的时间，这取决于采用的温度、组合物及类似的因素。本发明的组合物可以在制备前、中、后加入到食物组合物中。食物组合物可以用熟练技术人员已知的常规方法制备成干形式。通常，干的成分，如动物蛋白质、植物蛋白质、谷物等，可以磨石率并混合在一起。然后加入湿态的或者液体的成分，包括脂肪、油、动物蛋白质、水等，与干的混合物混合。然后将混合物制成粗磨粉或类似的干燥的碎片。粗磨粉通常是用挤压的方法形成的，其中干湿成分的混合物在高温高压下经过机械功挤压通过小的开口，并由旋转的刀具切成粗磨粉。然后干燥湿的粗磨粉并且任选包被一种或多种的局部包衣，例如调味剂、脂肪、油、粉末等。粗磨粉也可以用糊状体通过烘焙法制成，而不是挤压，其中将糊状体在加热干燥加工前放置入模具中。食物组合物可以用与上面描述的针对干燥食物的类似的挤压或烘焙处理方法加工成训练食品(treat)的形式。本发明的组合物可以在制备前、中、后加入到食物组合物中。训练食品包括在非进餐时间将含有提供给动物诱使动物进食的组合物，例如给犬类狗骨头。训练食品可以是有营养的，其中所述组合物包含一种或多种营养成分或含有类似食物的组合物。非营养性训练食品包含任何其它无毒的训练食品。所述组合物或组分包被在训练食品上，或掺在训练食品内，或两者都有。本发明的训练食品可以采用与上面描述的针对干燥食物的类似的挤压或烘焙处理方法制备。也可以采用其它方法将该组合物包被在现有训练食品形式的外面或将该组合物注入现有训练食品形式内。本发明组合物的所有重量和浓度都是基于所有组分和成分混合后组合物的干燥重量。另一方面，本发明提供了本发明的组合物及食物组合物，进一步含有一种或多种肾脏药物。本发明中有效的肾脏药物是熟练的技术人员已知的对抗肾脏疾病有效的任何肾脏药物。优选的药物包括美国专利(USPN)笫6,5眠748号等所描述的溶酶体活化化合物，美国专利(USPN)笫6,784，159号等所描述的三萜皂甙，美国专利(USPN)第6,599,876号和美国专利申请(USPAN)笫20020028762号等所描述的活化素抑制剂，美国专利(USPN)第6,492,325号等所描述的整合素受体抑制剂和TGF抑制剂，美国专利(USPN)第6,458,767号等所描述的TGF活化作用抑制剂，和美国专利(USPN)第5,723,441号等所描述的胰岛素样生长因子(IGF)。最优选的药物包括转化酶(ACE)抑制剂、雄激素、促红细胞生成素及骨化三醇。血管紧张素和内皮素是具有明确促成肾脏损伤加重的肾内效果的有效的全身血管收缩剂。采用多种肾脏药物来减轻这些血管收缩剂的作用。血管紧张素转化酶抑制剂(依那普利-Enacard和Vasotec,和苯那普利-Lotensin)与蛋白尿症严重程度的减轻和肾衰竭发展速度的减緩有关。转化酶(ACE)抑制剂依那普利(Enacard,Vasotec)限制肾小球及全身的高血压、蛋白尿及肾小球和肾小管间质的损伤。血管紧张素阻滞剂和内皮素抑制剂对肾脏疾病有有益的作用。血管肽(Vasopeptide)抑制剂是一种抑制ACE和中性肽链内切酶(一种与利钠肽、肾上腺髓质素和緩激肽的分解有关的酶)的物质。这些肾脏药物减少血管紧张素II的产生并提高血管扩张剂的积聚。全身高血压的肾病患者对钙通道阻滞剂，如氨氯地平(Norvasc)有反应。尿毒性胃炎(食道炎、胃炎、胃溃疡及胃出血)用H2受体拮抗剂(曱腈咪胺-Tagamet,法莫替丁-Pepcid)，质子泵阻滞剂(奥美拉唑-Prilosec),细胞保护剂(米索前列醇-Cytotec),和影响呕吐中枢的止吐药(氯丙嗪-Thorazine,全氯培拉口秦(perchlorperazine)-Compazine，氯普胺-Reglan)进行治疗。雄激素或同化激素(司坦唑醇/康力龙，Winstrol-V)用于治疗与慢性肾衰竭有关的贫血。采用重组人(或其它物种)红细胞生成素(a重组人类红细胞生成素、红细胞生成素针剂、重组人类红细胞生成素a)的激素替代治疗法是治疗与肾衰竭相关的严重贫血的选择疗法。磷酸盐黏合剂(氢氧化铝-Amphojel,碳酸铝-Basaljel)用来控制高磷酸盐血症和继发的肾甲状旁腺机能亢进。骨化三醇(l,25-二雍胆钙化醇)(罗钩全)和维生素D类似物导致与钙无关的曱状旁腺激素(PTH)抑制。主张对慢性肾衰竭使用磷酸盐黏合剂、骨化三醇和相关的化合物来预防由PTH导致的多系统毒性。在患有慢性肾衰的猫中通常有钾耗竭与低血钾症。推荐口服葡萄糖酸钾(TumilK,RenaKare，Kolyum)或柠檬酸钾形式的钾补充剂。本发明也包括功能整体性肾脏药物和组合物。优选的功能整体性肾脏药物包括越橘提取物和甘露糖。越橘提取物是用来减轻长期肾功能衰退的常见风险因素尿道感染的扩大化。肾脏药物包括典型的小分子药物、小分子蛋白质、大分子蛋白质和分子、及抗体并进一步包括设计用来预防肾脏疾病的疫苗。抗体包括多克隆和单克隆抗体及免疫球蛋白片段，如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2，或其它与抗原相互作用并表现出与天然抗体相同生物功能的抗原结合抗体子序列。采用任何适合肾脏药物的方法和熟练的技术人员已知的足以治疗和预防肾脏疾病的剂量给予患者肾脏药物。再一方面，本发明提供了预防和治疗肾脏疾病的方法。一种方法包括联合使用治疗和预防肾脏疾病的剂量的维生素E、维生素C和类胡萝卜素的组合物。另一方面，本发明提供了通过给予患者促进肾脏健康剂量的组合物来促进肾脏健康的方法。再一方面，本发明提供了通过联合使用降低血清尿素氮水平的剂量的组合物来降低患者血清尿素氮水平的方法。另一方面，本发明提供了通过联合使用预防和治疗肾功能不全的剂量的组合物来预防和治疗肾功能不全的方法。优选的类胡萝卜素为(3-胡萝卜素。其它用来实现本发明这些方面的方法包括与含有一种或多种食物成分的食物组合物联合使用该组合物。在一个优选的实施方案中，所述组合物和食物成分通过包含有该组合物和食物成分混合物的食物组合物来给药。优选的实施方案中，患者为猫科或犬科动物。所述混合物通过任何适合的方法给予患者，优选给患者喂食该组合物。所述方法通过给予患者各种形式的组合物而实现。例如，一种或多种组合物的组分和食物成分位于不同容器中，临给药前混合。在一个实施方案中，维生素E、维生素C和类胡萝卜素在一个容器中混合，得到的组合物与食物成分临给药前混合，例如将组合物搅拌入食物成分中，或者将组合物撒在食物成分上。在另一个实施方案中，在制造过程中将一种或多种组合物組分与食物成分混合，而余下的组合物组分临给药前与这些食物成分混合。在进一步的实施方案中，所述组合物是在给药前使用在食物成分上的浇淋制剂的一个组分，优选含有维生素和矿物质。另一个实施方案中，组合物与一种或多种食物成分混合，而这类混合物在给药前与其它食物成分混合。更进一步的实施方案中，在生产过程中或在食物组成物制成后将組合物包被在食物成分上。另一个实施方案中，口服该组合物而给患者喂食食物组合物。采用任何适合的口服形式通过口服给予该组合物，例如片剂、丸剂、混悬剂、溶液(可能与饮用水混合)、乳剂、胶嚢剂、粉剂、糖浆及可口的食物组合物(给人类的点心或给动物的训练食品或调味的训练食品)。在一个优选的实施方案中，组合物组分和食物成分在制造过程中混合，用来制备适合以食物方式给药的供患者食用的食物组合物。进一步的方法包括将本发明的组合物或食物组合物与一种或多种肾脏药物联合给药。通常，保健专家，例如医生或兽医，诊断患者患有肾脏疾病并开肾脏药物处方(任何对预防和治疗患者的肾脏疾病有效的药物)用于治疗该疾病。患者^^用此肾脏药物直到症状消失，认为此疾病被治愈。通常，在认为疾病已经治愈后不再使用肾脏药物。只有患者复发肾脏疾病，就再次使用肾脏药物。本发明中，在治疗中所述组合物和肾脏药物联合用药。停止使用肾脏药物后，继续给予患者该组合物预防疾病的复发。另一个实施方案中，只在肾脏药物停止使用后给予患者该组合物来预防疾病复发。再一方面，本发明提供了给予患者肾脏疾病预防或治疗组合物的药盒，它包括在单包装中的独立的容器中的包含维生素E、维生素C及类胡萝卜素的组合物中至少一种但不超过两种的组分。例如，药盒可含有各装有一种成分的三个包装。或者，药盒可以包括两个包装，一个含有维生素E，另一个含有维生素C和类胡萝卜素。三种组分在分开的包装中的各种组合都是可能的。在一个实施方案中，药盒还包括独立包装的一种或多种食物成分。在此实施方案中，组合物或单个的组合物组分在将所得混合物临给予患者前与食物成分混合。所述药盒还可包括一个包装中装有含有一个或两个成分的一种或多种食物成分，另一个包装中装有食物中所不含有成分。各种不同的食物和成分的组合都是可能的，熟练的技术人员能够轻松确定。再一方面，本发明提供了一个给予患者肾脏疾病预防或治疗組合物的药盒，它包括在单包装中的独立的容器中的包含维生素E、维生素C及类胡萝卜素的组合物，和在独立包装中的一种或多种食物成分。在其它的实施方案中，药盒还包括在独立包装中的一种或多种肾脏药物。在其它的实施方案中，药盒还包括在独立包装中的一种或多种用来测定患者肾功能和评估肾脏疾病存在和严重程度的肾脏诊断功能和评估肾脏疾病存在和严重程度的设备。优选的诊断方法包括血清尿氮(SUN)、肌酸酐水平、尿比重及DNA损伤，包括如USPN6,589,748、USPN6，447,989和USPAN20050026225中所描述的尿白蛋白检测和彗星试验分析。诊断方法基于已知的技术，包括(l)血液标记物，例如升高的血尿素氮浓度、升高的血清肌酸酐浓度、高磷酸盐血、高血钾或低血钾，代谢性酸中毒和低白蛋白血，(2)尿液标记物，如损伤的尿浓缩功能、蛋白尿、管型尿、肾性血尿、异常的尿液pH值、异常的尿糖浓度及胱氨酸尿，(3)物理、成像及诊断标记物，例如大小、形状、位置和密度，(4)单核苷酸多态性(SNPs)，例如WO2004113570A2中所公布的，。)肾脏疾病的指示性基因图谱(profiles),(6)肾脏疾病的指示性蛋白质组表达图谱和(7)肾脏疾病的指示性代谢图镨。这些诊断方法和基于这些方法的设备(例如试验片、ELISA分析、彗星分析)对于熟练的技术人员，如科研人员和保健专业人员，通常是可以得到的，很多对于消费者也是可以得到，如Heska/>司的(FortCollinsColorado)E.R.D,测试尿液中的微量白蛋白(微量白蛋白尿)的HealthScreenUrineTests。所述药盒还包括使用本发明的组合物能够预防或治疗肾脏疾病的4言息。所述药盒包含足以给患者提供至少30IU/kg的维生素E、至少O.Olppm的维生素C，及至少O.Olppm的类胡萝卜素的剂量的组合物组分。本发明的药盒包含组合物、组合物组分、食物组合物、食物成分、肾脏药物及肾脏诊断装置的任何不同组合。例如一个药盒包食物组合物，其中含有一种或多种食物成分与组合物的混合物，和/或肾脏诊断设备或肾脏药物。另一个药盒包含独立包装的组合物组分，和在一种或多种独立包装中的一种或多种食物成分，在独立包装中有或没有肾脏药物或肾脏诊断装置。熟练的技术人员能够构建很多这样的组合。另外一方面，本发明提供一种传达信息或用法说明的工具，所迷信息或用法说明用来说明如何混合和给予一种或多种组合物、组合物组分、食物组合物、食物成分及肾脏药物，以及如何〗吏用本发明的肾脏诊断装置。所述传达工具包括含有所述信息和用法说明的文件、数字存储介质、光存储介质、音频介绍或可视展示。优选信息传达为含有这些信息或用法说明的展示网站或手册、产品标签、包装插页、广告或可视展示。有用的信息包括一种或多种(l)混合和给予所述组合物、组合物组分、食物组合物、食物成分及肾脏药物的方法和技术，(2)使用肾脏诊断装置的信息，(3)与其它药物联合使用本发明所导致的任何附作用的详细信息，和(4)如果患者有关于本发明和使用上的任何问题时的联系信息。有用的用法说明包括剂量、给药量和频率及给药途径。该传达工具可用于指导患者使用本发明，并向患者传达经批准的本发明的给药方法。再一方面，本发明提供了使用含维生素E、维生素C及类胡萝卜素的组合物制备药物的用途。另一方面，本发明提供用这类组合物制备预防和治疗肾脏疾病药物的用途。通常，药物是通过将化合物或组合物与赋形剂、緩沖剂、粘合剂、增塑剂、着色剂、稀释剂、压缩剂、润滑剂、调味剂、湿润剂或其它熟练的技术人员已知的对于生产和配制适合给动物使用的药物有用的成分混合来制备的。所述组合物、方法及药盒可用于降低易患或已患肾病的患者的发病率和死亡率。实施例本发明能够通过以下优选实施方案的实施例进一步说明，但是应理解，除非特别说明，这些实施例包括在此仅是为了说明的目的而不是限制本发明的范围。测定肾功能及评估肾脏疾病肾脏的主要功能是排泄从血液中代谢的废物或毒素。增强或改善肾功能是指相对提高肾脏从血液中排泄废物或毒素的能力。相反，损伤或降低肾功能是指相对降低肾脏从血液中排泄废物或毒素的能力。有几种可靠的测定肾功能及评估肾脏疾病的方法，如血清尿素氮(SUN)、肌酸酐水平、尿比重及DNA损伤。血清尿素氮(SUN):尿素是蛋白质和/或氨基酸代谢通过肾脏排出的排泄物。当患者正在经受肾功能减弱时，SUN水平随时间升高，因为肾脏的损伤减弱了肾脏充分过滤并从血液中排出尿素的能力。这样通过比较患者随时间改变的SUN水平就能够测定相对的肾功能。如果SUN水平随时间升高，则肾功能减弱。如果SUN水平随时间降低，则肾功能提高。肌酸酐水平肌酸酐通过肾脏从血液中排出。当患者正在经受肾功能减弱时，肌酸酐水平随时间升高，因为肾脏的损伤减弱了肾脏充分过滤并从血液中排出肌酸酐的能力。这样通过比较患者随时间改变的肌酸酐水平就能够测定相对的肾功能。如果肌酸酐水平随时间升高，则肾功能减弱。如果肌酸酐水平随时间降低，则肾功能提高。尿比重尿比重是尿液浓度的测量单位。水的比重为1.000。稀释的尿样比重小于1.025，经常小于1.010。浓缩的尿样比重大于1.030，经常大于1.040。更加浓缩的尿样说明肾脏更有效地从血液中排泄废物和毒素。这样通过比较患者随时间改变的尿比重就能够测定相对的肾功能。如果尿比重随时间升高，则肾功能提高。如果尿比重随时间降低，则肾功能减弱。DNA损伤细胞中DNA损伤的存在和严重程度能够通过许多方法检测，包括称为"彗星试验"的单细胞凝胶电泳技术。在彗星试验中，将细胞包埋于显樣t镜载物片上的薄的琼脂糖凝胶中。随后细胞溶解。然后使DNA在碱性或中性环境中解旋。DNA解旋后，电泳并用荧光染色剂染色。电泳过程中，损伤的DNA(DNA片段)迁移离开细胞核。普星头部释放出的DNA区域大小直接与细胞中DNA损伤的数量成正比。有几种测定方法与彗星试验联合使用来量化DNA损伤的存在和严重程度。"头部(Head)DNA"是用百分数表示出现在彗星头部的DNA的测定值。"尾部(Tail)DNA"是表示出现在彗星尾部的DNA的百分比。头部DNA的相对增加和随之尾部DNA的减少意味着DNA损伤的减少。"尾长(Taillength)"是指用来评估DNA损伤程度的DNA迁移离开细胞核中心部分的距离。尾长的相对增长意味着DNA损伤的增多。"尾矩(Tailmoment)"定义为尾长与尾部DNA占总DNA的百分比的乘积。尾矩结合了迁移DNA的(反应在彗星尾长)最小可检测的大小和松散或断裂片段的数量(尾部DNA的明暗度所代表)的测定。相对增大的尾矩意味着DNA损伤的增加。DNA氧化损伤的存在和严重程度也可以通过测量血清8-羟基-2'-脱氧乌苷(8-011(10)的存在来测定。8-OHdG是在血清中发现的DNA核苦酸。8-OHdG数量的相对增加与DNA氧化相关，从而和DNA损伤的增加相关联。相反，8-OHdG数量的相对减少与DNA氧化和DNA损伤的减少相关联。实施例1进行一项研究来考察在患有慢性肾功能不全的猫中的氧化应作用，包括通过测量研究的猫的DNA损伤来测定该组合物是否降低了血清尿素氮浓度和氧化应激。根据血清尿素氮、血清肌酸酐和尿比重确认十只患有肾功能不全的猫(肾病猫)。十只无肾病猫也同样地确认为健康的猫。健康猫与肾病猫品种、年龄和性别相配。与健康猫相比，肾病猫有明显异常升高的血清尿素氮和肌酸肝及降低的尿比重。肾病猫也有升高的血清8-OHdG浓度和彗星试验中减少的HeadDNA所指示的DNA损伤升高。所有的猫都喂食干燥的市售猫食组合物四周，其中含有酿酒米、玉米麸粗粉、蛋、鸡、鱼、纤维素、碳酸钙、氯化钾、柠檬酸钠、氯化胆碱、曱硫氨酸、加碘盐、牛磺酸、脱水硫酸钙、乙氧喹啉、动物脂肪、调味剂、L-色氨酸、维生素混合物及矿物质混合物(规定4t食1)。然后所有的猫都喂食相同的补充有抗氧化剂(维生素E、维生素C和类胡萝卜素)包装的饮食四周(规定饮食11)。所有的猫曰常都喂食调整后维持体重的剂量的食物，自来水可以任意饮用。规定饮食I含有0ppm的维生素C，约166IU/kg的维生素E和约2.3IU/kg的类胡萝卜素。规定饮食II含有约84ppm的维生素C，约741IU/kg的维生素E和约3.5IU/kg的类胡萝卜素。笫四周和第八周从所有猫采样血并分析血清尿素氮、血清肌酸酐、血清8-OhdG和DNA损伤。也测定和计算尿比重。结果见表1表l血清尿素氮、血清肌酸酐、尿比重和DNA损伤的测定<table>complextableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*与规定饮食1显著不同。参见表l,结果表明肾病猫的SUN在喂食本发明的组合物后显著降低。因此，肾病猫对含有本发明组合物，即维生素E、维生素C和类胡萝卜素的饮食表现出显著的肾功能改善。相反，健康猫没有表现出显著的SUN水平变化。另外，结果表明在喂食本发明的组合物后，肾病猫的细胞DNA损伤显著下降。更特别的是，结果表明所有彗星试验的四个参数都显示DNA损伤的显著减少。相似的，8-OHdG的显著下降也表明DNA氧化和DNA损伤的显著减少。这些结果表明本发明的组合物能够用来预防或治疗患有肾功能不全或肾衰竭类型肾脏疾病的猫的肾脏疾病。在此说明书中，公布了本发明优选的典型实施方案，虽然采用了特定的术语，但是这仅为一般描述性而非为了限制的目的，本发明的范围在下面的权利要求中列出。显然根据前面的教导，本发明的很多修改和变化是可能的。因此可以理解，在所附的权利要求书的范围内，可以不同于具体描述方式的其它方式实践本发明。权利要求1.一种组合物，包含足以预防或治疗肾脏疾病的剂量的维生素E、维生素C及类胡萝卜素。2.权利要求1中的组合物，包含足以提供给患者至少30IU/kg的维生素E、至少0.01ppm的维生素C及至少0.01卯m的类胡萝卜素的剂量的维生素E、维生素C及类胡萝卜素。3.权利要求1中的组合物，其中维生素C与维生素E的重量比约为10:1到约1:1000,维生素C与类胡萝卜素的重量比约为2500:1到约8:1，维生素E与类胡萝卜素的重量比约为13,000:1到约170:1。4.权利要求1中的组合物，其中类胡萝卜素为|3-胡萝卜素。5.权利要求l中的组合物，进一步含有一种或多种肾脏药物。6.权利要求5中的组合物，其中肾脏药物选自转化酶(ACE)抑制剂、雄激素、促红细胞生成素、血管紧张素、内皮素、血管紧张素转化酶抑制剂、钩通道阻滞剂、H2受体拮抗剂、质子泵阻滞剂及骨化三醇。7.权利要求l中的组合物，进一步含有一种或多种食物成分。8.权利要求7中的组合物，其中食物成分选自脂肪、碳水化合物、蛋白质、纤维及营养平衡剂。9.权利要求7中的组合物，包含的食物成分为约2%到约50%的脂肪，约0%到约75%的碳水化合物，约0%到约95%的蛋白质，约0%到约40%的膳食纤维，约0%到约15%的一种或多种营养平衡剂。10.权利要求7中的组合物，进一步含有一种或多种肾脏药物。11.权利要求10中的组合物，其中肾脏药物选自转化酶(ACE)抑制剂、雄激素、促红细胞生成素、血管紧张素、内皮素、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂、H2受体拮抗剂、质子泵阻滞剂及骨化三醇。12.—种预防或治疗肾脏疾病的方法，包括给予患者预防或治疗肾脏疾病的剂量的包含维生素E、维生素C和类胡萝卜素的组合物。13.权利要求12中的方法，其中类胡萝卜素为(3-胡萝卜素。14.权利要求12中的方法，进一步包括将所述组合物连同一种或多种肾脏药物联合给予患者。15.权利要求14中的方法，其中肾脏药物选自转化酶(ACE)抑制剂、雄激素、促红细胞生成素、血管紧张素、内皮素、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂、H2受体拮抗剂、质子泵阻滞剂及骨化三醇。16.权利要求12中的方法，进一步包括将所述组合物连同一种或多种食物成分联合给予患者。17.权利要求16中的方法，其中食物成分和维生素E、维生素C和类胡萝卜素以含有食物成分和维生素E、维生素C和类胡萝卜素的混合物的食物组合物形式给药。18.权利要求16中的方法，进一步包括将所述组合物连同一种或多种肾脏药物联合给予患者。19.权利要求18中的方法，其中肾脏药物选自转化酶(ACE)抑制剂、雄激素、促红细胞生成素、血管紧张素、内皮素、血管紧张素转化酶抑制剂、钩通道阻滞剂、H2受体拮抗剂、质子泵阻滞剂及骨化三醇。20.权利要求16中的方法，其中所述组合物与食物成分在临给予患者前混合，以混合物形式喂食。21.权利要求16中的方法，其中所述组合物与食物成分在制备食物组合物的生产过程中混合。22.权利要求16中的方法，其中食物成分选自脂肪、碳水化合物、蛋白质、纤维及营养平衡剂。23.权利要求12中的方法，其中维生素E按照约1到50毫克每公斤体重每天的剂量，维生素C按照约1到50亳克每公斤体重每天的剂量，类胡萝卜素按照约1到50毫克每公斤体重每天的剂量给予患者。24.—种给予患者肾脏疾病预防或治疗组合物的药盒，包含在单包装中的独立的容器中的含有维生素E、维生素C及类胡萝卜素的组合物的至少一种但不超过两种组分。25.权利要求24中的药盒，进一步包含一种或多种肾脏药物。26.权利要求24中的药盒，进一步包含一种或多种用来测定患者肾功能和评估肾脏疾病存在和严重程度的肾脏诊断设备。27.权利要求24中的药盒，进一步包含一种或多种食物成分。28.权利要求27中的药盒，进一步包含一种或多种肾脏药物。29.权利要求27中的药盒，进一步包含一种或多种用来测定患者肾功能和评估肾脏疾病存在和严重程度的肾脏诊断设备。30.权利要求24中的药盒，进一步包含使用所述组合物能够预防或治疗肾脏疾病的信息。31.—种给予患者肾脏疾病预防或治疗组合物的药盒，包含在单包装中的独立的容器中的含有维生素E、维生素C及类胡萝卜素的组合物的至少一种组分和一种或多种食物成分。32.权利要求31中的药盒，进一步包含一种或多种肾脏药物。33.权利要求31中的药盒，进一步包含一种或多种用来测定患者肾功能和评估肾脏疾病存在和严重程度的肾脏诊断设备。34.权利要求31中的药盒，其中维生素E、维生素C和类胡萝卜素在单包装中。35.权利要求31中的药盒，进一步包含使用所述组合物能够预防或治疗肾脏疾病的信息。36.—种促进肾脏健康的方法，包括给予患者促进肾脏健康的剂量的含有维生素E、维生素C和类胡萝卜素的组合物。37.权利要求36中的方法，进一步包含将所述组合物连同一种或多种食物成分联合给予患者。38.权利要求36中的方法，其中维生素E按照约1到50毫克每公斤体重每天的剂量，维生素C按照约1到50毫克每公斤体重每天的剂量，类胡萝卜素按照约1到50毫克每公斤体重每天的剂量给予患者。39.—种传达信息或用法说明的工具，所述信息或用法说明用来说明如何混合和给予一种或多种组合物、组合物组分、食物组合物、食物成分及肾脏药物，以及如何使用本发明的肾脏诊断装置，所述工具包括含有所述信息和用法说明的文件、数字存储介质、光存储介质、音频介绍或可3见展示。40.权利要求39中的工具，选自展示网站、手册、产品标签、包装插页、广告或可视展示。41.一种含有维生素E、维生素C和类胡萝卜素的组合物在制备用于预防和治疗肾脏疾病的药物中的用途。全文摘要本发明提供了预防或治疗肾脏疾病的组合物，该组合物包含维生素E、维生素C和类胡萝卜素；本发明还提供了预防和治疗肾脏疾病的方法，该方法包括给予易患或已患肾脏疾病的动物这类组合物。在一个优选的实施方案中，将所述组合物与一种或多种食物成分混合，以产生可用于预防或治疗肾脏疾病的食物组合物。文档编号A23K1/165GK101198259SQ200680021936公开日2008年6月11日申请日期2006年4月19日优先权日2005年4月19日发明者T·A·艾伦,于世光申请人:希尔氏宠物营养品公司